Scientific journal
Fundamental research
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,074

CONSERVATIVE THERAPY IN PATIENTS WITH BENIGN PROSTATE HYPERPLASIA – JUSTIFICATION FOR THE SIX-MONTH COURSE OF TREATMENT

Volkov A.A. 1 Petrichko M.I. 2 Gurtskoy R.A. 1 Dukhin A.R. 1 Bolotskov A.S. 1
1 Rostov Railway Hospital
2 Central Railway Hospital № 2
Авторами представлен опыт медикаментозного лечения 353 пациентов доброкачественной гиперплазией простаты за период 2007–2012 гг., с длительностью наблюдения более 5 лет. У 51 (14,4 %) пациента лечение было отменено через 6 месяцев терапии в связи с достижением полной медицинской и социальной реабилитации. Комбинированная терапия включала ежедневный прием 0,5 мг дутастерида и 0,4 мг тамсулозина. Анализ данных показал, что короткие курсы терапии показаны больным с доброкачественной гиперплазией простаты с объемом простаты около 40–50 куб. см., умеренно выраженными симптомами нижних мочевых путей, купированными проявлениями простатита и относительно молодым возрастом. Ухудшение половой функции наблюдается у 7,8 % пациентов, которая восстанавливается к 6 месяцу. Учитывая прогрессирующий характер заболевания, данным пациентам требуется проведение активного наблюдения с возможным дальнейшим возобновлением терапии.
Authors demonstrate the experience of medical treatment in 353 patients with Benign prostate hyperplasia, over the 2007–2012, with more than 5 years survey period. The therapy was cancelled after 6 months, at 51 (14,4 %) patients, on reaching complete medical and social rehabilitation. The combine therapy includes 0,5 mg dutasteride and 0,4 mg tamsulosine daily. Data analysis showed, that the short-course therapy indicates to the middle-age patients with Benign prostate hyperplasia, with 40-50cm3 prostate volume, moderate lower urinary tract symptoms and failing prostatitis. Sexual deterioration, showed at 7,8 % of patients, disappeared at 6 months. Considering the risk of progression, it seems to be important, these patients are under observation keeping, with the possibility of resuming treatment.
benign prostate hyperplasia
lower urinary tract symptoms
erectile dysfunction
TRUS prostate
dutasteride
1. Vertkin A.L., O.B. Loran, Vovk E.I., Zimin O.N., Naumov A.V., Pak A.D., Konstanov G.P., Keshokov R.H., Alekseev I.D. Dobrokachestvennaja giperplazija predstatel’noj zhelezy i ee oslozhnenija v obshhemedicinskoj praktike // Consilium Medicum. 2008, tom 10. no. 4. pp. 14–21.
2. Kogan M.I. Klinicheskij razbor sluchaja dobrokachestvennoj giperplazii predstatel’noj zhelezy // Russkij medicinskij zhurnal, Tom 19. 2011. no. 16. pp. 1029–1033.
3. Kuz’menko V.V., Madykin Ju.Ju., Zolotuhin O.V. i dr. Kombinirovannaja terapija dobrokachestvennoj giperplazii predstatel’noj zhelezy. Opyt dlitel’nogo primenenija // Materialy Plenuma pravlenija ROU, Kislovodsk. 2011. pp. 338–339.
4. Loran O.B., Luk’janov I.V. Prakticheskaja urologija: chto novogo v lechenii DGPZh vzgljad jeksperta // Russkij medicinskij zhurnal. 2008. no. 29. pp. 1988–1991.
5. Sergienko N.F., Vasil’chenko M.I., Begaev A.I., Shhekochihin A.V. i dr. Otlichitel’nye osobennosti chrespuzyrnoj jekstrauretral’noj adenomjektomii ot transuretral’noj rezekcii prostaty pri adenome // Urologija. 2010. no. 5. pp. 29–34.
6. Sivkov A.V., Keshishev N.G, Kovchenko G.A. Vlijanie ingibitorov fosfodijesterazy 5 tipa na simptomy nizhnih mochevyh putej i jerektil’nuju funkciju u bol’nyh DGPZh // Jeksperimental’naja i klinicheskaja urologija. 2010. no. 4. pp. 44–49.
7. Petrichko M.I., Volodin A.A., Petrichko E.G., Astrahancev A.F. Jeffektivnost’ i vozmozhnye napravlenija konservativnogo lechenija bol’nyh DGPZh // Materialy plenuma pravlenija ROU. Krasnodar. 2010. pp. 381–382.
8. Bramson H.N., Hermann D., Batchelor K.W. et al. Unique preclinical characteristics of GG745, a potent dual inhibitor of 5AR // J Pharmacol Exp Ther. 1997. no. 282. pp. 1496–502.
9. Donnell RF. Benign prostate hyperplasia: a review of the year’s progress from bench to clinic // Curr Opin Urol. 2011. Jan no. 21(1). pp. 22–26.
10. Jie Tang, Jing Chun Yang. Etiopathogenesis of benign prostatic hyperplasia // Indian J Urol. 2009 Jul-Sep. no. 25(3). pp. 312–317.
11. Kirby RS. Improving lower urinary tract symptoms in BPH // The Practitioner. 2011 Apr. no. 255(1739). pp. 15.
12. Kirby RS. The natural history of benigh prostatic hyperplasia: what have we learned in the last decade? // Urology. 2000 Nov. no. 56 (5 Supple). pp. 3–6 (Level 4).
13. Roehrborn CG, Briganti A, Capitanio U et al. Benign prostatic hyperplasia and Its Aetiologies // Eur Urol Suppl. 2009. no. 8. pp. 865–871.
14. Roehrborn C.G. Male lower urinary tract symptoms (LUTS) and benign prostatic hyperplasia (BPH) // Med. Clin. North Am. 2011 Jan. no. 95(1). pp. 87–100.
15. Roehrborn C.G., Siami P., Barkin J., Damiao R., Major-Walker K., Nandy I., Morrill B.B., Gagnier R.P., Montorsi F. The Effects of Combination Therapy with Dutasteride and Tamsulosin on Clinical Outcomes in Men with Symptomatic Benign Prostatic Hyperplasia: 4-Year Results from the CombAT Study // Еur Urol. 2010. no. 57. pp. 123–131.

