Scientific journal
Fundamental research
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,074

OCCURRENCE OF GENETIC DEFECTS OF HEMOSTASIS SYSTEM AT PATIENTS WITH CONNECTIVE TISSUE DYSPLASIA AGAINST A CEREBRAL VENOUS DYSFUNCTION

Вuylova E.V. 1 Kotovschikova E.F. 1 Syulzhina E.N. 1 Аkimseva E.A. 1 Dugenes G.V. 1 Chudimov V.F. 1
1 GBOU VPO «Altay State Medical University» Minzdravsotsrazvitya RF
У 153 больных (64,3 %) ДСТ выявлена венозная дисфункция церебральных сосудов, подтвержденная дуплексным исследованием мозговых и позвоночных сосудов. Выявлены мутации генов системы свертывания крови (FV Leiden, FII, MTHFR, FVII, PAI-1): сочетанные – 61,4 %, самостоятельные группы мутаций – 23,5 %. Наряду с этим у 23 пациентов (19,6 %) нарушения в гемостазе представлены в виде дефицита фактора Виллебранда, у 105 (89,7 %) – снижения агрегационной функции тромбоцитов и нарушений конечного коагуляционного этапа свертывания крови. Результаты исследования указывают на одинаково частый риск тромботических и геморрагических осложнений у пациентов с ДСТ.
Cerebral venous dysfunction confirmed with duplex research of brain and vertebral vessels is revealed at 153 patients (64,3 %) CTD. Gene mutations of coagulation system (FV Leiden, FII, MTHFR, FVII, PAI-1): a combined – 61,4 %, independent groups of mutations – 23,5 % are revealed. Along with it hemostasis disorders are presented in the form of Will brand factor`s insufficiency at 23 patients (19,6 %), decrease of platelets aggregative function and disorder of final coagulatory phase of fibrillation at 105 (89,7 %) patients. The research results point out the equal risk of thrombotic and hemorrhagic complications at patients with CTD.
connective tissue dysplasia
hemostasis system
venous dysfunctions
genetic defects
diagnostic
1. Bakulina E.G. Osobennosti kostnogo i gomocisteinovogo metabolizma pri soedinitel’notkannoj displazii kostnoj tkani: Avtoref. dis. … kand. med. nauk. Rossiya, 2006.
2. Vetrile’ S.T., Kolesov S.V. Displaziya kraniovertebral’noj oblasti // Kraniovertebral’naya patologiya. M.: «Medicina», 2007. рр. 73–311.
3. Gladkix N.N., Yagoda A.V. Kliniko-patogeneticheskie aspekty izmenenij v sisteme gemostaza pri vrozhdennoj displazii soedinitel’noj tkani // Gematologiya i transfuziologiya. 2007. no. 3. pp. 42–47.
4. Dubov S.K. Sistemagemostaza u pacientov s sindromom soedinitel’notkannoj displazii: Avtoref. … kand. med. nauk. Vladivostok, 2004.
5. Dolgix G.B. Cerebral’nye arterial’nye i venoznye distonii u detej: Avtoref. dis. … d-ra med. nauk. Kazan’, 2009.
6. Zorilova I.V. Nasledstvenno obuslovlennaya gipergomocisteinemiya v patogeneze ishemicheskogo insul’ta u licmolodogo vozrasta // Nevrologicheskij zhurnal. 2005. T. 10. no. 2. pp. 14–17.
7. Kupriyanova O.N., Mixeev A.P., Shtamm A.M., Puzin M.N. Patologiya kraniovertebral’nogo perexoda u bol’nyx s licevymibolyami i displaziej soedinitel’nojtkani // Rossijskij stomatologicheskij zhurnal. 2007. no. 1. pp. 25–26.
8. Nechaeva G.I., Viktorova I.A. Displaziya soedinitel’nojtkani: terminologiya, diagnostika, taktikavedeniya pacientov. Omsk, 2007. pp. 10.
9. Nechaeva G.I. Displaziya soedinitel’nojtkani: Materialy simpoziuma, Omsk, 1 noyabrya 2002 g. Omsk: OGMA, 2002. 167р.
10. Sturov V.G., Chuprova A.V., Antonov A.R. Gemorragicheskie disfibrinogenemii i drugie narusheniya e’ffektivnosti konechnogo e’tapa svertyvaniya krovi u detej s sindromomsistemnojmezenximal’nojdisplazii // Pediatriya. 2005. no. 3. pp. 11–16.
11. Sturov V.G. Narusheniya konechnogo e’tapa svertyvaniya krovi u detej i podrostkov s sindromom sistemnoj mezenximal’noj displazii: Avtoref. dis. ... d-ra med. nauk. Novosibirsk, 2008.
12. Suxanova G.A., Barkagan Z.S., Kotovshhikova E.F. i dr. Tromboticheskie mezenximal’nye displazii i ix svyaz’ sdrugimitrom bofiliyami // Gematologiya i transfuziologiya. 2003. T. 48. no. 6. pp. 13–14.

