Scientific journal
Fundamental research
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,074

DIFFERENTIATION OF ERYTHROPOIETIN ROLE AND HEMODIALYSIS IN CORRECTION OF AFFECTIVE DISORDERS IN PATIENTS WITH CHRONIC RENAL FAILURE

Osikov M.V. 1 Akhmatov K.V. 2 Fedosov A.A. 1
1 Chelyabinsk State Medical Academy of Health Ministry of Russia
2 Medical Center «Lotus»
Цель работы связана с дифференциальным анализом эффектов гемодиализа и эритропоэтина (ЭПО) на показатели аффективного статуса у больных хронической почечной недостаточностью (ХПН). Обследовано 72 больных с терминальной стадией ХПН, получающих лечение программным гемодиализом на аппаратах 4008S/BIBAG фирмы «Fresenius» (Kt/V в среднем 1,37 ± 0,06 мл/мин). Эритропоэтин применяли в составе препарата «Эпрекс» (МНН: эпоэтин альфа, «Янсен Силаг АГ», Швейцария) 2 раза в неделю в течение 2 месяцев в суммарной дозе 40000 МЕ. Интегральную оценку аффективного и психофизиологического статуса проводили на компьютерном комплексе «НС-Психотест» (ООО «Нейрософт», Россия, Иваново), функционального состояния вегетативного отдела нервной системы – по показателям вариабельности сердечного ритма с использованием ритмокардиографа. Показано, что у больных терминальной ХПН наблюдаются изменения аффективного статуса по показателям объективных и субъективных методов исследования, частично корригируемые процедурой гемодиализа. С использованием метода логистической регрессии установлены наиболее значимые показатели аффективного статуса, психофизиологического статуса и состояния вегетативной нервной системы у больных ХПН, находящихся на гемодиализе; маркерами соответственно выступают: общий уровень тревожности, тесты «активность» и «настроение»; время простой зрительно-моторной реакции; показатель вариабельности сердечного ритма rmssd (квадратный корень из среднего квадратов разностей величин последовательных пар интервалов N-N). Впервые с использованием метода многомерного статистического анализа доказано, что действие ЭПО на аффективный статус обусловлено собственными эффектами, а не сочетанным действием ЭПО и процедуры гемодиализа.
The aim of investigation is connected with differential analysis of the hemodialysis and erythropoietin (EPO) effects on the affective status indices in patients with chronic renal failure (CRF). A total of 72 patients with end-stage renal disease receiving hemodialysis treatment program on 4008S/BIBAG devices of «Fresenius» company (mean Kt/V 1,37 ± 0,06 ml/min) were examined. Erythropoietin was administered in the preparation «Eprex» (INN: epoetin alfa, «Janssen Cilag AG», Switzerland), 2 times a week for two months with a total dose of 40,000 IU. Integrated assessment of affective and psycho-physiological status was performed by means of the computer program «NS-Psychotest» (Neurosoft Сompany, Russia, Ivanovo), as well as the functional state of the vegetative nervous system was assessed by heart rate variability measurements using rhythmocardiography. Patients with terminal renal failure were shown to have changes in the affective status judging by the indices of objective and subjective investigation methods, which are partially correctable by hemodialysis procedure. The most important indicators of affective status, psycho-physiological status and the vegetative nervous system in patients with chronic renal failure on hemodialysis were established using logistic regression; the markers are, respectively, – the generalized anxiety, tests for activity and mood; reaction time of hand-eye coordination; heart rate variability measurement – RMSSD (the square root of the mean squared differences of successive NN intervals). For the first time by means of the multivariate statistical analysis the effect of EPO on affective status was proved to be due to its own effects, rather than the combined effect of EPO and hemodialysis.
erythropoietin
hemodialysis
affective status
correction
chronic renal failure
1. Kobzar’ A.I. Prikladnaja matematicheskaja statistika dlja inzhenerov i nauchnyh rabotnikov [Mathematical modeling of hydrodynamic processes of hydrocarbon deposit development]. Moscow, Fizmatlit, 2006. 816 p.
2. Osikov M.V., Krivohizhina L.V., Mal’cev A.V. Jefferentnaja terapija – Efferent therapy, 2006, vol. 12. no. 4, pp. 36–39.
3. Osikov M.V. Reaktivny’e izmeneniya kletochno-gumoral`noj sistemy’ organizma kak tipovoj patologicheskoj processii ego regulyaciya reaktantami ostroj fazy’ [Jet changes of cellular and humoral system of an organism as standard pathological processions its regulation by reaktant of a sharp phase], Avtoref. dis. d-ra med. nauk. Chelyabinsk, 2008. 44 p.
4. Osikov M.V., Krivohizhina L.V., Ahmatov K.V., Ahmatov V.Ju. Vestnik Juzhno-Ural’skogogo sudarstvennogo universiteta. 2009, no. 20 (153), vol. 19. pp. 79–82.
5. Osikov M.V., Grigor’ev T.A., Ageev Ju.I. Jefferentnaja terapija. – Efferent therapy, 2011, vol. 17. no. 4, pp. 7–13.
6. Osikov M.V., Ahmatov V.Ju., Ahmatov K.V. Vestnik Juzhno-Ural’skogogo sudarstvennogo universiteta. 2011, no. 26 (243). pp. 74–78.
7. Osikov M.V., Grigor’ev T.A. Bjulleten’ jeksperimental’noj biologii i mediciny. – Bulletin of experimental biology and medicine, 2012, vol. 153, no.1, pp. 27–30
8. Osikov M.V., Ahmatov K.V., Fedosov A.A. Fundamentalnie issledovaniâ – Fundamental research, 2012, no. 7‒1, pp. 140–145.
9. David W.Н. Applied Logistic Regression, 2nd ed / W.Н. David, L. Stanley // Wiley. 2002. рр. 392.
10. Osikov M.V., Makarov E.V., Krivohizhina L.V. Bjulleten’ jeksperimental’noj biologii i mediciny. – Bulletin of experimental biology and medicine, 2007, no. 2, pp. 178–180.
11. Zweig M.H. ROC Plots: a fundamental evaluation tool in clinical medicine / M.H. Zweig, G. Campbell // Clinical Chemistry. 1993. Vol. 39, no. 4. рр. 561–577.

