Scientific journal
Fundamental research
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,674

EFFECT OF SIMVASTATIN ON SPECTRUM OF FATTY ACIDS OF ERYTHROCYTES IN PATIENTS WITH CHRONIC FORM OF ISCHEMIC HEART DISEASE

Kotlovsky M.Y. 1 Kirichenko D.A. 1 Usoltseva O.S. 1 Osedko O.J. 1 Pokrovskii A.A. 1 Osedko А.V. 1 Kotlovsky Y.V. 1 Yakimovich I.J. 1
1 Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk
The aim of the present work is directed on the research of the spectrum and metabolic interrelations of fatty acids (FA) in the erythrocytes of patients with an ischemic heart decease after simvastatin intake. The comparative analysis of fatty acids spectrum in the erythrocytes of 43 patients was done by the method of a gas-liquid chromatography-mass spectrometry before and after medication intake. The treatment led to the deficiency of nonsaturated fatty acids (NFA) and to the increasion of saturated FA level (SFA) independently on gender. Negative correlations were established between NFA and SFA indicators.
ischemic heart disease
fatty acids
simvastatin
erythrocytes

Ишемическая болезнь сердца является основной причиной смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1]. Доказано, что нарушение липидного обмена играет важную роль в развитии ССЗ, коррекция которого осуществляется с помощью статинов - группы препаратов для лечения, первичной и вторичной профилактики ИБС. Являясь ингибиторами 3-гидрокси - 3-метилглутарил коэнзима А редуктазы, они блокируют эндогенный синтез холестерина и посредством этого стимулируют удаление холестерина липопротеи- дов низкой плотности из циркулирующей крови [3, 4]. Доказан положительный эффект статинов в стабилизации холестеринового обмена, однако полностью отсутствуют данные о влиянии препаратов данной группы на состав и обмен жирных кислот, которые также участвуют в патогенезе развития кардиальной патологии.

Цель данной работы - выявить особенности спектра и метаболизм жирных кислот эритроцитов у больных хронической формой ИБС после приема симвастатина.

Материал и методы исследования

В качестве больных ИБС было отобрано 43 человека (19 женщин и 24 мужчины) в возрасте от 35 до 69 лет (средний возраст женщин - 56,53 ± 1,1, средний возраст мужчин - 54,54 ± 0,8), перенесших инфаркт миокарда и имеющих стенокардию 1-2 функционального класса. Для данной группы обследованных критериями исключения являлись: инфаркт миокарда, прогрессирующая стенокардия, инсульт, тромбоэмболия легочной артерии менее чем за 6 месяцев до обследования, стенокардия напряжения 3-4 функционального класса, тяжелые нарушения функции печени и почек, острые и хронические заболевания в стадии обострения, злоупотребление алкоголем, отсутствие желания к сотрудничеству.

Исследования жирнокислотного состава эритроцитов крови проводились после 12-часового голодания. Эфиры ЖК получали непосредственно в гомогенизированных эритроцитах с использованием хлористого ацетила по методу Ланкина [2], с некоторыми модификациями.

Метиловые эфиры ЖК липидов эритроцитов очищали с помощью тонкослойной хроматографии по методу Ruggieri [5]. Определение эфиров ЖК осуществляли на хромато-масс-спектрометре (Аgilent Technologies, США). Анализ полученных результатов проводили с помощью статистического пакета прикладных программ SPSS 13.0 for Windows с проверкой показателей на нормальность распределения с помощью критерия Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Вилкса. Достоверность различий определяли по параметрическому t-критерию для зависимых выборок, при этом статистически достоверными считали различия при p < 0,05. Для оценки степени взаимо­связи исследуемых величин использовали коэффициент корреляции Пирсона с учетом сильных и средних показателей статистической взаимосвязи.

Результаты исследования и их обсуждение

Согласно полученным данным, жирнокислотный состав эритроцитов у женщин и мужчин, больных ИБС, содержал ненасыщенные и насыщенные ЖК. Нами определялись следующие семейства НЖК: ω3 (тимнодовая (С20:5) и цервоновая (С22:6) ЖК), ω6 (линолевая (С18:2), дигомо-γ-линолевая (С20:2), дигомо-γ-линоленовая (С20:3) и арахидоновая (С20:4) ЖК), ω7 (пальмитолеиновая (С16:1) и вакценовая (С18:1) ЖК) и ω9 (олеиновая (С18:1) и гондоиновая (С20:1) ЖК).

Наблюдалось снижение уровня цервоновой (С22:6) ω3 ЖК у мужчин, больных ИБС, после приема симвастатина (табл. 1).