Доброкачественная гиперплазия простаты (ДГПЖ) – это морфологический диагноз, который клинически характеризуется увеличением простаты (ПЖ) и сопровождается симптомами нижних мочевых путей (СНМП) [13, 10]. СНМП встречаются приблизительно у 75 % мужчин старше 45 лет и являются следствием ДГПЖ, и/или гиперактивности мочевого пузыря, андрогенодефицита, бактериальных и небактериальных воспалительных процессов в ПЖ [14, 9].

Прогрессирование ДГПЖ проявляется в усилении расстройств мочеиспускания, ухудшении качества жизни (КЖ), нарастания уровня простатспецифического антигена крови (ПСА) и объема ПЖ, повышения риска острой задержки мочеиспускания (ОЗМ) и необходимости хирургического вмешательства. Данные исследований сделали очевидным тот факт, что ДГПЖ прогрессирует при отсутствии терапии [4].

Большим достижением последних лет являются фундаментальные научные исследования по изучению основных механизмов патогенеза ДГПЖ и разработка на этой основе лекарственных средств – ингибиторов 5 α-редуктазы и α1-адреноблокаторов [11, 8], что позволило изменить подходы к лечению ДГПЖ, выдвинув на ведущее место преимущественно медикаментозную терапию. Из числа обычно применяемых препаратов для консервативного лечения мужчин, страдающих ДГПЖ, только ингибиторы 5 α-редуктазы способны влиять на патофизиологические механизмы, лежащие в основе этого заболевания [4]. Консервативная терапия (КТ) ДГПЖ в последние годы стала настолько эффективной, что у большинства больных вопрос об оперативном лечении отпадает или откладывается на неопределенное время [1, 6, 15]. Кроме того, внедрение в повседневную практику скрининга рака простаты и повышение медицинской культуры населения позволило существенно увеличить раннее выявление пациентов с ДГПЖ [4].