Поиск эндогенных регуляторов гомеостаза мультитропного действия как потенциальных фармакологических агентов при различной патологии является актуальной проблемой медико-биологических и клинических исследований [2, 3, 7, 10]. Ранее нами убедительно продемонстрировано нарушение аффективного статуса у больных хронической почечной недостаточностью (ХПН), находящихся на гемодиализе [6, 8]. В частности, развитие аффективных нарушений у больных ХПН сопровождается угнетением самочувствия, активности, настроения, повышением уровня общей, ситуативной и личностной тревожности, ухудшением внимания. Нарушения аффективного статуса у больных ХПН нарастают по мере изменений психофизиологического статуса, функциональной активности вегетативного отдела нервной системы и снижения количества эритроцитов и гемоглобина в периферической крови. Процедура гемодиализа у больных ХПН приводит к частичному восстановлению показателей аффективного статуса, эфферентный эффект диализной процедуры наиболее значимо связан с показателями общего уровня тревожности и теста «активность». Кроме того, нами установлено положительное влияние терапии эритропоэтином (ЭПО) на аффективный статус в связи с изменением психофизиологического статуса, функционального состояния вегетативного отдела нервной системы, снижением выраженности азотемии и повышением количества эритроцитов в крови [4, 5, 7, 8]. Принимая во внимание факт, что все больные с терминальной стадией ХПН находятся на заместительной почечной терапии, возникает вопрос о возможности дифференциации собственных эффектов ЭПО на аффективный статус, не зависимых от процедуры гемодиализа.

Цель исследования – дифференцировать роль ЭПО и процедуры гемодиализа в коррекции аффективных расстройств у больных ХПН.

