Scientific journal
Fundamental research
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,074

Assessmant of efficacy of oral anti-diabetic agents in treatment of pancreatogenic diabetes mellitus

Kunitsyna M.A. 1 Shemyatenkov V.N. 2
1 Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky, Saratov
2 Povolzhskiy im. P.A. Stolypina Management Institute, Russian Academy of National Economy and the Public Service under the President of the Russian Federation
Произведена сравнительная оценка эффективности гликлазида и пиоглитазона в лечении панкреатогенного сахарного диабета (СД). Под наблюдением находились 67 больных хроническим панкреатитом (ХП) с впервые выявленным СД. Распределение по этиологическим факторам, лежащим в основе ХП, оказалось следующим: алкогольная форма – 38 больных, билиарная – 29. Все пациенты проходили обследование на наличие СД или нарушение толерантности к глюкозе согласно рекомендациям ВОЗ (1999). Оценивалась степень компенсации углеводного обмена с определением гликемического и глюкозурического профилей, а также гликолизированного гемоглобина HbA1c. Для оценки качества жизни использовалась краткая форма Medical Outcomes Study Short Form (SF-36). В первой группе пациенты в течение трех месяцев на фоне изменения образа жизни принимали креон и гликлазид, во второй группе – креон и пиоглитазон. Установлено, что наиболее часто достижение целевых значений HbA1c у больных панкреатогенным СД наблюдалось при сочетании изменения образа жизни с приемом ферментов и пиоглитазона. С увеличением длительности ХП эффективность применения гликлазида снижалась. Исходный высокий уровень HbA1c оказывал отрицательное влияние на конечные результаты лечения как гликлазидом, так и пиоглитазоном. При назначении гликлазида лучшие результаты получены при билиарной форме ХП. Независимо от вида проводимой терапии, качество жизни больных панкреатогенным СД возрастало. Однако эффект от применения пиоглитазона был достоверно выше, чем на фоне приема гликлазида.
We have compared the efficacy of glyclazide and pioglitazone in treatment of pancreatogenic diabetes mellitus (DM). 67 patients with chronic pancreatitis (CP) have been studied with first diagnosed DM. Aetiology of CP was the following: alcoholic form – 38 patients, biliary – 29. All patients were investigated for DM or glucose intolerance according to WHO recommendations (1999). We have analyzed the carbohydrate metabolism with the help of glycaemic and glucosuric profiles and glycated haemoglobin HbA1c, also. For evaluation of the life quality we used Medical Outcomes Study Short Form (SF-36). In the 1st group patients during 3 months along with life style changes took creon and glyclazide, in the 2d – creon and pioglitazone. We have found out that most often the target HbA1c level was achieved in patients with pancreatogenic DM if life style changes were combined with ferment replacement therapy and pioglitazone. Along with increasing duration of CP the efficacy of glyclazide decreased. Initial high level of HbA1c demonstrated negative influence on the final treatment results with both – glyclazide and pioglitazone. Better results were achieved in the group of glyclazide treatment of biliary form of CP. Independently of therapy the life quality of pancreatogenic DM patients increased. Still the effect of pioglitazone was significantly higher than of glyclazide.
pioglitazone
sulfonylurea drugs
pancreatogenic diabetes mellitus
II type diabetes mellitus
efficacy comparison
1. Moiseev V.S. Dolzhen li terapevt lechit’ narushenija uglevodnogo obmena?/ V.S. Moiseev // Klinicheskaja farmakologija i terapija. 2005. no. 2. pр. 40–44.
2. Pankreatogennyjj sakharnyjj diabet / N.B. Gubergric, G.M. Lukashevich, O.A. Golubova i dr. // Ros. zhurn. gastroehnterol., gepatol. koloproktol. 2007. T.17, no. 6. pр. 12–16.
3. Sadokov V.M. Sakharnyjj diabet u bol’nykh khronicheskim alkogol’nym pankreatitom / V.M. Sadokov, L.V. Vinokurova // Ter. arkh. 1993. no. 10. pр. 27–29.
4. Chto nuzhno znat’ gastroehnterologu o sakharnom diabete tret’ego tipa / N.B. Gubergric, G.M. Lukashevich, O.A. Golubova i dr. // Zdorov’e Ukrainy. 2007. no. 7/1. pр. 14–15.
5. Koizumi M. Therapeutic management for complications in chronic pancreatitis / M. Koizumi //Nippon Naika Gakkai Zasshi. 2004. Vol. 93, no. 1. pp. 51–57
6. Zildzić M. Diseases of the pancreas / M. Zildzić // Med. Arh. 2003. Vol.57, Suppl 2. pp. 91–92.
7. Nair R.J. Chronic Pancreatitis / R.J. Nair, L. Lawler, M.R. Miller // Am. Jon. of physiology. 2007. Vol. 76. no. 11. pp. 1679–1688.
8. Pioglitazone reverses insulin resistance and impaired CCK-stimulated pancreatic secretion in eNOS(-/-) mice: therapy for exocrine pancreatic disorders? / R.C. Reddy, Y. Hao, S.H. Lee et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2007. Vol. 293, no. 1. G112–120.
9. Ping Xu, Kai Xu, Jing Wang. Pioglitazone: A promising therapeutic tool in sodium taurocholate-induced severe acute pancreatitis // Digestive Diseases and Sciences. Vol. 56 no. 4 pp. 1082–1089.