Целью лечения больных с ДГПЖ является улучшение КЖ пациента, уменьшение выраженности СНМП, предотвращение развития осложнений и необходимости хирургических вмешательств [12, 9]. Несмотря на развитие техники операций по поводу ДГПЖ, количество послеоперационных осложнений остается достаточно высоким, достигая после трансуретральной резекции ПЖ 31,2 %, а после открытой аденомэктомии – 35,85 % [5].

Использование КТ ДГПЖ в нашей стране за последние годы значительно возросло, хотя существуют различные оценки ее эффективности при небольшом количестве наблюдаемых пациентов и коротких сроках наблюдения. Некоторые авторы выявили значительное число побочных эффектов лечения дутастеридом – 24 % и считают, что данная терапия показана пациентам с большим объемом ПЖ, повышенным уровнем ПСА, пожилым возрастом и должна продолжаться не менее 12 месяцев [3]. Другие считают возможным отмену дутастерида уже через 6 месяцев, проводя лечение под контролем ТРУЗИ [2]. Существует мнение о возможности проведения интермиттирующей терапии дутастеридом как в монорежиме, так и в комбинации с α-1адреноблокаторами [7].

Таким образом, длительность КТ ДГПЖ на настоящий момент четко не определена.

Целью данного исследования явилось изучение эффективности проведения шестимесячного курса КТ у определенных групп больных с ДГПЖ для улучшения их КЖ и предотвращения возможных осложнений заболевания.

Материалы и методы исследования

Мы располагаем опытом диагностики, лечения и наблюдения 405 больных с ДГПЖ, из которых 353 пациентам проводилась КТ в период 2007–2012 г. в КДО ЦКБ № 2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД» г. Москвы и Дорожном урологическом центре НУЗ ДКБ ОАО «РЖД» на ст. Ростов-Главный. Длительность регулярного, ежеквартального наблюдения за этими больными на момент исследования превышает 5 лет.

Критерии включения пациентов в исследование были следующие: мужчины в возрасте 40–70 лет с ДГПЖ и полученное ими информированное согласие на участие в исследовании. В исследование не включали пациентов, имеющих абсолютные показания к оперативному лечению ДГПЖ: камень мочевого пузыря, повторяющаяся гематурия, не разрешившаяся консервативно ОЗМ, двусторонний уретерогидронефроз, хроническая почечная недостаточность, а также отказ пациента от консервативного лечения или аллергические реакции на препараты, использующиеся для КТ.

В данной работе представлен опыт эффективного лечения 51 пациента, что составляет 14,4 % из общего количества больных. Этим пациентам КТ ДГПЖ была отменена через 6 месяцев в связи с достижением у них полной медицинской и социальной реабилитации. Остальные пациенты с ДГПЖ продолжали КТ. Важность оценки эффективности лечения ДГПЖ через 6 месяцев связана с тем, что именно в этот срок появляется достоверное уменьшение объема ПЖ и снижение СНМП, уровень свободного ПСА крови понижается в среднем на 50 %.