Таблица 1. Состав ненасыщенных жирных кислот в эритроцитах у больных ИБС до и после приема симвастатина

Состав жирных кислот эритроцитов

Пол обследуемых

Содержание жирных кислот (в %) М ± m

до лечения

после лечения

Цервоновая С22:6 (4, 7, 10, 13, 16, 19) ω3

Мужчины

7,67 ± 0,39

6,24 ± 0,14 **

Линолевая С18:2 (9, 12) ω6

Женщины

9,77 ± 0,28

8,00 ± 0,26 ***

Мужчины

9,90 ± 0,31

7,74 ± 0,31 ***

Дигомо- γ-линолевая С20:2 (11, 14) ω6

Женщины

0,31 ± 0,02

0,37 ± 0,01 **

Мужчины

0,29 ± 0,02

0,44 ± 0,04 **

Арахидоновая С20:4 (5, 8, 11, 14) ω6

Мужчины

15,09 ± 0,40

14,14 ± 0,37 *

Сумма ω6 ЖК

Женщины

27,38 ± 0,48

24,73 ± 0,72 *

Мужчины

26,99  ± 0,43

24,11 ± 0,40 ***

Отношение ω3/ω6

Мужчины

27,20 ± 1,48

32,61 ± 1,89 *

Пальмитоолеиновая С16:1 (9) ω7

Женщины

0,05 ± 0,01

0,10 ± 0,01 **

Вакценовая С18:1 (11) ω7

Женщины

0,96 ± 0,06

1,14 ± 0,06 *

Сумма ω7 ЖК

Женщины

1,02 ± 0,07

1,23 ± 0,07 *

Олеиновая С18:1 (9) ω9

Женщины

11,07 ± 0,25

10,40 ± 0,29 *

Мужчины

11,14 ± 0,24

10,16 ± 0,28 **

Гондоиновая С20:1 (11) ω9

Женщины

0,16 ± 0,02

0,26 ± 0,01 **

Мужчины

0,18 ± 0,02

0,25 ± 0,01 **

Сумма ω9 ЖК

Женщины

11,44 ± 0,21

10,74 ± 0,29 *

Мужчины

11,46 ± 0,22

10,43 ± 0,32 **

Сумма ненасыщенных ЖК

Женщины

46,72 ± 0,62

43,13 ± 0,88 **

Мужчины

48,27 ± 0,44

43,91 ± 0,65 ***

Примечание. В таблице представлены жирные кислоты, обсуждаемые в тексте; звездочкой обозначена достоверность изменений между группами больных ИБС до и после приема симвастатина. *** - p ≤ 0,001; ** - p ≤ 0,01; * - p ≤ 0,05; сумма ω6 ЖК - C18:2 (9, 12) + С20:2 (11, 14) + С20:3 (8, 11, 14) + 20:4 (5, 8, 11, 14) ЖК; сумма ω7 ЖК - С16:1(9) + 18:1 (11); сумма ω9 ЖК - C18:1 (9) + C20:1(11). Отношение ω3 /ω6 - ω3/ω6∙100.

 

Отмечено значительное снижение уровня линолевой (18:2) ω6 ЖК у лиц обоего пола и арахидоновой (С20:4) ω6 ЖК у мужчин, после приема препарата. При этом у мужчин линолевая (18:2) ω6 ЖК положительно коррелировала с пальмитиновой (16:0) ЖК (r = 0,588, р ≤ 0,01), отрицательно - с арахиновой (20:0) ЖК (r = -0,639, р ≤ 0,01) и лигноцериновой (24:0) ЖК (r = -0,596, р ≤ 0,01). Наблюдалась отрицательная корреляция между арахидоновой (20:4) ЖК и арахиновой (20:0) ЖК (r = -0,500, р ≤ 0,05).

У женщин после приема симвастатина линолевая (18:2) ω6 ЖК положительно коррелировала с вакценовой (18:1) ω7 ЖК (r = 0,620, р ≤ 0,01), пальмитиновой (16:0) ЖК (r = 0,662, р ≤ 0,01) и отрицательно с бегеновой (22:0) ЖК (r = -0,529, р ≤ 0,05), трикозановой (23:0) ЖК (r = -0,634, р ≤ 0,01) и с лигноцериновой (24:0) ЖК (r = -0,606, р ≤ 0,01).

У лиц обоего пола после приема симвастатина отмечен рост уровня дигомо-γ-линолевой (С20:2) ω6 ЖК. Последняя в группе мужчин положительно коррелировала с трикозановой (23:0) ЖК (r = 0,547, р ≤ 0,01), тогда как у женщин - с лигноцериновой (24:0) ЖК (r = 0,500, р ≤ 0,05).