Лечение панкреатогенного сахарного диабета (СД) представляет собой достаточно сложную проблему. В значительной мере это обусловлено тем, что развитие СД в данном случае обусловлено именно наличием хронического панкреатита (ХП). В этих условиях даже активное лечение СД может не привести к хорошим результатам, если не будут проводиться мероприятия, направленные на устранение или снижение тяжести основного заболевания, т.е. ХП [1-6].
В данном случае перспективным представляется использование препаратов так называемого «двойного действия», влияющих как на состояние углеводного обмена, так и на тяжесть клинического течения ХП. К препаратам данного типа следует отнести тиазолидиндионовые производные, известные как «вещества, повышающие чувствительность к инсулину», «инсулиновые сенсабилизаторы» [7, 8]. Это связано с тем, что в последнее время появились данные о том, что препараты этой группы и, в частности, пиоглитазон, снижают выраженность воспалительных явлений в ткани ПЖ у больных ХП, уровень амилазы сыворотки крови, противовоспалительных факторов ИЛ-6 и TNF-d [9]. Однако сравнительная оценка эффективности пиоглитазона по отношению к другим сахароснижающим препаратам у больных с панкреатогенным СД не производилась.

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось на базе терапевтического и эндокринологического отделений Саратовской областной клинической больницы. Эффективность лечения оценивалась у 67 больных ХП с впервые выявленным СД, средний возраст которых составил 36,4 ± 3,7 лет. Все пациенты имели ИМТ в пределах нормальных значений: 23,4 ± 2,1 кг/м2.

Диагноз ХП устанавливался на основании клинических признаков заболевания, а также с помощью традиционных методов обследования: ультразвукового исследования (УЗИ), компьютерной томографии (КТ) ПЖ, ЭРХПГ, определение уровня a-амилазы крови и мочи, липазы крови.

При распределении больных по этиологическим факторам, лежащим в основе развития ХП, алкогольная форма была установлена у 38 больных, билиарная - у 29. Критерием включения в определенную этиологическую форму ХП было обязательное наличие одного из двух факторов: злоупотребление алкоголем, заболевание желчевыводящей системы.

Критерии исключения: аномалии развития поджелудочной железы, СД 1 типа, сахарный диабет, предшествующий появлению симптомов панкреатита, воспалительные заболевания кишечника, заболевания печени, почек, органов дыхания, суставов, инфаркт миокарда в течение последних шести месяцев.

Все пациенты, находившиеся под наблюдением, проходили обследование вскоре после очередного обострения ХП на наличие СД или нарушения толерантности к глюкозе согласно рекомендациям ВОЗ (1999). Компенсация углеводного обмена оценивалась по показателям гликемического профиля и гликозилированного гемоглобина HbA1, исследования осуществлялись на анализаторе IMX фирмы «Abbot» (США) стандартизированными наборами.

Для оценки качества жизни использовалась краткая форма Medical Outcomes Study Short Form (SF-36), разработанная J.E. Ware с соавт. в 1988 г. Перевод на русский язык и апробация методики была проведена «Институтом клинико-фармакологических исследований» (Санкт-Петербург).

Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании.

Математическая обработка результатов исследования проведена с помощью пакета статистических программ Statistica 6.0. Анализ полученных данных осуществлялся по общепринятой методике. Достоверность различий средних значений оценивалась по критерию Стьюдента.

Результаты исследования и их обсуждение

Сравнительная оценка эффективности различных сахароснижающих препаратов осуществлена в двух группах больных панкреатогенным СД. В первой группе (34 человека) пациенты в течение трех месяцев на фоне изменения образа жизни принимали панкреатин в дозе 30-60 тыс. ед. в сутки, гликлазид 30 мг в сутки, во второй группе 33 больным панкреатогенным СД назначались панкреатин в дозе 30-60 тыс. ед в сутки и пиоглитазон по 30 мг в сутки.