Материал и методы исследования

Контрольная группа (группа I) представлена здоровыми людьми – донорами областной станции переливания крови г. Челябинска и студентами ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздрава России. Для формирования основных групп (группы II-V) обследовано 107 больных (52 женщины и 55 мужчин) с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящихся на постоянном лечении в отделении диализа ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница». С учетом критериев отбора в исследование включены 72 больных, из них 40 женщин и 32 мужчины (средний возраст 45,72 ± 2,06 лет). Больные ХПН II и III групп получали гемодиализную терапию 3 раза в неделю на аппаратах «искусственная почка» 4008S/BIBAG фирмы «Fresenius» в течение 4 часов. Величина диализной дозы Kt/V составила от 0,89 до 2,06 мл/мин (в среднем 1,37 ± 0,06 мл/мин). Больные ХПН IV и V групп получали ЭПО в составе препарата «Эпрекс» (МНН: эпоэтин альфа, «Янсен Силаг АГ», Швейцария) 2 раза в неделю внутривенно в средней дозе 2000 МЕ в течение 2 месяцев, суммарная доза ЭПО составила около 40000 МЕ. Оценка аффективного и психофизиологического статуса проведена с использованием компьютерного комплекса для оценки психологических и психофизиологических свойств и функций организма здоровых, а также имеющих заболевания людей «НС-Психотест» (ООО «Нейрософт», Россия, Иваново). Оценка функционального состояния вегетативного отдела нервной системы проводилась по показателям вариабельности сердечного ритма с использованием ритмокардиографа с автоматическим программным обеспечением («ВНС-ритм» производства ООО «НейроСофт», Россия, г. Иваново). Полученные данные обрабатывали методами вариационной статистики с использованием пакетов прикладных программ «Statistica for Windows 6.0» и «SPSS for Windows 13.0» [1]. Проверку статистических гипотез в группах проводили с использованием непараметрических критериев Манна‒Уитни, Вальда‒Вольфовитца, Ван дер Вардена, медианного критерия. Отличия считали статистически значимыми при р ≤ 0,05. Для вычисления относительного вклада отдельных признаков в развитие исследуемой патологии и оценки эффективности применения терапевтических мероприятий использовали метод логистической регрессии с построением уравнений логит-регрессии, вычислением стандартизованного коэффициента регрессии, величин статистики Вальда Хи-квадрат, коэффициента связи Д-Зоммера и % правильной переклассификации [9, 11].

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты влияние ЭПО на показатели аффективного статуса, психофизиологического статуса и функционального состояния вегетативного отдела нервной системы у больных ХПН, находящихся на диализе, представлены в табл. 1–4.

Таблица 1

Влияние эритропоэтина на показатели аффективного статуса у больных ХПН (M ± m)

Группы

Показатели

Группа 2

ХПН до диализа (n = 40)

Группа 3

ХПН после диализа (n = 40)

Группа 4

ХПН + ЭПО

до диализа (n = 32)

Группа 5

ХПН + ЭПО после диализа (n = 32)

Тест Люшера, баллы

12,06 ± 0,62

10,68 ± 0,81

10,96 ± 1,11

7,92 ± 0,51^ &

Общий уровень тревожности, баллы

4,10 ± 0,43

3,90 ± 0,43

3,13 ± 0,19

2,84 ± 0,25 ^ &

Уровень ситуативной и личностной тревожности, баллы

46,29 ± 1,49

47,29 ± 1,43

45,94 ± 1,39

47,39 ± 1,16

Тест «самочувствие», баллы

3,57 ± 0,27

4,12 ± 0,21

4,35 ± 0,17 #

4,70 ± 0,17 ^

Тест «активность», баллы

3,66 ± 0,26

4,41 ± 0,18 #

4,55 ± 0,19#

5,00 ± 0,14^

Тест «настроение», баллы

4,54 ± 0,31

4,64 ± 0,26

4,79 ± 0,18

4,73 ± 0,19

Тест объема и скорости переключения внимания, с

54,03 ± 2,33

51,23 ± 2,88

42,06 ± 2,16 #

43,19 ± 1,99 ^

Примечание. Здесь и в табл. 2 и 3 # – значимые (р < 0,05) различия с группой 2, ^ – группой 3, & – группой 4.

Таблица 2

Влияние эритропоэтина на психофизиологический статус у больных ХПН (М ± m)

Группы

Показатели

Группа 2

ХПН до диализа n = 40

Группа 3

ХПН после диализа n = 40

Группа 4

ХПН + ЭПО до диализа (n = 32)

Группа 5

ХПН + ЭПО после диализа (n = 32)

Критическая частота световых мельканий, Гц

34,09 ± 0,87

33,83 ± 0,81

34,54 ± 0,95

35,92 ± 0,87 ^

Время простой зрительно-моторной реакции, мс

254,37 ± 5,57

248,79 ± 4,36

240,81 ± 6,03

231,13 ± 8,09 ^

Уровень функциональных возможностей, у.е.