Диагностику пациентов и оценку эффективности КТ в ходе наблюдения проводили в двух лечебных учреждениях по единому протоколу. КТ включала в себя ежедневный прием 0,5 мг дутастерида (аводарт) и 0,4 мг тамсулозина. Средний возраст пациентов в данной группе составил 62,0 ± 1,4 года (48–65 лет). Оценка СНМП и КЖ, связанного с мочеиспусканием, производилась по шкале IPSS-Qol в баллах, нарушение эректильной функции (ЭФ) пациентов оценивалось с помощью шкалы МИЭФ-5. С целью изучения андрогенодефицита применяли вопросник возрастных симптомов мужчины AMS. Уровень депрессии и тревожности пациента определяли по шкале HADS в баллах. Уродинамику нижних мочевых путей изучали методом урофлоуметрии (УФМ), где определяли максимальную (Qmax) и среднюю скорость потока мочи (Qavg), функциональную ёмкость мочевого пузыря (Vm). Количество остаточной мочи (Vres) определялось при выполнении трансабдоминального УЗИ мочевого пузыря. Контролировался уровень общего ПСА, общего (ТСобщ) и свободного (ТСсв) тестостерона крови.

В составе комплексного обследования выполняли трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) ПЖ в режиме серой шкалы – оценивался объем простаты (Vprost) и объем аденоматозных узлов (VАУ), а также проводили допплерографическую оценку кровотока в ПЖ в системе капсулярных (ПКА) и парауретральных артерий (ПУА). Для получения количественных характеристик артериального кровотока использовался расчет максимальной (Vmax) и минимальной (Vmin) систолической скорости, а также уголнезависимого индекса резистентности (RI), характеризующего сосудистое сопротивление.

Контрольные обследования пациентов выполнялись каждые 3 месяца – 1, 2 и третий визиты.

Все полученные данные были статистически обработаны с расчетом описательных статистических параметров: средней арифметической величины (М) и среднеквадратического отклонения (σ). Для установления доказательности различий (р) между данными использовали Т-тест для парных выборок.

Результаты исследования и их обсуждение

Изучена динамика показателей, отражающих КЖ, выраженность СНМП, эректильной функции (ЭФ) и состояния ПЖ.

Результаты исследования обобщены и представлены в таблице.

Как установило наше исследование, показатели IPSS за период лечения достоверно улучшились и достигли нормальных значений (в среднем 4 балла). КЖ пациентов, связанное с мочеиспускание, приблизилось к удовлетворительному в основном за счет того, что эффективность тамсулозина была выражена уже через 2 недели от начала КТ.

Критерии и оценка эффективности комбинированной КТ больных с ДГПЖ в динамике

Критерии

0 мес. (1 визит)

3 мес. (2 визит)

6 мес. (3 визит)

р 0-3

р 0-6

IPSS (баллы)

11.1 ± 2,0

9,8 ± 2,3

4,0 ± 0,6

0,4

0,009

QоL (баллы)

4,3 ± 0,3

2,25 ± 0,4

1,0 ± 0,2

0,005

0,001

МИЭФ-5 (баллы)

18,0 ± 1,7

18,0 ± 2,3

21,6 ± 0,9

0,8

0,4

АМS (баллы)

39,6 ± 3,3

32,0 ± 3,3

25,5 ± 0,4

0,6

0,01

НADS A (баллы)

7,0 ± 0,6

5,1 ± 0,2

3 ± 0,3

0,01

0,006

НADS D (баллы)

4,6 ± 0,5

3,7 ± 0,4

2,4 ± 0,3

0,05

0,005

РSAобщ (нг/мл)

3,4 ± 1,3

2,5 ± 0,9

1,5 ± 0,17

0,03

0,007

Тобщ (нмоль/л)

13,5 ± 1,9

19,3 ± 2,1

24,6 ± 1,5

0,04

0,045

Тсвоб (pg/ml)

8,3 ± 1,2

8,9 ± 0,9

9,4 ± 1,2

0,4

0,004

Qmax (мл/с)

14,9 ± 3,2

19,4 ± 3,0

27,9 ± 2,6

0,5

0,006

Qavg (мл/с)

6,5 ± 0,8

7,5 ± 1,0

9,1 ± 0,7

0,05

0,007

Vm (мл)

335 ± 50,0

350 ± 43,0

419 ± 15,0

0,9

0,02

Vres (мл)

40,3 ± 8,0

34,8 ± 3,0

15 ± 6,0

0,9

0,03

Vprost (см3)

41,7 ± 2,3

35,7 ± 1,0

31,6 ± 2,1

0,02

0,02

VАУ (см3)

7,2 ± 1,1

3,0 ± 1,1

2,9 ± 1,1

0,004

0,004

Vmax ПКА (см/с)

15,9 ± 0,9

14,4 ± 1,3

13,0 ± 0,4

0,25

0,0005

V min ПКА (см/с)

4,5 ± 0,4

3,65 ± 0,3

3,1 ± 0,03

0,01

0,05

RI ПКА (ед.)

