Scientific journal

Fundamental research

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

Большинство ургентных состояний сопровождается гипоксией, энергодефицитом и дизрегуляцией вегетативного гомеостаза [1, 4, 7, 10, 12-14]. Эти патологические процессы быстро вовлекают другие системы гомеостаза, формируя синдром полиорганной недостаточности и системные дефекты [7, 12]. Создается объективная потребность во многих лекарствах, принадлежащих к различным фармакологическим группам для срочной коррекции жизненно-важных функций пациентов в острый период течения патологического процесса. полипрагмазия, неизбежная в подобных ситуациях, создает высокую ксенобиотическую нагрузку на печень и почки, усугубляя полиорганную недостаточность, сопряженную с нарушениями центральной гемодинамики, микроциркуляции и вегетативной дизрегуляцией.

Фармакологическая регуляция энергетического обмена в критических состояниях является одной из мощных терапевтических опций их купирования [5, 15]. Для этих целей разработаны препараты адьюванты-энергопротекторы (реамберин, цитофлавин, мексидол, ремаксол) с системной фармакодинамикой, основанной на сигнальном (гормональном) [6, 15] и субстратном механизме действия янтарной кислоты [5]. Благодаря механизмам, направленным на функции митохондрий в очагах патогенеза, янтарная кислота играет ведущую роль в энергообеспечении адаптивных реакций на клеточном уровне при различных неблагоприятных воздействиях [5, 15]. Обоснование широкого внедрения фармакологической энергопротекции при различных патологических состояниях в клинической практике должно опираться на оценку клинико-экономической эффективности препаратов. В связи с этим цель работы состояла в изучении клинико-экономической эффективности реамберина при ургентных состояниях, сопровождающихся гипоксией, энергодефицитом а также дизрегуляцией вегетативного гомеостаза в различных органах и системах.

Эффективность реамберина изучали, используя алгоритмы доказательной медицины и клинико-экономического анализа. Сопоставляли данные историй болезни пациентов, включенных (критерии включения-исключения опубликованы ранее [8, 9, 16]) в контролируемые рандомизированные проспективные клинические исследования по дизайну параллельных групп, одна из которых получала препараты типичной практики (ПТП), другая - дополнительно реамберин (ПТП + Р). Изучено 232 истории болезни по трем ургентным состояниям, ассоциированным с гипоксией, энергодефицитом и нарушениями вегетативного гомеостаза [1, 4, 7, 10, 12, 14]: острому коронарному синдрому без зубца Q с артериальной гипертензией (ОКС + АГ), ишемическому инсульту (ИИ), резекциям печени (РП). Динамику состояния пациентов оценивали лечащие врачи - терапевт, кардиолог, невролог, хирург, трансфузиолог-реаниматолог, что отражено в клинической документации.

Информация о пациентах состояла из:

1. данных о симптомах и синдромах до и после лечения по результатам клинических, лабораторных, инструментальных исследований;
2. сведений о назначении лекарств (разовые и курсовые дозы препаратов, пути их введения). Информацию о дозах привязывали к способу введения средства. Дозы и время введения фиксировали на период назначения препаратов, определяли сроки наступления эффекта либо констатировали неэффективность терапии. Подсчитывали затраты на лекарства, шприцы, системы для внутривенных инфузий и др.;
3. сведений об осложнениях и побочных эффектах лечения в период наблюдения;
4. стоимости медикаментов на курс лечения и затраты на сложную медицинскую услугу с учетом стоимости гостиничных услуг, диагностических процедур и дополнительных вмешательств при осложнениях. Экономические данные по стоимости лекарств в период исследований получали от регионального дистрибьютора фармпрепаратов «Протек», по стоимости услуг и диагностических процедур - от экономических отделов клиник, где проводили исследования.