В табл. 1 представлено распределение больных по уровню HbA1c через три месяца лечения с учетом проведенной терапии.

Таблица 1

Сравнительная оценка различных методов лечения панкреатогенного СД по уровню HbA1c через три месяца наблюдения

Виды терапии

Исходный уровень HbA1c

Частота встречаемости показателей HbA1c в процентах через три месяца лечения

6,5-6,9%

7,0-7,5%

7,5-8,0%

> 8,0%

Изменение образа жизни + фермен- ты + гликлазид

8,2 ± 0,6

16,1*

42,4

18,7

22,8*

Изменение образа жизни + фермен- ты + пиоглитазон

8,7 ± 0,5

29,6

54,8*

4,9*

10,7

Примечание. * - достоверность различий со средними значениями (р < 0,05).

Сравнивая эффективность гликлазида и пиоглитазона в плане достижения целевых значений HbA1c у больных панкреатогенным СД, можно отметить следующее. Если на фоне приема гликлазида целевые значения HbA1c были достигнуты в 16,1% случаев, то при лечении пиоглитазоном - у 29,6% больных (р < 0,05). При лечении гликлазидом число пациентов с панкреатогенным СД с уровнем HbA1c > 8,0% через три месяца составило 22,8%, на фоне приема пиоглитазона - 10,7% (р < 0,05). Суммируя изложенное выше, можно сделать заключение, что наиболее часто достижение целевых значений HbA1c у больных панкреатогенным СД наблюдается при сочетании изменения образа жизни с приемом ферментов и пиоглитазона.

В настоящем исследовании была предпринята попытка выявить факторы, влияющие на эффективность применения пиоглитазона и гликлазида в плане достижения целевых значений HbA1c через три месяца наблюдения у больных ХП с впервые выявленным СД. При решении поставленной задачи в качестве прогностических критериев были отобраны уровень HbA1c на момент обследования, длительность ХП и его этиологическая форма.

В табл. 2 представлено влияние различных факторов на частоту достижения целевых значений HbA1c у больных панкреатогенным СД при лечении гликлазидом и пиоглитазоном.

Таблица 2

Влияние различных факторов на результаты лечения панкреатогенного сахарного диабета

Анализируемый фактор и его градации

Частота достижения целевых значений HbA1c с учетом вида лечения (%)

Изменение образа жизни + ферменты + гликлазид

Изменение образа жизни + ферменты + пиоглитазон

Длительность хронического панкреатита:

1-3 года

19,4

27,6**

3-6 лет

17,3

22,4**

6-9 лет

12,1*

24,5**

> 9 лет

10,2*

26,2**

Уровень HbA1c:

7,0-7,4%

21,4

26,3

7,5-7,9%

18,2

22,8

8,0-8,5%

12,6*

15,4*

> 8,5%

6,9*

18,7***

Билиарный ХП

21,9

16,4*

Алкогольный ХП

12,6

25,2*

Примечания:

* - достоверность различий с первой группой градаций фактора (р < 0,05);

** - достоверность различий между группами (р < 0,05).

Как следует из таблицы, с увеличением длительности ХП эффективность применения гликлазида снижается. Если при длительности заболевания 1-3 года целевые значения HbA1c достигнуты у 19,4% больных, то при длительности болезни более 9 лет - в 10,2% случаев (р < 0,05). На фоне применения пиоглитазона эффективность при длительности ХП менее трех лет и более девяти лет имеет сопоставимый характер. Целевые значения HbA1c у больных со «стажем» ХП менее трех лет достигнуты в 27,6% случаев, при его длительности заболевания свыше 9 лет - у 26,2% пациентов. Исходный высокий уровень HbA1c оказывал отрицательное влияние на конечные результаты лечения как гликлазидом, так и пиоглитазоном. При назначении гликлазида лучшие результаты получены при билиарной форме ХП (см. табл. 2).

У пациентов в обеих группах за время наблюдения не зафиксировано развития гипогликемических состояний.

Более высокую эффективность пиоглитазона по сравнению с гликлазидом у больных ХП можно объяснить его влиянием не только на чувствительность рецепторов к инсулину в жировой ткани, скелетной мускулатуре и печени, состоянием метаболических процессов, но и влиянием течения основного заболевания. Так, приводятся данные о том, что пиоглитазон приводит к снижению активности липазы в сыворотке крови у больных ХП, а также уменьшает концентрацию противовоспалительных ИЛ-1β [8, 9].