2,66 ± 0,21

3,09 ± 0,19

2,96 ± 0,22

3,61 ± 0,07 ^ &

Уравновешенность процессов возб. и торможения, %

-5,25 ± 6,74

0,51 ± 8,27

-13,29 ± 8,14

-28,99 ± 7,72 ^

Уровень сенсом. координации (стат. условия), %

5,66 ± 0,94

3,77 ± 1,01#

3,34 ± 0,50

2,03 ± 0,23 & ^

Уровень сенсом. координации (динам. условия), %

18,84 ± 1,86

14,00 ± 1,47#

12,35 ± 1,45 #

8,59 ± 1,06 ^ &

Уровень произв. регуляции движений (стат. условия), %

-0,94 ± 0,55

-0,57 ± 0,99

-0,49 ± 0,63

-0,41 ± 0,89

Уровень произв. регуляции движений (динам. условия), %

-3,92 ± 1,30

-2,55 ± 1,16

-2,32 ± 1,41

-1,71 ± 1,11

Таблица 3

Влияние эритропоэтина на показатели временного анализа вариабельности ритма сердца у больных ХПН, находящихся на гемодиализе (М ± m)

Группы

Показатели

Группа 2

ХПН до диализа (n = 40)

Группа 3

ХПН после диализа (n = 40)

Группа 4

ХПН + ЭПО до диализа (n = 32)

Группа 5

ХПН + ЭПО после диализа (n = 32)

ЧСС, уд/мин

78,49 ± 1,75

81,73 ± 2,03

79,77 ± 2,90

83,22 ± 3,42

RRNN, мм

776,59 ± 16,18

749,79 ± 18,98

786,37 ± 33,20

756,70 ± 34,12

SDNN, мм

28,70 ± 6,81

30,88 ± 3,51

42,67 ± 9,02 #

48,33 ± 8,32 ^

RMSSD, мм

27,92 ± 8,65

26,82 ± 4,39

41,78 ± 8,41 #

49,29 ± 10,66^

pNN50, %

2,31 ± 1,03

3,48 ± 1,03

8,03 ± 2,80 #

7,89 ± 1,91 ^

CV, %

3,55 ± 0,74

4,07 ± 0,45 #

5,59 ± 1,33 #

5,81 ± 0,79 ^

Таблица 4

Влияние эритропоэтина на показатели спектрального анализа волновой структуры сердечного ритма у больных ХПН, находящихся на гемодиализе (М ± m)

Группы

Показатели

Группа 2

ХПН до диализа n = 40

Группа 3

ХПН после диализа n = 40

Группа 4

ХПН + ЭПО до диализа (n = 32)

Группа 5

ХПН + ЭПО последиализа (n = 32)

TP, мс2/Гц

629,46 ± 137,02

1096 ± 213,39

1228,79 ± 277,53 #

2271,53 ± 465,11 ^

HF, %

25,03 ± 3,53

24,23 ± 3,57

23,08 ± 4,26

35,15 ± 4,47

LF, %

26,00 ± 2,46

22,41 ± 1,65

21,17 ± 2,13

18,96 ± 1,65

VLF, %

48,95 ± 3,74

53,37 ± 3,54

55,77 ± 4,57

45,89 ± 4,53

Для выделения наиболее значимых, маркерных показателей аффективного статуса, психофизиологических параметров и функционального состояния вегетативной нервной системы у больных ХПН был использован метод многомерного статистического анализа – логистическая регрессия. Основанием для отбора признаков, которые могли предлагаться алгоритму в качестве предикторов в уравнение логистической регрессии, являлись результаты анализа многочисленных парных таблиц сопряженности, а также анализа линейных моделей. Наличие статистически значимых связей между качественными и количественными признаками в группах «контроль», с одной стороны, и группами «ХПН до диализа», «ХПН после диализа», с другой, обосновало формирование спектра потенциальных предикторов для уравнений логистической регрессии. Установлено, что максимальной предсказательной ценностью обладают следующие показатели:

1) аффективного статуса – общий уровень тревожности, тесты «активность» и настроение»;

2) психофизиологического статуса – время простой зрительно-моторной реакции;

3) функционального состояния вегетативного отдела нервной системы – показатель RMSSD (the square root of the mean squred differences of successive NN interval).