За счет снижения линолевой (18:2) ω6 ЖК и арахидоновой (20:4) ЖК происходило увеличение соотношения ω3/ω6 ЖК у мужчин после лечения симвастатином.

У женщин лечение симвастатином приводило к повышению содержания пальмитолеиновой (С16:1) ω7 ЖК. Вакценовая (С18:1) ω7 ЖК также повышалась в динамике наблюдения у женщин и отрицательно коррелировала с бегеновой (22:0) ЖК (r = -0,588, р ≤ 0,05) и трикозановой (23:0) ЖК (r = -0,601, р ≤ 0,05).

Повышение процентного содержания пальмитолеиновой (С16:1) ω7 ЖК и вакценовой (С18:1) ω7 НЖК влияло на увеличение суммы ω7 ЖК.

При повышении уровня гондоиновой (С20:1) ω9 НЖК, у мужчин и женщин после приема препарата выявлено значительное снижение содержания олеиновой С18:1(9) ω9 ЖК. При этом наблюдалась положительная корреляция между олеиновой С18:1(9) ω9 ЖК и пальмитиновой (16:0) ЖК у мужчин (r = 0,703, р ≤ 0,001) и у женщин (r = 0,662, р ≤ 0,01).

Рассматриваемая НЖК отрицательно коррелировала с арахиновой (20:0) ЖК у мужчин (r = -0,620, р ≤ 0,01) и у женщин (r = -0,660, р ≤ 0,01), с бегеновой (22:0) ЖК у мужчин (r = -0,651, р ≤ 0,001) и у женщин (r = -0,748, р ≤ 0,001), с лигноцериновой (24:0) ЖК у мужчин (r = -0,827, р ≤ 0,001) и у женщин (r = -0,800, р ≤ 0,001). Только в группе женщин олеиновая (С18:1) ω9 ЖК отрицательно коррелировала с трикозановой (23:0) ЖК (r = -0,572, р ≤ 0,05). Значительное снижение олеиновой (С18:1) ω9 ЖК сопровождалось уменьшением суммы ω9 ЖК у лиц обоего пола.

Таким образом, в эритроцитах после приема симвастатина наблюдалось снижение общих показателей ω6 ЖК и ω9 ЖК у лиц обоего пола и увеличение суммарного показателя ω7 ЖК только у женщин, что сопровождалось уменьшением суммы ненасыщенных ЖК в группах наблюдения, относительно соответствующих значений больных ИБС, до приема препарата.

В нашей работе исследованы следующие НасЖК: пальмитиновая (С16:0), маргариновая (С17:0), стеариновая (С18:0), арахиновая (С20:0), бегеновая (С22:0), трикозановая (С23:0), лигноцериновая (С24:0) и гексакозановая (С26:0) ЖК.

После лечения симвастатином у лиц обоего пола выявлено понижение уровня пальмитиновой (С16:0) ЖК (табл. 2).

Таблица 2. Состав насыщенных жирных кислот в эритроцитах у больных ИБС до и после приема симвастатина

Состав жирных кислот эритроцитов

Пол обследуемых

Содержание жирных кислот в (%) М ± m

до лечения

после лечения

Пальмитиновая С16:0

Женщины

14,84 ± 0,37

12,86 ± 0,71 *

Мужчины

14,08 ± 0,53

12,35 ± 0,51*

Маргариновая С17:0

Женщины

0,20 ± 0,02

0,29 ± 0,01 ***

Мужчины

0,21 ± 0,02

0,26 ± 0,01 **

Арахиновая С20:0

Женщины

0,30 ± 0,02

0,46 ± 0,02 ***

Мужчины

0,28 ± 0,02

0,41 ± 0,03 **

Бегеновая C22:0

Женщины

1,85 ± 0,11

2,27 ± 0,13 **

Мужчины

1,61 ± 0,07

1,98 ± 0,10 **

Трикозановая C23:0

Женщины

0,44 ± 0,46

0,52 ± 0,03 *

Мужчины

0,32 ± 0,03

0,52 ± 0,04 **

Лигноцериновая C24:0

Женщины

6,66 ± 0,39

8,88 ± 0,75 **

Мужчины

6,61 ± 0,36

9,07 ± 0,61**

Гексакозановая С26:0

Мужчины

0,36 ± 0,07

0,61 ± 0,05 *

Сумма насыщенных ЖК

Женщины

45,21 ± 0,70

48,22 ± 0,97 *

Мужчины

43,82 ± 0,62

45,90 ± 0,53 **

Индекс ненасыщенности

Женщины

103,18 ± 3,03

91,31 ± 3,53 *

Мужчины

110,10 ± 2,68

94,69 ± 2,78 ***

Примечание. В таблице представлены жирные кислоты, обсуждаемые в тексте; звездочкой обозначена достоверность изменений между группами больных ИБС до и после приема симвастатина. *** - p ≤ 0,001; ** - p ≤ 0,01; * - p ≤ 0,05; индекс ненасыщенности ЖК (НЖК /НасЖК∙100).

