Scientific journal
Fundamental research
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,674

Personal portfolio

γ-CARBOLINES MODIFIED BY 2-(5-PHENYL-[1,2,4]OXADIAZOL-3-YL) ETHYL FRAGMENT

Ustinov A.K. 1 Serkov I.V. 1 Proshin A.N. 1 Bachurin S.O. 1
1 Institute of Physiologically Active Compounds
This work is aimed at solving one of the most important tasks of the medical chemistry-creating new drugs for the treatment of neurodegenerative diseases and improve human cognitive functions. An approach to the synthesis of derivatives of g-carboline modified by 2-(5-phenyl-[1, 2, 4]oxadiazol-3-yl)ethyl fragment have been developed. Method is based on Michael reaction with the subsequent formation of N-hydroxiamidine and cyclization of the latter in oxadiazole derivatives in the presence of catalytic amounts of Triton B. Received propionitrile derivatives of tetrahydro-g-carboline turned into corresponding N-hydroamidines by the reaction with hydroxylamine. Condensation of N-hydroamidines with ethylbenzoate in the presence of sodium ethylate lead to target oxadiazole derivatives of tetrahydro-g-carbolines – direct geterocycle analogues of famous drug Dimebone. The method of synthesis and obtained with high yields previously unknown 2-methyl-5-[2-(5-phenyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)ethyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido-[4.3-b] indoles can extend the range of compounds of interest as the basis for creating of effective new drugs for treatment of various neurodegenerative diseases.
dimebon
γ-carboline
oxadiazole
Michael reaction
1. Grigiriev V.V., Dranyi O.A., Bachurin S.O. A comparative study of the mechanism of action of drugs Dimebone and Memantine AMPA- and NMDA-subtypes of glutamate receptors in rat brain neurons // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2003 Vol. 136 I. 11. рр. 535–538.
2. Zefirov N.S., Afanas’ev A.Z., Afanas’eva S.V., Bachurin S.O., Tkachenko S.E., Grigor’ev V.V., Yurovskaya M.A.. Derivatives of hydrogenated pyrido[4,3-b]indoles, methods of synthesis, pharmaceutical compositions, and methods of treatment. // RU Patent no. 2140417. 17.10.1995.
3. Bharadwaj P.R., Bates K.A., Porter T., Teimouri E., Perry G., Steele J.W., Gandy S., Groth D., Martins R.N., Verdile G. Latrepirdine: molecular mechanisms underlying potential therapeutic roles in Alzheimer’s and other neurodegenerative diseases // Translational Psychiatry. 2013. Vol. 3, e332. doi:10.1038/tp.2013.97.
4. Kalin J.H., Butler K.V., Akimova T., Hancock W.W., Kozikowski A.P. Second-Generation Histone Deacetylase 6 Inhibitors Enhance the Immunosuppressive Effects of Foxp3 + T-Regulatory Cells // Journal of Medicinal Chemistry, 2012, Vol. 55, no. 2, рр. 639–651.
5. Lu S., Hill J., Fillit H. Impact of donepezil use in routine clinical practice on health care costs in patients with Alzheimer’s disease and related dementias enrolled in a large medicare managed care plan: a case-control study // Am J Geriatr Pharmacother. 2005. Jun;3(2) рр. 92–102.

Увеличение продолжительности жизни в развитых странах мира и связанное с этим повышение доли лиц пожилого возраста ведет к тому, что среди различных форм патологий доминирующее положение начинают занимать нейродегенеративные заболевания. Наиболее распространенной формой этих заболеваний является болезнь Альцгеймера (БА). К настоящему времени число людей с БА составляет около 20 млн человек во всем мире, что наносит экономический ущерб, оцениваемый в 100 миллиардов долларов ежегодно [5]. Для лечения БА используется крайне ограниченное число препаратов, причем ни один из них не позволяет полностью остановить патологический процесс. Поэтому поиск высокоэффективных средств для лечения БА, обладающих оптимальным соотношением нейропротекторных и когнитивностимулирующих свойств, рассматривается в качестве одного из перспективных направлений современной медицинской химии и фармакологии. Анализ литературных данных показывает, что производные тетрагидро-γ-карболинов являются перспективными соединениями в качестве препаратов нового поколения для лечения различных нейродегенеративных заболеваний, в том числе и БА [3].