Эффекты реамберина оценивали количественно и качественно (по частотным параметрам) в виде промежуточных (суррогатных) показателей эффективности, специфичных для конкретной патологии. Эффективность выражали в частотах позитивных клинических исходов (% пациентов с исчезновением основных симптомов заболевания, улучшением состояния,% снижения количества осложнений за фиксированный период наблюдений и др.) в группах ПТП - (частота исходов в группе традиционного лечения, ЧИК) и ПТП + Р - (частота исходов при лечении реамберином, ЧИЛ). Унифицированные показатели клинической эффективности ПАП (повышение абсолютной пользы), ПОП (повышение относительной пользы), ЧБНЛ (число больных, которых необходимо лечить традиционным способом в течение определенного времени для получения благоприятного исхода, сопоставимого с новым способом), ОШ (отношение шансов улучшения исхода) вычисляли, как принято в доказательной медицине [2, 3, 11]. Дополнительно оценивали межгрупповые различия вегетативного статуса пациентов по вегетативному индексу Кердо (ВИК) [1] до и после лечения.

Клинико-экономическую эффективность реамберина оценивали по методу «затраты-эффективность» [3]. Учитывали прямые затраты на ведение пациентов в стационаре по стоимости койко-дня и медикаментов в специализированном отделении или в отделении реанимации (ОИТиР). Рассчитывали коэффициенты «затраты - эффективность» (CER, cost-effectiveness ratio), как отношение стоимости сложной медицинской услуги в виде «койко-дней» (CER_общ) на курс лечения или только затрат на медикаменты (CER_мед) к значению показателя клинической эффективности (% пациентов с улучшенным исходом) в группах сравнения. Стоимость единицы эффекта рассчитывали с использованием количественных промежуточных показателей, принятых при оценке эффективности лечения конкретной патологии, по которым получены статистически достоверные различия.

Статистическую обработку полученных результатов проводили поэтапно методами, реализованными в пакете программ Statistica 6,0 [11]. В группах сравнения анализировали вид распределения признаков по критериям Kolmogorov-Smirnov&Lilliefors и Shapiro-Wilk's. Поскольку групповые значения всех показателей не имели нормального распределения, описательные статистики представляли в формате Ме [10; 90], где Ме - медиана, а [10; 90] - 10 и 90‰ перцентили. Статистическую значимость различий оценивали по непараметрическому критерию Mann-Whitney U-test. Частотные характеристики групп сопоставляли по c²-критерию. За порог статистической значимости принимали уровень 0,05.

Введение реамберина в состав фармакотерапии ОКС+АГ, РП и ИИ приводило к повышению клинической эффективности вмешательства (табл. 1), поскольку частоты позитивных исходов в основной группе (ЧИЛ) неизменно превосходили таковые в контроле (ЧИК). Значения унифицированных параметров ПАП и ПОП, вычисленных по частотам индикаторных показателей-откликов, достигали или превышали нормированный [2, 11] уровень (ПАП > 20%, ПОП > 25%). Клиническая значимость эффекта реамберина наиболее высока (ПОП > 50%) при резекциях печени, отличающихся высокой кровопотерей, что отражает его свойства плазмозаменителя с гепатопротекторным действием.

Влияние реамберина на клиническую эффективность фармакотерапии при тяжелой патологии, связанной с гипоксией и дизрегуляцией вегетативных функций

Примечание. * - численность пациентов в группах сравнения ПТП и ПТП + Р составила при ОКС+АГ 59 и 47 человек, при РП - по 25 человек, при ИИ - 43 и 33 человека, соответственно; АЛТ и АСТ - активность ферментов аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови, характеризующая полноценность функции гепатоцитов.

Дополнительное применение реамберина в составе типичной фармакотерапии состояний, связанных с гипоксией, энергодефицитом и вегетативной дизрегуляцией, можно отнести к эффективной медицинской технологии, поскольку значения показателя ЧБНЛ (табл. 2), характеризующего качество медицинского вмешательства, по всем индикаторным параметрам находились в нормированном [2, 11] диапазоне 10 > ЧБНЛ > 1. При этом логарифм 95% доверительного интервала показателя ОШ у подавляющего большинства показателей-откликов (рис. 1) не принимал отрицательных значений, что убедительно свидетельствовало о повышении шансов позитивного исхода медицинского вмешательства при использовании реамберина в составе фармакотерапии изученных состояний.

При использовании традиционных схем лечения длительность госпитализации пациентов по поводу ОКС, РП и ИИ в стационар в среднем составила 23-24 дня, включая пребывание в отделении реанимации при двух последних состояниях (табл. 3).