При этом рассматриваемая НасЖК отрицательно коррелировала с арахиновой (20:0) ЖК у мужчин (r = -0,830, р ≤ 0,001) и у женщин (r = -0,509, р ≤ 0,05) и с бегеновой (22:0) ЖК у мужчин (r = -0,692, р ≤ 0,001) и у женщин (r = -0,538, р ≤ 0,05). Кроме того, пальмитиновая ЖК отрицательно коррелировала с трикозановой (23:0) ЖК (r = -0,688, р ≤ 0,001) только у мужчин и с лигноцериновой (24:0) ЖК у мужчин (r = -0,818, р ≤ 0,001) и у женщин (К = -0,734, р ≤ 0,001).

Наблюдалось повышение уровня арахиновой (20:0), бегеновой (С22:0) трикозановой (С23:0) и лигноцериновой (С24:0) ЖК. При этом арахиновая (20:0) ЖК положительно коррелировала с бегеновой (22:0) ЖК у мужчин (К = 0,626, р ≤ 0,01) и у женщин (r = 0,724, р ≤ 0,001), с лигноцериновой (24:0) ЖК у мужчин (r = 0,715, р ≤ 0,001) и у женщин (r = 0,551, р ≤ 0,05), а также с трикозановой (23:0) ЖК только у мужчин (r = 0,651, р ≤ 0,001).

Только в группе мужчин прием статина вызывал повышение гексакозановой (С26:0) ЖК.

Повышение уровня перечисленных выше отдельных НасЖК влияло на увеличение суммарного содержания насыщенных ЖК. При этом между общим содержанием НасЖК и НЖК имелась отрицательная корреляция у мужчин (r = -0,656, р ≤ 0,001) и у женщин (r = -0,812, р ≤ 0,001).

Заключение

Таким образом, в результате лечения симвастатином у пациентов, больных ИБС, независимо от пола выявлено снижение суммарного уровня НЖК, что на фоне повышенного общего содержания НасЖК, обусловливало снижение индекса ненасыщенности. С помощью корреляционного анализа выявлена отрицательная взаимосвязь между суммарным содержанием НасЖК и НЖК за счет наличия таковой между отдельными представителями семейств ω6 НЖК (линолевой 18:2(9,12) ЖК, арахидоновой (20:4) ЖК (у мужчин)), ω7 НЖК (вакценовой С18:1(11) ЖК (у женщин)), ω9 НЖК (олеиновой С18:1(9) ЖК) и длинноцепочечными НасЖК: арахиновой (20:0), бегеновой (С22:0) трикозановой (С23:0) и лигноцериновой (С24:0) ЖК. При этом пальмитиновая (16:0) ЖК, как предшественник синтеза ЖК, отрицательно коррелировала с арахиновой (20:0), бегеновой (С22:0) трикозановой (С23:0) и лигноцериновой (С24:0) ЖК, что вероятно, свидетельствует о направленном синтезе длинноцепочечных НасЖК в сторону увеличения содержания последних. С другой стороны, пальмитиновая (16:0) НасЖК положительно коррелировала с олеиновой С18:1(9) ω9НЖК, пониженное содержание первой влияло на падение уровня последней.

Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что несмотря на положительный гиполипидемический эффект на уровень холестерина, симвастатин отрицательно влияет на состав и метаболизм жирных кислот. Об этом свидетельствует пониженный уровень НЖК у лиц обоего пола и в первую очередь дефицит незаменимых ω6 ЖК, участвующих в синтезе эйкозаноидов с провоспалительными эффектами. Кроме того, влияние симвастатина приводит к дисбалансу метаболизмов НЖК и НасЖК в сторону усиленного синтеза последних. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости проведения комплексной терапии препаратами полиненасыщенных ЖК для нормализации обмена жирных кислот у больных хронической формой ИБС при лечении статинами.

Рецензенты:

  • Гринштейн Ю.И., д.м.н., профессор, зав. кафедрой терапии ИПО ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. профессора Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения и социального развития РФ, г. Красноярск;
  • Шнайдер Н.А., д.м.н., профессор, зав. кафедрой медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. профессора Вой­но-Ясенецкого» Министерства здравоохранения и социального развития РФ, г. Красноярск;
  • Жестовская С.И., д.м.н., профессор, зав. отделением ультразвуковой диагностики краевой клинической больницы №1, г. Красноярск.

Работа поступила в редакцию 19.08.2011.