0,66 ± 0,01

0,71 ± 0,01

0,73 ± 0,01

0,01

0,004

V max ПУА (см/с)

17,4 ± 1,3

16,6 ± 1,6

13,3 ± 0,3

0,9

0,05

V min ПУА (см/с)

5,2 ± 0,4

5,5 ± 0,7

4,1 ± 0,3

0,4

0,008

RI ПУА (ед.)

0,7 ± 0,03

0,64 ± 0,01

0,7 ± 0,02

0,1

0.9

Примечание: р – показатель достоверности различий; р 0-3 – достоверность между начальными и трехмесячными показателями; р 0-6 – достоверность между начальными и шестимесячными показателями.

В тех случаях, когда до начала лечения у пациентов имелись клинико-лабораторные признаки обострения бактериального простатита – это наблюдалось у 14 больных (27,5 %), то проводилась соответствующая терапия: препараты из группы фторхинолонов, противовоспалительные средства (свечи ректальные с индометацином или вольтареном по 100 мг в течение 2 недель) и тамсулозин, который также входил в КТ. Выявление и лечение простатита у этих больных имеет существенное значение для улучшения симптоматики, связанной с нарушением мочеиспускания и общего состояния пациентов.

Следует отметить некоторую положительную динамику КТ со стороны ЭФ пациентов (по данным опросника МИЭФ-5). Данный эффект мы связываем со снижением психогенного компонента эректильной дисфункции (ЭД). Судя по данным анкетирования по шкалам AMS и HADS, у пациентов улучшился психологический фон, что опосредованно может повлиять на состояние ЭФ. Исходно у пациентов в группе преобладала тревожность, которая снизилась уже ко 2 визиту. Улучшение ЭФ по данным исследования мы получили к 3 визиту пациентов (6 месяцев терапии).

Проводимое исследование установило, что андрогенодефицит или симптоматический тестостерон-дефицитный синдром (СТДС), который характеризуется снижением ТС общ. менее 12 ммоль/л, ТСсв менее 8,5 pg/ml и повышением АМS более 37 баллов, является частым состоянием у больных с ДГПЖ. В нашем наблюдении СТДС встречался у 29,4 % (у 119 из 405 больных). В исследуемой группе пациентов, отличающихся относительно молодым возрастом, небольшими объемами ПЖ и умеренными СНМП, число мужчин с СТДС составило 11,8 % (6 больных из 51). Необходимо уточнить, что в данной группе пациентов на фоне КТ не проводилась тестостеронзаместительная терапия, т.е. отсутствовало экзогенное влияние на уровень собственного тестостерона пациента. Клинические же признаки андрогенодефицита (определяемые по шкале АМS), наблюдались у 43 больных (84 %).

В ходе лечения у 4 (7,8 %) больных было отмечено снижение либидо, объема эякулята, утренних эрекций и частоты половых актов. Однако уже к 6 месяцам КТ указанные негативные последствия, в большей степени связанные с применением дутастерида, самостоятельно исчезали. Мы это связываем с повышением не столько уровня ТСобщ, сколько с повышением уровня его свободной фракции в крови у больных, получающих дутастерид. Повышение ТС св. было особенно заметным у пациентов с его исходно низким уровнем. Клинически это подтверждается улучшением показателей AMS, увеличением частоты утренних эрекций и соответственно улучшением КЖ. Основными причинами улучшения гормонального фона у пациентов на фоне КТ является блокада 5 α-редуктазы 1 и 2 типа дутастеридом, а также снижение метаболизма тестостерона в дигидротестостерон.