В последние годы пристальное внимание привлекают нейропротекторные свойства известного антигистаминного препарата Димебон 1 (рис. 1) [1].

Как следствие, модификация структуры Димебона является весьма перспективной в плане создания новых биологически активных соединений с большим терапевтическим потенциалом. Мы предлагаем в качестве такой модификации замену пиридинового цикла в молекуле Димебона на оксадиазольный фрагмент.

pic_39.wmf

Рис. 1

Результаты исследования и их обсуждение

Предлагаемая нами схема синтеза целевых оксадиазольных производных тетрагидро-g-карболинов включает три стадии (рис. 2). Исходные тетрагидро-g-карболины (2) получали реакцией Фишера из соответствующих фенилгидразинов и 1-метил-4-пиперидона [4]. Тетрагидро-g-карболины (2) присоединяли по реакции Михаэля к акрилонитрилу в присутствии каталитических количеств тритона Б. В результате образуются 3-(2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-5-ил)-пропионитрилы (3a–e). В этой реакции нами использовался двукратный избыток акрилонитрила в отличие от более ранней работы, где акрилонитрил использовали в качестве растворителя [2]. Кипячение полученных пропионитрилов (3a–e) с гидроксиламином в этаноле приводит к N-гидрокси-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-5-ил)пропионамидинам (4a–e). Последние конденсировали с этилбензоатом в кипящем этаноле в присутствии этилата натрия с образованием 2-метил-5-[2-(5-фенил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо-[4,3-b]индолов (5a–e). При использовании в реакции эквимолярных количеств реагентов выходы составляют не более 50 %. Избыток этилбензоата и этилата натрия (15–70 %) позволяет повысить выход целевых соединений до 60–67 %.

Таким образом, авторами разработан подход к синтезу неописанных ранее в литературе оксадиазольных производных тетрагидро-g-карболина – аналогов известного препарата Димебон, что позволяет расширить номенклатуру соединений при поиске новых высокоэффективных препаратов для терапии различных нейродегенеративных заболеваний.

pic_40.wmf

Рис. 2

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР 1H записывали на приборе «BrukerCXP-200» при частоте 200,13 МГц относительно SiMe4 (внутренний эталон). Температуры плавления определяли на нагревательном столике Боётиуса без коррекции. Упаривание растворов проводили на роторном испарителе в вакууме водоструйного насоса. Колоночную хроматографию осуществляли с использованием силикагеля L (Chemapol, Чехия), ход разделения контролировали с помощью ТСХ. ТСХ выполняли на пластинках Silufol UV 254 (Kavalier, ЧССР), обнаружение йодом.

N_Гидрокси_3_(2_метил_2,3,4,5_тет­рагидро-1H-пиридо[4,3_b]индол-5-ил)-пропионамидин (4a). К раствору 1,86 г (10 ммоль) γ-карболина 2a и 1,33 мл (1,06 г, 20 ммоль) акрилонитрила в 5 мл ДМФА при перемешивании и охлаждении прибавляли по каплям 100 мкл тритона Б и перемешивали 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой, насыщенным водным раствором NaCl, высушивали над безводным Na2SO4. Осушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюент: этилацетат - триэтиламин, 9:1. Получали 1,89 г 3-(2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-5-ил)-пропионитрила 3а, выход 79 %.

В 3 мл воды растворяли 0,7 г (10 ммоль) NH2OH·HCl и 0,4 г (10 ммоль) NaOH и разбавляли 15 мл этанола. К полученному раствору добавляли 1,2 г (5 ммоль) пропионитрила 3a и кипятили 6 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (15 мл). Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, этанолом, эфиром. Получали 0,99 г пропионамидина 4a, выход 72 %. Бесцветные кристаллы, Тпл 218-219,5 °С (MeOH, разл.). Найдено (%): С, 66,03; H, 7,26; N, 20,71, C15H20N4O. Вычислено (%): C, 66,15; H, 7,40; N, 20,57; O, 5,87, 1H NMR (DMSO_d6, δ, м.д.): 2,31 (2H, т, J = 7,6 Гц, CH2), 2,41 (3H, c, СН3), 2,77 (4H, м, 2×CH2), 3,50 (2H, c, CH2), 4,23 (2H, т, J = 7,6 Гц, CH2), 5,56 (2H, c, NH2), 7,01 (2H, м, Hаром), 7,32 (1H, д, J = 7,3 Гц, Hаром), 7,42 (1H, д, J = 7,9 Гц, Hаром), 8,87 (1H, с, NOH).