Под термином «дисплазия соединительной ткани» (ДСТ) подразумевается генетически обусловленный системный процесс, характеризующийся поражением волокон и основного вещества соединительной ткани, что приводит к нарушению формы и функционирования различных органов и систем организма человека [8, 9].

Особое внимание среди проявлений ДСТ по частоте и значимости привлекает краниовертебральная область (КВО) и шейный отдел позвоночника, что создает предпосылки для развития дисциркуляций в сосудах вертебробазилярного бассейна у детей и лиц молодого возраста [2, 5, 7]. По данным экспертов ВОЗ, распространенность вертебральных деформаций у детей составляет 5–9 %, а у взрослого населения достигает 40–80 %.

Среди клинических проявлений ДСТ одними из наиболее важных являются симптомы, обусловленные нарушениями в разных звеньях гемостаза. Так, наиболее изучены при ДСТ нарушения в системе гемостаза в виде геморрагического синдрома, обусловленного нарушением структуры и функции сосудистой стенки, дисфункцией тромбоцитов, а также некоторыми коагуляционными сдвигами [3, 4, 10, 11].

Выявлены сочетания диспластических синдромов с рецидивирующими тромбозами кровеносных сосудов и ишемиями органов, связанные как с дефектами сосудистой стенки и снижением ее тромборезистентности, так и с гематогенными тромбофилиями, чаще – с резистентностью фактора Vа к активированному протеину С, гипергомоцистеинемией и гиперагрегационным синдромом [1, 6, 12]. Большая группа соединительнотканных аномалий была детально изучена в исследованиях под руководством члена-корреспондента РАМН З.С. Баркагана (1980–1988 гг.).

Вместе с тем более углубленное обследование больных с ДСТ и тромбоэмболическим синдромом позволили выявить в отдельных случаях наряду с тромбоэмболическим анамнезом наличие кровоточивости [3]. Поэтому описание подобных сочетаний, учитывая возрастающий процент населения молодого возраста с наличием дисплазии КВО, потенциально входящего в группу риска по нарушениям мозгового кровообращения, поможет разобраться в сложных диагностических ситуациях и особенностях дифференцированной медикаментозной коррекции этих нарушений.

В настоящее время появилась возможность более детального исследования нарушений гемостаза на генетическом уровне по молекулярно-генетическому тестированию ДНК методом ПЦР.

Цель работы: изучить частоту встречаемости генетических дефектов в виде мутаций в генах системы свертывания крови у пациентов с ДСТ и признаками венозной дисфункции церебральных сосудов.

Материалы и методы исследования

Проведено комплексное исследование 238 больных с неврологической симптоматикой при ДСТ. В группу обследования вошли лица молодого возраста от 7 до 30 лет. Средний возраст составил 18,6 ± 1,0. У 153 больных (64,3 %) была выявлена венозная дисфункция церебральных сосудов. Нарушение флебогемодинамики в системе позвоночных вен подтверждалось дуплексным исследованием мозговых и позвоночных сосудов. Данный метод был использован как «экспресс-диагностика» исходного состояния флебогемодинамики.

Обследование пациентов проводилось по единой схеме, которая включала: классическое исследование системы гемостаза, уровня гомоцистеина и молекулярно-генетическое тестирование ДНК методом ПЦР.

Результаты исследования и их обсуждение

В результате исследования больных с ДСТ наряду с изменениями в системе гемостаза выявлены мутации, нарушающие функционирование факторов свертывания, физиологических антикоагулянтов и фибринолиза.

Из таблицы видно, что частота встречаемости генотипов, являющихся потенциальными факторами риска тромбозов, преобладала у больных с ДСТ и венозной дисфункцией церебральных сосудов.