Согласно современным представлениям, определение качества жизни является эффективным методом сравнения результатов различных методов лечения. В связи с этим была произведена оценка качества жизни больных ХП в сочетании с СД на фоне приема гликлазида и пиоглитазона (табл. 3).

Из табл. 3 следует, что в целом, независимо от вида проводимой терапии, качество жизни больных панкреатогенным СД возрастало. Однако эффект от применения пиоглитазона по четырем показателям был достоверно выше, чем на фоне приема гликлазида. Так, на фоне первого вида терапии (изменение образа жизни + ферменты + гликлазид) через три месяца показатель общего состояния здоровья составил 43,6 ± 2,2, при втором методе лечения (изменение образа жизни + ферменты + пиоглитазон) - 63,1 ± 2,7 (р < 0,05). При первом виде лечения показатель социального функционирования возрастал с 43,8 ± 2,6 до 54,8 ± 2,6, при втором виде терапии с 44,6 ± 1,5 до 68,7 ± 1,2 (р < 0,05). Аналогичная тенденция прослеживается со стороны ролевого физического функционирования и психического здоровья.

Таблица 3 Изменение качества жизни больных панкреатогенным СД с учетом вида проводимой терапии

Шкалы опросника SF-36

Показатели качества жизни с учетом вида терапии

Изменение образа жизни + ферменты + гликлазид

Изменение образа жизни + ферменты + пиоглитазон

Исходно

Через 3 месяца

Исходно

Через 3 месяца

Физическое функционирование (PF)

43,2 ± 2,4

57,6 ± 1,8

41,8 ± 2,1

60,3 ± 3,4

Ролевое физическое функционирование (RP)

28,6 ± 1,0

43,8 ± 1,2

30,4 ± 2,6

57,6 ± 2,0*

Боль (ВР)

33,6 ± 1,8

48,9 ± 2,6

31,6 ± 1,1

50,6 ± 1,4

Общее состояние здоровья (GH)

31,7 ± 2,4

43,6 ± 2,2

33,4 ± 2,8

69,1 ± 2,7*

Жизнеспособность (VT)

40,6 ± 2,1

53,3 ± 2,8

43,3 ± 1,6

51,6 ± 2,0

Социальное функционирование (SF)

43,8 ± 2,6

54,9 ± 2,6

44,6 ± 1,5

68,7 ± 1,2*

Ролевое эмоциональное функционирование (RE)

44,4 ± 1,6

57,4 ± 3,1

45,4 ± 2,6

55,2 ± 1,6

Психическое здоровье (МН)

48,3 ± 2,1

58,3 ± 1,6

50,3 ± 1,8

69,7 ± 2,4*

Примечание. * - достоверность различий между группами (р < 0,05).

Заключение

В настоящее время тиазолидиндионы, к которым относится пиоглитазон, нашли применение в терапии СД второго типа в качестве препаратов второй линии, что подтверждено совместным консенсусом ADA/EASD (Американская диабетическая ассоциация/Европейская ассоциация по изу­чению диабета, 2009). В то же время эффективность пиоглитазона по отношению к препаратам сульфонилмочевины у больных с панкреатогенным СД изучена недостаточно.

Проведенное исследование показало, что частота достижения целевых значений HbA1c при панкреатогенном СД на 20,6% выше при лечении пиоглитазоном, чем при приеме гликлазида. При этом применение пиоглитазона наиболее эффективно в лечении СД у больных с алкогольной формой ХП длительностью менее 3 лет. С другой стороны показатели качества жизни пациентов с панкреатогенным СД на фоне приема пиоглитазона на 28,6% выше, чем при приеме гликлазида. Более существенное улучшение качества жизни больных ХП в сочетании с СД находит свое объяснение в положительном влиянии препарата на состояние ткани поджелудочной железы. В частности, имеются данные о том, что у животных с индуцированным тяжелым острым панкреатитом назначение пиоглитазона приводит к улучшению гистологического состояния поджелудочной железы, снижению в плазме крови активности липазы и концентрации провоспалительных ИЛ-1β и экспрессии его генов. Таким образом, пиоглитазон при панкреатогенном СД не только способствует нормализации углеводного обмена, но и уменьшает тяжесть течения основного заболевания.

Рецензент -

Сергеева-Кондраченко М.Ю., д.м.н, профессор кафедры терапии, общей врачебной практики, эндокринологии и гастроэнтерологии ГБОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей» Минздравсоцразвития РФ, г. Пенза.

Работа поступила в редакцию 25.04.2012.