N-Гидрокси-3-(2,8-диметил-2,3,4,5-тет­рагидро-1H-пиридо[4,3-]индол-5-ил)-пропионамидин (4b). Синтезирован аналогично пропионамидину 4a из 1,26 г (5 ммоль) пропионитрила 3b. Получено 1,07 г пропионамидина 4b, выход 75 %. Бесцветные кристаллы, Тпл 218-220 °С (MeOH, разл.). Найдено (%): С, 67,30; H 7,63; N, 19,41, C16H22N4O. Вычислено (%): C, 67,11; H, 7,74; N, 19,56, O, 5,59, 1H NMR (DMSO_d6, δ, м.д.): 2,31 (8H, м, 2×CH3, CH2), 2,75 (4H, м, 2×CH2), 3,46 (2H, c, CH2), 4,18 (2H, т, J = 7,1 Гц, CH2), 5,54 (2H, c, NH2), 6,88 (1H, д, J = 8,3 Гц, 7_Hаром), 7,10 (c, 1H, 9_Hаром), 7,29 (д, 1H, J = 8,3 Гц, 6_Hаром), 8,86 (с, 1H, NOH).

N-Гидрокси-3-(2-метил-8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-5-ил)-пропионамидин (4c). Синтезирован аналогично пропионамидину 4a из 1,35 г (5 ммоль) пропионитрила 3c. Получено 0,98 г пропионамидина 4с, выход 65 %. Бесцветные кристаллы, Тпл 211-213 °С (MeOH, разл.). Найдено (%): С, 63,38; H 7,21; N, 18,68, C16H22N4O2, Вычислено (%): C, 63,56; H, 7,33; N, 18,53; O, 10,58, 1H NMR (DMSO_d6, δ, м.д.): 2,28 (2H, т, J = 6,9 Гц, CH2), 2,41(3H, c, СН3), 2,74 (4H, м, 2×CH2), 3,46 (2H, c, CH2), 3,73 (3H, c, СН3O), 4,17 (2H, т, J = 6,9 Гц, CH2), 5,55 (2H, c, NH2), 6,69 (1H, д, J = 8,8 Гц, 7_Hаром), 6,83 (1H, c, 9_Hаром), 7,31 (1H, д, J = 8,8, 6_Hаром), 8,86 (1H, с, NOH).

N-Гидрокси-3-(2-метил-8_фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-5-ил)-пропионамидин (4d). Синтезирован аналогично пропионамидину 4a из 1,29 г (5 ммоль) пропионитрила 3d. Получено 1,03 г пропионамидина 4d, выход 71 %. Бесцветные кристаллы, Тпл 222-224°С (MeOH, разл.). Найдено (%): С, 61,86; H, 6,49; F, 6,67; N, 19,46, C15H19FN4O. Вычислено (%): C, 62,05; H, 6,60; F, 6,54; N, 19,30; O, 5,51, 1H NMR (DMSO_d6, δ, м.д.): 2,31 (2H, т, J = 7,2 Гц, CH2), 2,41 (3H, c, СН3), 2,75 (4H, м, 2×CH2), 3,46 (2H, c, CH2), 4,22 (2H, т, J = 7,2 Гц, CH2), 5,54 (2H, c, NH2), 6,88 (1H, ддд, JHF = 9,8 Гц, JHH = 9,2 Гц, JHH = 2,4 Гц, 7_Hаром), 7,09 (1H, дд, JHF = 9,8 Гц, JHH = 2,4 Гц, 9_Hаром), 7,42 (1H, дд, JHH = 9,2 Гц, JHF = 4,4 Гц, 6_Hаром), 8,85 (1H, с, NOH).