Распределение полиморфизмов ДНК у обследованных групп пациентов

Генетические дефекты

Частота встречаемости генотипа среди больных ДСТ (n = 238)

С венозной дисфункцией церебральных сосудов (n = 153)

Без венозной дисфункции церебральных сосудов (n = 85)

Полиморфизм

Генотип

F II

20210 G/A

20210 (G/A)*

20210 (A/A)*

20210 (G/G)

34 (22,2 %)

0 (0,0 %)

119 (77,8 %)

9 (10,6 %)

0 (0,0 %)

76 (89,4 %)

FV Leiden

1691 G/A

1691 (G/A)*

1691 (A/A)*

1691 (G/G)

34 (22,2 %)

2 (1,3 %)

117 (76,5 %)

6 (7,0 %)

1 (1,2 %)

8 (91,8 %)

PAI-1

-675 4G/5G

-675 (4G/4G)*

-675 (4G/5G)

-675 (5G/5G)

37 (24,2 %)

56 (36,6 %)

60 (39,2 %)

14 (16,5 %)

52 (61,2 %)

19 (22,3 %)

MTHFR

677 C/T

677 (T/T)*

677 (C/T)

677 (C/C)

10 (6,5 %)

85 (55,5 %)

58 (38,0 %)

1 (1,2 %)

51 (60,0 %)

34 (40,0 %)

F VII

10976 G/A

10976 (G/A)**

10976 (G/G)**

10976 (A/A)

42 (27,5 %)

1 (0,6 %)

110 (71,9 %)

15 (17,6 %)

2 (2,4 %)

68 (80,0 %)

Примечания:

* генотип, являющийся потенциальным фактором риска тромбозов;

** генотип, являющийся защитным фактором в развитии тромбозов.

Так, самостоятельные группы мутаций обнаружены у 36 больных (23,5 %) с ДСТ и венозной дисфункцией церебральных сосудов и у 28 (32,9 %) – с ДСТ без венозной дисфункции церебральных сосудов. Сочетание двух и более мутаций у больных с ДСТ и венозной дисфункцией церебральных сосудов составили 94 больных (61,4 %), с ДСТ без венозной дисфункции церебральных сосудов – 52 (61,2 %).

Наиболее частыми ассоциируемыми генетическими маркерами у больных с ДСТ и венозной дисфункцией церебральных сосудов являлись MTHFR (Ala222Val) – 35,3 %, F.V. Leiden (Arg506Gln) – 14,3 %, реже PAI-1 (675 4G/5G) и FII (20210 G/A) – по 5,9 % случаев. У всех больных с гомозиготной формой полиморфизма гена MTHFR (Ala222Val) отмечалось повышение уровня гомоцистеина в крови (21,4 ± 0,12 мкмоль/л при норме менее 11,0 мкмоль/л).

Наряду с этим у 23 (19,6 %) пациентов с ДСТ и венозной дисфункцией церебральных сосудов и у 12 (20,7 %) – с ДСТ без венозной дисфункции церебральных сосудов нарушения в гемостазе были представлены в виде дефицита фактора Виллебранда, у 105 (89,7 %) и 49 (84,5 %) пациентов соответственно – снижения агрегационной функции тромбоцитов, у 57 (48,7 %) и 26 (44,8 %) – нарушений конечного коагуляционного этапа свертывания крови (полимеризации фибрин-мономера).

Результаты исследования указывают на одинаково частый риск тромботических и геморрагических осложнений у пациентов с ДСТ.

Выводы

В патогенезе клинического течения венозной дисфункции церебральных сосудов у пациентов с ДСТ играют роль нарушения в разных звеньях гемостаза, сочетающиеся с генетическими полиморфизмами. Эти данные обосновывают необходимость учета генетической предрасположенности к спонтанной и/или при медицинских вмешательствах кровоточивости, и/или тромбозам. Требуется постоянное наблюдение, а также коррекция нарушений системы гемостаза при комплексном лечении пациентов с данной патологией.

Рецензенты:

Буевич Е.И., д.м.н., профессор, ГБОУ ВПО АГМУ Минздравсоцразвития России, г. Барнаул;

Белых В.И., д.м.н., профессор, ГБОУ ВПО АГМУ Минздравсоцразвития России, г. Барнаул.

Работа поступила в редакцию 30.11.2013.