Содержание пациентов в отделении реанимации по стоимости и сложности медицинской помощи многократно превышало таковое в отделении стационара. По величине удельных и общих затрат на медицинскую помощь исследованные патологические состояния расположились в следующей последовательности: ОКС + АГ < РП < ИИ. Структура затрат на сложную медицинскую услугу и медикаменты также существенно различалась, что обусловлено экономическим бременем и сложностью ведения пациентов в послеоперационный период при РП или в острый период после ИИ, а также применением дорогостоящих лекарств - антибиотиков резерва и препаратов инфузионно-трансфузионной терапии при РП (альбумина, свежезамороженной плазмы и эритроцитарной массы) [8] и нейропротекторов при ИИ [9].

Введение реамберина в схемы фармакотерапии ОКС + АГ, РП и ИИ изменяло экономический профиль характеристик традиционных схем медицинских вмешательств в одинаковом направлении, несмотря на различия в их абсолютных значениях. Сокращались сроки пребывания пациентов в стационаре (включая отделение реанимации). Уменьшалась общая стоимость койко-дня, затраты на медикаменты и сложную медицинскую услугу.

В случае ОКС + АГ затраты на медикаменты возрастали на 20% (в среднем на 98 рублей), однако, это приращение незначительное, так как поглощалось уменьшением общей стоимости койко-дня на 17% (в среднем на 992 рубля) и сложной медицинской услуги - на 14% (в среднем на 894 руб­ля) в пересчете на курс лечения одного больного. Следовательно, реамберин в составе традиционной фармакотерапии исследованных ургентных состояний повышал клиническую эффективность медицинских вмешательств (за счет снижения частоты осложнений, сроков госпитализации, потребности в медикаментах и др.) на фоне снижения затрат на их осуществление.

Фармако-экономический анализ по методу «затраты-эффективность» показал, что схемы фармакотерапии ОКС+АГ, РП и ИИ с участием энергопротектора реамберина обладают ресурсосберегающими свойствами (табл. 4). Действительно, значения коэффициента CER, рассчитанного на стоимость сложной медицинской услуги (CER_общ), и стоимость медикаментов (CER_мед ) под влиянием реамберина снижались весьма существенно, независимо от частотных характеристик разнородных параметров-откликов и типа патологии. Вектор изменений коэффициента (ΔCER) имел отрицательные значения, колебания которых также находились в отрицательном диапазоне (ΔCER_мед = -57,7 [-96,7; -24,7] и ΔCER_общ = -53,4 [-95,7; -26,3]).

Уменьшение значения CER в основной группе по сравнению с контрольной (отрицательный вектор) является признаком улучшения клинико- и фармакоэкономической эффективности [2, 3], что позволяет отнести фармакотерапию с реамберином к доминирующей клинико-экономической альтернативе по отношению к схемам традиционной фармакотерапии.

Ведущей причиной ургентных состояний, развивающихся при ОКС + АГ, РП и ИИ, как известно, являются типовые патологические процессы, локализованные в момент физиологической катастрофы в жизненно-важных органах-мишенях (соответственно, в сердце, печени, головном мозге) - гипоксия, энергодефицит, вегетативная дизрегуляция. Для фармакологической коррекции витальных функций назначались препараты разных групп от 8 до 18 наименований, которые предусмотрены стандартными протоколами ведения пациентов при соответствующих заболеваниях. По данным выкопировки из историй болезни, полипрагмазия при ОКС + АГ составила 8 [5; 10] препаратов, при РП - 14 [10; 19] препаратов, при ИИ - 13 [8; 19] препаратов. Под влиянием реамберина снижалась потребность в анальгетиках (прежде всего в наркотических) при ОКС+АГ и РП, инфузионно-трансфузионных препаратах - при РП и ИИ, комбинациях из 2-4 антибиотиков резерва против внутрибольничной инфекции - при РП и ИИ, что явилось существенным вкладом в фармакоэкономическую составляющую его эффекта.

Изменчивость диапазонов унифицированных критериев клинической эффективности вмешательств с применением реамберина

Примечание. * Обозначение патологических состояний, как в табл. 1.

Влияние реамберина на экономические характеристики медицинских вмешательств

Обозначения: ОИТиР - отделение интенсивной терапии и реанимации, хо - хирургическое отделение, но - неврологическое отделение стационара.