N-Гидрокси-3- (2-метил-8_хлор-2,3,4,5-тет­рагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-5-ил)-пропионамидин (4e). Синтезирован аналогично пропионамидину 4a из 1,37 г (5 ммоль) пропионитрила 3e. Получено 1,04 г пропионамидина 4е, выход 68 %. Бесцветные кристаллы, Тпл 222-224 °С (MeOH, разл.). Найдено (%): С, 58,56; H, 6,11; Cl, 11,49; N, 18,38, C15H19ClN4O. Вычислено (%): C, 58,73; H, 6,24; Cl, 11,56, N, 18,26; O, 5,21, 1H NMR (DMSO_d6, δ, м.д.): 2,31 (2H, т, J = 7,0 Гц, CH2), 2,41 (3H, c, СН3), 2,76 (4H, м, 2×CH2), 3,47 (2H, c, CH2), 4,23 (2H, т, J = 7,0 Гц, CH2), 5,55 (2H, c, NH2), 7,04 (1H, дд, J = 8,5, 2 Гц, 7_Hаром), 7,36 (1H, д, J = 2 Гц, 9_Hаром), 7,46 (1H, д, J = 8,5 Гц, 6_Hаром), 8,85 (1H, с, NOH).

2-Метил-5-[2-(5-фенил[1,2,4]оксадиазол-3_ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо-[4,3-b]индол (5а). В 15 мл абсолютного EtOH растворяли 0,102 г (0,0044 г-атом) Nа. К полученному раствору этилата натрия прибавляли 1,206 г (4,4 ммоль) N-гидрокси-3-(2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-5-ил)пропионамидина 4a и 0,72 мл (0,761 г, 5,1 ммоль) этилбензоата. Реакционную смесь кипятили 14 ч и упаривали в вакууме. Остаток заливали водой и этилацетатом. Нерастворившийся осадок непрореагировавшего пропионамидина 4a отфильтровывали, органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным водным раствором NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, Осушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюент: этилацетат - триэтиламин, 9:1, Получали 0,958 г пиридоиндола 5а, выход 60 %. Светло-желтые кристаллы, Тпл 111-112°С (ацетон _ пентан). Найдено (%): С, 73,54; H, 6,10; N, 15,52, C22H22N4O. Вычислено (%): C, 73,72; H, 6,19; N, 15,63; O, 4,46, 1H NMR (дейтероацетон, δ, м.д.): 2,43 (3H, c, СН3), 2,81 (4H, м, 2×CH2), 3,26 (2H, т, J = 6,9 Гц, CH2), 3,53 (2H, c, CH2), 4,59 (2H, т, J = 6,9 Гц, CH2), 7,01 (2H, м, Hаром), 7,35 (1H, д, J = 7,1 Гц, Hаром), 7,43 (1H, д, J = 7,6 Гц, Hаром), 7,66 (3H, м, Hаром), 8,14 (2H, м, Hаром).

2,8-Диметил-5-[2-(5-фенил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол (5b). Синтезирован аналогично пиридоиндолу 5a из 1,33 г (4,7 ммоль) пропионамидина 4b, 0,69 мл (0,725 г, 4,8 ммоль) этилбензоата и 0,107 г (0,0047 г-атом) Na. Получено 0,842 г пиридоиндола 5b, выход 48 %. Светло-желтые кристаллы, Тпл 120-120,5 °С (EtOAc _ пентан). Найдено (%): С, 73,99; H, 6,38; N, 15,21, C23H24N4O. Вычислено (%): C, 74,17; H, 6,49; N, 15,04; O, 4,30, 1H NMR (дейтероацетон, δ, м.д.): 2,36 (3H, c, СН3), 2,42 (3H, c, СН3), 2,76 (4H, м, 2×CH2), 3,23 (2H, т, J = 7,1 Гц, CH2), 3,50 (2H, c, CH2), 4,54 (2H, т, J = 7,1 Гц, CH2), 6,89 (1H, д, J = 8,1 Гц, 7_Hинд), 7,13 (1H, с, 9_Hинд), 7,30 (1H, д, J = 8,1 Гц, 6_Hинд), 7,68 (3H, м, Hаром), 8,14 (2H, м, Hаром).

