Несмотря на все усилия медицины в последние годы продолжает увеличиваться распространённость артериальной гипертонии (АГ) среди работающего населения, часто сочетаясь с метаболическим синдромом (МС) [12], имеющим генетическую [1] и средовую компоненты развития [3] и включающим гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, абдоминальное ожирение (АО), инсулинорезистентность (ИР), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) [5, 11, 13]. Сочетание АГ с МС обуславливает развитие выраженной дисфункции сосудистого эндотелия, способствуя возникновению внутрисосудистого тромбообразования [14]. Не вызывает сомнения, что это состояние требует комплексной коррекции [10].
Цель работы – установить возможности коррекции состояния антикоагулянтных, фибринолитических и антиагрегационных свойств сосудистой стенки у больных АГ при МС в случае назначения комплекса из ирбесартана, пиоглитазона и немедикаментозных средств лечения.
Материалы и методы исследования
Под наблюдением находились 22 больных АГ 1–2 степени, риск 4, в т.ч. 9 мужчин и 13 женщин среднего возраста (47,9 ± 2,3 года). У больных отмечалась АГ при МС, состоящем из НТГ, гиперлипидемии II б типа, АО. Группу контроля составили 25 здоровых людей аналогичного возраста. Определяли содержание общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) энзиматическим колориметрическим методом набором фирмы «Витал Диагностикум», общие липиды (ОЛ) – набором «Эрба Русс», ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и ХС липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) устанавливали расчетным путем. Активность перекисного окисления липидов (ПОЛ) плазмы выявляли по содержанию тиобарбитуровой кислоты (ТБК)-активных продуктов набором «Агат-Мед», ацилгидроперекисей (АГП) и антиокислительному потенциалу жидкой части крови традиционными методами. У всех обследованных определяли активность антитромбина III (АТ III) до венозной окклюзии и в условиях искусственно созданной ишемии, вызывающей секрецию сосудистой стенкой в кровь дополнительной порции АТ III, с вычислением индекса антикоагуляционной активности стенки сосудов (ИАКАСС). Для изучения влияния сосудистой стенки на фибринолитическую активность крови использован метод определения стимулированного эуглобулинового лизиса, основанного на потенциальной способности стенки сосуда выбрасывать в кровь в условиях ишемии тканевой активатор плазминогена с вычислением индекса фибринолитической активности сосудистой стенки (ИФАСС).
Выяснение числа тромбоцитов в капиллярной крови производилось в камере Горяева. Состояние агрегационной способности тромбоцитов (АТ) устанавливалось визуальным микрометодом [4]. Внутрисосудистая активность стенки (ВАТ) сосуда определялась в ходе фазовоконтрастной микроскопии [4]. Антиагрегационная активность стенки сосуда выявлялась по торможению АТ со всеми использованными индукторами и степени уменьшения ВАТ на фоне временной венозной окклюзии. Всем больным назначался препарат ирбесартан в дозе 150 мг один раз в сутки, пиоглитазон в дозе 30 мг один раз в сутки. Немедикаментозная терапия включала в себя гипокалорийную диету и дозированные регулярные физические тренировки [2]. Оценка клинических и лабораторных показателей проводилась в начале лечения, спустя 2 и 4 мес. терапии и через 12 мес., при нестрогом соблюдении немедикаментозной составляющей. Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием t-критерия Стьюдента.
Результаты исследования и их обсуждение
В исходе выявлена гиперлипидемия II б типа с активацией ПОЛ плазмы (АГП 3,21 ± 0,12 Д233/1 мл., ТБК-активные продукты 5,51 ± 0,08 мкмоль/л.). К 4 мес. лечения исследуемые показатели приблизились к границе нормы с нормализацией к 12 мес. наблюдения. Содержание АГП в плазме через 4 мес. составляло 1,74 ± 0,15 Д233/1 мл., через год – 1,65 ± 0,04 Д233/1 мл., ТБК-активные продукты – 3,75 ± 0,02 и 3,38 ± 0,03 мкмоль/л соответственно.
Функциональные свойства АТ-III в плазме крови больных перед началом терапии были снижены до и после пробы с временной венозной окклюзией, составляя 83,6 ± 0,01 % и 93,3 ± 0,15 % соответственно, при уровне ИАКАСС 1,12 ± 0,02. К 4 мес. лечения активность АТ III до компрессии достоверно увеличилась на 12,2 %, после пробы с венозной окклюзией на 31,6 %, что привело к достоверному увеличению ИАКАСС до 1,30 ± 0,15. Дальнейшее нестрогое соблюдение немедикаментозной коррекции значимо не отразилось на исследуемых показателях, которые соответствовали нижнему уровню нормы до конца наблюдения.
При включении под наблюдение у больных отмечено значительное угнетение фибринолитической активности сосудистой стенки – время лизиса фибринового сгустка было увеличено до 9,36 ± 0,4 мин, составляя на фоне временной венозной окклюзии 7,7 ± 0,04 мин при ИФАСС 1,21 ± 0,02. В результате 4 мес. коррекции применённым комплексом достигнуто достоверное снижение времени лизиса фибринового сгустка до и после компрессии, по сравнению с исходом на 2,8 и 12,3 %, соответственно, при нарастании ИФАСС до 1,35 ± 0,02, что указывало на активацию продукции тканевых активаторов плазминогена сосудистой стенкой.