Показатели общего ПСА крови у пациентов снизились уже к 3 месяцам терапии. К 6 месяцам КТ уровень ПСА в группе уменьшился более чем в 2 раза. Достаточно интенсивное снижение ПСА в данной группе пациентов можно объяснить исходно небольшим объёмом гиперплазии, проведенным лечением сопутствующего простатита, подавлением пролиферативных процессов в ПЖ дутастеридом. Трем (5,9 %) пациентам по показаниям (прирост уровня ПСА) была выполнена повторная полифокальная биопсия ПЖ, которая подтвердила ДГПЖ, признаки активного воспалительного процесса, а также выявила возникшие атрофические изменения в железистом эпителии канальцев, уменьшение диаметра и количества сосудов в ткани ПЖ.

Показатели урофлоуметрии у больных исследуемой группы, по нашим данным, после трех месяцев КТ не показали убедительной динамики в улучшении качества мочеиспускания. Однако уже шестимесячная терапия привела к увеличению Q max на 64 %, также на 20 % увеличился функциональный объем мочевого пузыря. Qavg выросла до 9,1 мл/с.

Объем остаточной мочи к 6 месяцам терапии достиг клинически незначимых показателей.

Объем ПЖ у пациентов этой группы по данным ТРУЗИ достоверно снизился уже через 3 месяца КТ, а к 6 месяцам уменьшился на 25 %, что соответствует многочисленным многоцентровым международным исследованиям (ARIA3001, ARIA3002, ARIB3001, CombAT).

Объем АУ ПЖ в данной группе пациентов уменьшился на 58 %. Кровоток в ПКА и ПУА изменился в сторону снижения его Vmax и Vmin. RI в ПКА достоверно увеличился, что может косвенно свидетельствовать о запустевании сосудистой сети в области гиперплазии ПЖ. Происходящее уменьшение кровотока в центрах пролиферации – АУ, а, следовательно, и выраженные атрофические процессы в тканях ПЖ достоверно происходят к 6 месяцу КТ и приводят к уменьшению АУ и размеров ПЖ в целом. Это и есть конечный эффект влияния дутастерида на ткань ПЖ, чем и объясняется эффективность КТ.

Выводы

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют об эффективности шестимесячного курса КТ (дутастерид + тамсулозин) у больных ДГПЖ с объемом ПЖ около 40–50 куб. см, с умеренно выраженными СНМП, купированными проявлениями простатита и относительно молодым возрастом. Ухудшение ЭФ на фоне КТ наблюдается у 7,8 % пациентов, которая в большинстве случаев восстанавливается к 6 месяцу. Ее восстановление, а даже и некоторое улучшение половой функции у больных мы связываем с нарастанием уровня свободного тестостерона в крови, улучшением психосоматического состояния и качества жизни.

Дутастерид, подавляя ангиогенез в тканях ПЖ и вызывая атрофические изменения железистых и стромальных компонентов тканей этого органа, приводит к уменьшению объема АУ и самой ПЖ, восстанавливая нормальное мочеиспускание. При полной медицинской и социальной реабилитации пациента возможна отмена указанных препаратов с последующим диспансерным наблюдением. Учитывая прогрессирующий характер заболевания, данным пациентам требуется проведение активного наблюдения с возможным возобновлением КТ.

Рецензенты:

Неласов Д.Ю., д.м.н., профессор, зав. кафедрой ультразвуковой диагностики ФПК и ППС, ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава РФ, г. Ростов-на-Дону;

Зубань О.Н., д.м.н., профессор по специальности «Урология», зам. главного врача по медицинской части, ГКУЗ «Московский городской научно-практический центр борьбы с туберкулезом Департамента здравоохранения», г. Москва.

Работа поступила в редакцию 15.08.2013.