2-Метил-8-метокси-5-[2-(5-фенил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол (5с). Синтезирован аналогично пиридоиндолу 5a из 1,274 г (4,2 ммоль) пропионамидина 4с, 0,61 мл (0,639 г, 4,3 ммоль) этилбензоата и 0,097 г (0,0042 г-атом) Na. Получено 0,828 г пиридоиндола 5с, выход 50,6 %. Светло-желтые кристаллы, Тпл 77,5-79 °С (ацетон _ пентан). Найдено (%): С, 70,92; H, 6,12; N, 14,26, C23H24N4O2, Вычислено (%): C, 71,11; H, 6,23; N, 14,42; O, 8,24, 1H NMR (дейтероацетон, δ, м.д.): 2,42 (3H, c, СН3), 2,77 (4H, м, 2×CH2), 3,23 (2H, т, J = 6,9 Гц, CH2), 3,49 (2H, c, CH2), 3,77 (3H, c, СН3O), 4,54 (2H, т, J = 6,9 Гц, CH2), 6,70 (1H, дд, J = 8,4, 2,2 Гц, 7_Hинд), 6,88 (1H, д, J = 2,2 Гц, 9_Hинд), 7,32 (1H, д, J = 8,4 Гц, 6_Hind), 7,68 (3H, м, Hаром), 8,15 (м, 2H, Hаром).

2-Метил-8-фтор-5-[2-(5-фенил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол (5d). Синтезирован аналогично пиридоиндолу 5a из 1,19 г (4,1 ммоль) пропионамидина 4d, 1,0 мл (1,051 г, 7,0 ммоль) этилбензоата и 0,158 г (0,0068 г-атом) Na. Получено 1,034 г пиридоиндола 4d, выход 67 %. Светло-желтые кристаллы, Тпл 121,5-122,5 °С (EtOAc _ пентан). Найдено (%): С, 70,03; H, 5,74; F, 4,96; N, 14,73, C22H21FN4O. Вычислено (%): C, 70,20; H, 5,62; F, 5,05; N, 14,88; O, 4,25, 1H NMR (дейтероацетон, δ, м.д.): 2,42 (3H, c, СН3), 2,80 (4H, м, 2×CH2), 3,27 (2H, т, J = 7,0 Гц, CH2), 3,50 (2H, c, CH2), 4,59 (2H, т, J = 7,0 Гц, CH2), 6,84 (1H, ддд, JHF = 9,8 Гц, JHH = 9,2 Гц, JHH = 2,5 Гц, 7_Hинд), 7,06 (1H, дд, JHF = 9,8 Гц, JHH = 2,5 Гц, 9_Hинд), 7,42 (1H, дд, JHH = 9,2 Гц, JHF = 4,3 Гц, 6_Hинд), 7,68 (3H, м, Hаром), 8,14 (2H, м, Hаром).

2_Метил_8_хлор_5_[2_(5_фенил[1,2,4]оксадиазол_3_ил)этил]_2,3,4,5_тетрагидро_1H_пиридо[4,3_b]индол (5e). Синтезирован аналогично пиридоиндолу 5a из 1,279 г (4,2 ммоль) пропионамидина 4е, 1,02 мл (1,072 г, 7,1 ммоль) этилбензоата и 0,16 г (0,007 г-атом) Na. Получено 1,052 г пиридоиндола 5е, выход 64 %. Светло-желтые кристаллы, Тпл 122-123 °С (EtOAc _ пентан). Найдено (%): С, 67,05; H, 5,26; Cl, 8,87; N, 14,39, C22H21ClN4O. Вычислено (%): C, 67,26; H, 5,39; Cl, 9,02; N, 14,26; O, 4,07, 1H NMR (дейтероацетон, δ, м.д.): 2,42 (3H, c, СН3), 2,81 (4H, м, 2×CH2), 3,27 (2H, т, J = 6,9 Гц, CH2), 3,51 (2H, c, CH2), 4,60 (2H, т, J = 6,9 Гц, CH2), 7,03 (1H, дд, J = 8,7, 2,0 Гц, 7_Hинд), 7,36 (1H, д, J = 2 Гц, 9_Hинд), 7,46 (1H, д, J = 8,7 Гц, 6_Hинд), 7,67 (3H, м, Hаром), 8,13 (2H, м, Hаром).

Работа выполнена за счет средств Российского научного фонда, проект № 14-23-00160.

Рецензенты:

Безуглов В.В., д.х.н., профессор, заведующий лабораторией, ФГБУ «Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова» РАН, Федеральное агентство научных организаций, г. Москва;

Лермонтов С.А., д.х.н., профессор, заведующий лабораторией, ФГОБУ «Институт физиологически активных веществ» РАН, Федеральное агентство научных организаций, г. Черноголовка.

Работа поступила в редакцию 12.11.2014.