АТ в исходе на фоне венозной окклюзии у лиц с АГ при МС была ускоренной. Наиболее активно АТ развивалась в ответ на коллаген (28,2 ± 0,04 с), в контроле – 48,9 ± 0,09 с, несколько медленнее с АДФ (32,6 ± 0,06 с), в контроле – 65,4 ± 0,022 с и ристомицином (32,6 ± 0,04 с), в контроле – 70,8 ± 0,15 с, еще позднее с Н2О2 (38,1 ± 0,05 с), в контроле – 77,8 ± 0,12 с и тромбином (46,5 ± 0,23 с), в контроле – 84,2 ± 0,12 с. Позднее всего АТ у больных наступала под влиянием адреналина (89,7 ± 0,22 с), в контроле – 167,6 ± 0,15 с.
Самая ранняя АТ на фоне временной окклюзии к 4 мес. отмечена для коллагена – 43,6 ± 0,08 с, медленнее АТ развивалась у больных под влиянием АДФ, ристомицина, Н2О2. Тромбиновая и адреналиновая АТ также тормозилась, не достигая контрольных значений, тромбиновая – 77,8 ± 0,06 с, адреналиновая – 149,7 ± 0,07 с. ИААСС к 4 мес. терапии наиболее значимо увеличился для Н2О2 – на 25,2 %, адреналина – на 24,2 % и АДФ – на 20,2 %, несколько меньше для тромбина – на 18,2 %, наименьшую динамику претерпел ИААСС для коллагена (8,3 %) и ристомицина (8,1 %).
При проведении пробы с временной венозной окклюзией уровень дискоидных форм тромбоцитов в крови больных до лечения составил – 64,4 ± 0,5 %, при увеличении в кровотоке количества диско-эхиноцитов, сфероцитов, сферо-эхиноцитов и биполярных форм тромбоцитов. Сумма активных форм тромбоцитов больных при венозном застое превышала контроль в 6,24 раза. Малых и больших агрегатов в кровотоке пациентов на фоне венозной окклюзии содержалось – 14,5 ± 0,06 и 3,1 ± 0,04 на 100 свободнолежащих тромбоцитов, в контроле – 1,8 ± 0,5 и 0,02 ± 0,004 на 100 свободнолежащих тромбоцитов соответственно.
Спустя 4 месяца применения лечебного комплекса с ирбесартаном на фоне временной венозной окклюзии отмечено достоверное понижение содержания и оптимизация соотношения активных форм тромбоцитов и их агрегатов в крови больных данной группы. Количество дискоцитов приблизилось к контролю – 91,8 ± 0,33 %, однако сумма активных форм тромбоцитов превышала его в 1,4 раза. Число свободно циркулирующих в крови малых тромбоцитарных агрегатов, средних и больших агрегатов достоверно снизилось, оставаясь, однако, выше контроля в 1,4 раза и в 7,5 раз соответственно, при оптимизации числа тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты. Снижение активности кровяных пластинок у больных АГ при МС с тенденцией к оптимизации контроля сосудистой стенкой ВАТ, коагуляции и фибринолиза сохранялось при нестрогом соблюдении в дальнейшем немедикаментозной коррекции до 1 года наблюдений.
Метаболические дисфункции при МС носят сложный характер, сопровождаясь неизбежным ослаблением функций сосудистой стенки [9]. Нарушения липидного спектра крови и активация ПОЛ вызывают ослабление гемостатической активности стенки сосудов, приводя к росту АТ, что было показано при применении различных индукторов in vitro [6]. При этом отмечается рост синтеза в стенке сосуда, участвующего в процессе адгезии фактора Виллебранда, косвенно зарегистрированного по ускорению АТ с ристомицином. Временная венозная окклюзия позволила выявить ослабление в стенке сосуда интенсивности обмена арахидоновой кислоты с сокращением образования в ней ведущего вазодилататора и антиагреганта – простациклина [7]. Это подтверждено высокой активностью АТ с сочетаниями индукторов агрегации, имеющих место в кровотоке, на фоне временной венозной окклюзии. У больных было также выявлено ослабление дезагрегирующих сигналов сосудистой стенки в реальных условиях кровотока. Малая динамика АТ при сочетании индукторов и ВАТ у пациентов с АГ при МС на фоне временной ишемии сосудистой стенки свидетельствовала о достоверном ослаблении ее антиагрегационной активности, сочетаясь с понижением антикоагуляционной и фибринолитической способности сосудов в условиях кровотока [8].
Назначение включённым в исследование больным оцениваемого терапевтического комплекса привело к нормализации АД и липидного обмена крови, что значимо улучшило, но полностью не нормализовало функцию сосудистого эндотелия. Частично сохраняющийся у больных комплекс патологических изменений обуславливал недостаточную динамику продукции сосудистой стенкой антитромбина III и тканевого активатора плазминогена на фоне венозного застоя. Положительные изменения в стенке сосудов привели к уменьшению проагрегантных и усилению антиагрегантных влияний с её стороны на тромбоциты, полностью, однако, контролируя агрегационную активность последних. Замедление АТ и уменьшение ВАТ без венозной окклюзии и на ее фоне во многом обуславливается ослаблением интенсивности ПОЛ жидкой части крови, облегчая функционирование рецепторных и пострецепторных механизмов в первичном гемостазе [15].
Выводы
1. Назначение при АГ и МС лечебного комплекса, включающего ирбесартан, пиоглитазон, гипокалорийную диету и дозированные физические нагрузки, уже спустя 4 месяца существенно повышает антикоагулянтные, фибринолитические и антиагрегационные свойства сосудистой стенки.
2. Полученные к 4 мес. терапии результаты отслеживаемых параметров сохраняются до конца наблюдения, несмотря на последующее нестрогое соблюдение немедикаментозной составляющей лечебного комплекса.
Рецензенты::
Жукова Л.А., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой эндокринологии, Курский государственный медицинский университет, г. Курск;
Громнацкий Н.И., д.м.н., профессор кафедры внутренних болезней № 2, Курский государственный медицинский университет, г. Курск.
Работа поступила в редакцию 01.04.2015.