Далее с помощью метода логистической регрессии проведен анализ взаимосвязи между группами «ХПН до диализа», «ХПН после диализа» и всем спектром исследуемых показателей. Установлено, что эффект диализной процедуры наиболее значимо связан с показателями аффективного статуса – общий уровень тревожности и тест «активность»; показателем психофизиологического статуса – время простой зрительно-моторной реакции; показателем вегетативного отдела нервной системы – VLF-компонента при спектральном анализе вариабельности сердечного ритма.

Для дифференциации собственных эффектов ЭПО на аффективный статус от процедуры гемодиализа продолжено использование метода логистической регрессии в группе больных ХПН, принимавших терапию ЭПО. Применяя различные подходы, мы создали 8 математических моделей логистической регрессии в группе «ХПН + ЭПО + диализ» для изучения ее связи с основными предикторами. Установлено, что совместные эффекты диализной процедуры и приема ЭПО у больных ХПН наиболее значимо связаны со следующими показателями:

1) аффективного статуса – общий уровень тревожности, тесты «активность» и «настроение»;

2) психофизиологического статуса – время простой зрительно-моторной реакции и уровень функциональных возможностей.

Полученные результаты констатируют, что эффекты ЭПО у больных ХПН, находящихся на гемодиализе, направлены на ведущие, как было установлено ранее, показатели. Причем наиболее весомый вклад среди показателей аффективного статуса имеют общий уровень тревожности и тест «настроение», так как у них наблюдается максимальный % согласия между фактической принадлежностью наблюдений к группе «ХПН + ЭПО + диализ» и предсказанной по уравнению логит-регрессии. Далее проведен сравнительный анализ связи показателей общего уровня тревожности и теста «настроение» с группами «контроль», «ХПН + ЭПО» и «ХПН + ЭПО + диализ» по медианному критерию, критерию Ван дер Вардена и таблиц сопряжённости для этих трёх групп. Результаты сравнения показали, что медианы и средние значения признаков «общий уровень тревожности» и теста «настроение» в исследуемых группах статистически значимо отличаются (р < 0,001). Причем группа «ХПН + ЭПО + диализ» оказалась индифферентна по признакам «общий уровень тревожности» и теста «настроение», а связь с ними по медиане присуща только группе «ХПН + ЭПО». Полученные результаты позволяют констатировать, что у больных ХПН, находящихся на гемодиализе и принимающих ЭПО, изменения аффективного статуса обусловлены собственными эффектами ЭПО, а не сочетанным действием терапии ЭПО и гемодиализной терапии.

Выводы

Таким образом, установлено, что у больных ХПН наиболее значимыми показателями аффективного статуса являются общий уровень тревожности, тесты «активность» и «настроение»; психофизиологического статуса – время простой зрительно-моторной реакции; функциональной активности вегетативного отдела нервной системы – показатель вариабельности сердечного ритма rmssd (квадратный корень из среднего квадратов разностей величин последовательных пар интервалов N-N). Процедура гемодиализа приводит к частичному восстановлению показателей аффективного статуса у больных ХПН. Эфферентный эффект диализной процедуры наиболее значимо связан с показателями общего уровня тревожности и теста «активность». Применение ЭПО у больных ХПН приводит к восстановлению наиболее значимых показателей аффективного статуса: общего уровня тревожности, тестов «активность» и «настроение» после процедуры гемодиализа. С использованием метода многомерного статистического анализа установлено, что изменения показателей аффективного статуса у больных ХПН обусловлены собственными эффектами ЭПО, а не сочетанным влиянием ЭПО и процедуры гемодиализа. Полагаем, что разработанные системы моделей логит-регрессии для больных ХПН могут быть использованы для исследования индивидуальных особенностей аффективного статуса в динамике заболевания и разработки перспективных и рациональных схем сомато- и психофармакотерапии, немедикаментозной психотерапевтической коррекции.

Исследование выполнено при финансовой поддержке гранта Российского гуманитарного научного фонда: проект 11-36-00352а2 «Оптимизация методов мониторинга и коррекции аффективных расстройств у больных хронической почечной недостаточностью».

Рецензенты:

Тишевская Н.В., д.м.н., профессор кафедры нормальной физиологии, ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Минздрава России, г. Челябинск;

Цейликман В.Э., д.б.н., профессор, заведующий кафедрой биологической химии, ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Минздрава России, г. Челябинск.

Работа поступила в редакцию 04.02.2013.