Влияние реамберина на фармакоэкономические показатели эффективности лечения состояний, связанных с гипоксией и нарушениями вегетативного гомеостаза

Примечание. * - показатели клинического эффекта обозначены цифрами, как в табл. 1; ** - коэффициент «затраты-эффективность» (CER) выражен в рублях/% эффекта; *** - ΔCER - вектор изменения коэффициента «стоимость-эффективность».

При поступлении в кардиологическое отделение у пациентов с верифицированным диагнозом ОКС + АГ спектр значений ВИК, характеризующих вегетативный гомеостаз, не различался: в группе ПТП он составил -35,4 [-110,5; 45,7], в группе ПТП + Р - -50,2 [-185,4; 25,5] (р = 0,354). Однако при выписке группы сравнения по спектру ВИК существенно различались. Так, в группе ПТП его значения составили: -28,0 [-73,4; 13,5], а в группе ПИП + Р - 13 [-25,4; 2,8] (р = 0,039).

Аналогично, перед обширными резекциями печени обе группы не различались по вегетативному статусу: ВИК в ПТП составил -20,4 [-53,8; 23,1], в ПТП + Р - -22,6 [-45,2; 20,5] (р = 0,678). Однако уже на первые сутки после операции (хирургический стресс и высокая ксенобиотическая нагрузка средствами наркоза и интраоперационного обеспечения) наметились тенденции к различиям: в группе ПТП значения ВИК составили 23,6 [-9,7; 51,6], а в группе ПТП + Р - 13,2 [-33,0; 42,3] (р = 0,081). На седьмые сутки после операции в группе ПТП явления дизрегуляции сохранялись, а в группе ПТП+Р минимизировались: значения ВИК, соответственно, состави- ли - 11,0 [-14,2; 28,5] и 3,9 [-9,8; 7,6] и были статистически значимыми (р = 0,035). Последствия хирургического стресса в виде частоты симпатикотонии (ВИК > 10) в группе ПТП были существенно выше как в 1-е сутки, так и на 7-е сутки после операции, тогда как в группе ПТП + Р, напротив, количество нормотоников и парасимпатотоников (-10 < ВИК < 10) оказалось больше, р = 0,041 (рис. 2).

У пациентов с ИИ при поступлении в неврологическое отделение также наблюдали явления вегетативной дизрегуляции. Значения ВИК в группе ПТП составили 19,8 [-52,4; 27,6], в группе ПТП + Р - 16,6 [-62,3; 20,5] (р = 0,501). При выписке группы существенно различались: значения ВИК в группе ПТП составили -20,0 [-84,3; 46,4], а в группе ПТП+Р - -6,3 [-20,2; 17,1] (р = 0,0026).

Сравнительный анализ динамики и диапазона колебаний значений ВИК, как обобщенного показателя вегетативного гомеостаза, в режиме «до-после» в группах ПТП и ПТП + Р показал, что именно дополнительное применение реамберина в схемах фармакотерапии ургентных состояний при ОКС + АГ, РП и ИИ позволяет добиться нормализации вегетативной регуляции функций к окончанию сроков госпитализации что, вероятно, лежит в основе его полиорганной (кардио-, нейро-, гепато-) энергопротекции.

1. Унифицированные параметры ПАП, ПОП, ОШ, ЧБНЛ, CER позволяют создать шкалу измерения, провести мета-анализ и сравнить диапазон клинико-экономической и фармакоэкономической эффективности реамберина по совокупности гетерогенных показателей-откликов при различных ургентных состояниях (ОКС+АГ, ИИ и РП).
2. Реамберин как адъювант-энергопротектор на основе янтарной кислоты, обладает системной фармакодинамикой и способствует коррекции вегетативного гомеостаза при ургентных состояниях, независимо от локализации патологического процесса.
3. Включение реамберина в схемы фармакотерапии тяжелых патологических состояний, сопровождающихся гипоксией, энергодефицитом и вегетативной дизрегуляцией, позволяет повысить клиническую эффективность медицинских вмешательств и снизить затраты на достижение единицы клинического эффекта более, чем на 50% за счет сокращения сроков госпитализации, снижения частоты осложнений, потребности в дорогостоящих медикаментах.

Коваленко А.Л., д.б.н., ведущий научный сотрудник ГУ «Институт токсикологии» ФМБА, директор по науке ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», г. Санкт-Петербург.

Работа поступила в редакцию 25.04.2012.