Scientific journal
Fundamental research
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,074

CLINICAL AND MORPHOLOGICAL FEATURES OF URETHRAL POLYPS IN WOMEN WITH UROGENITAL INFECTION

Neymark A.I. 1 Bakarev M.A. 1 Lushnikova E.L. 1 Pichigina A.K. 1 Yakovlev A.V. 1
1 Institute of Molecular Pathology and Pathomorphology
Структурный фенотип полипов уретры во всех случаях имеет смешанный характер; его основу составляют гетерогенные изменения эпителия (гиперплазия, метаплазия, дистрофия, эрозии), воспалительноклеточная инфильтрация стромы с образованием лимфоидных фолликулов, расширение сосудов венозного сплетения. Сочетание выраженных гиперпластических реакций эпителиальных структур с явлениями неоангиогенеза и пролиферацией миофибробластов свидетельствует о ключевом значении процессов дисрегенераторной гиперплазии в механизмах полипоидного роста. Существенную роль в патоморфогенезе полипов наружного отверстия уретры играет урогенитальная инфекция – ее наличие сопровождается повышением уровня ИЛ-1ß и ФНО-α в сыворотке крови, усилением выраженности воспалительной и микрососудистой реакции, относительным преобладанием гиперемической формы расстройств микроциркуляции, повышением частоты рецидивов после хирургической резекции, что указывает на целесообразность предварительной этиотропной антибактериальной терапии.
The mixed histologic features of urethral polyps (caruncles) included heterogenous epithelial lining (with hyperplasia, metaplasia and erosions) overlying a variably edematous, inflamed, fibrotic and vascular stroma with lymphoid follicles, microvascular bed expansion and venous plexus dilation. The combination of pronounced epithelial hyperplasia, neoangiogenesis and myofibroblast proliferation suggests that dysregenerative hyperplasia is at the basis of the underlying mechanisms of polypoid growth. Urogenital infection may be an important contributing factor: it’s presence is associated with increased levels of IL-1b and TNF-a, enhanced inflammation in the polyp tissue, relative prevalence of hyperemic type of microcirculation, and increased frequency of relapses after surgical resection, which substantiates the use of a preliminary course of etiotropic antibacterial treatment.
urethral polyp
urogenital infections
pathomorphology
laser Doppler flowmetry
1. Kahn D.V. Rukovodstvo po akusherskoy i ginekologicheskoy urologii (Handbook of obstetric and gynecologic urology). Moscow: Medicine, 1986. 487 p.
2.  Kozlov V.I., Azizov G.A., Gurova O.A., Litvin F.B. Lazernaya dopplerovskaya floumetriya v otsenke sostoyaniya i rasstroystv mikrotsirkulyatsii (Laser doppler flowmetry in evaluation of microcirculatory disturbances). Moscow, 2012. 32 p.
3. Neymark A.I., Nepomnyashchikh L.M., Lushnikova E.L. et al. Byulleten eksperimentalnoy biologii i meditsiny – Bulletin of experimental biology and medicine, 2013, no. 9, pp. 377–384.
4.  Allam A.B., Alvarez S., Brown M.B., Reyes L. BMC Infect. Dis, 2011, Vol. 20, p. 101, doi: 10.1186/1471-2334-11-101.
5.  Ben-Meir D., Yin M., Chow C.W., Hutson J.M. J. Urol, 2005, Vol. 174, pp. 1443–1444.
6.  Bostwick D.G., Cheng L. Urologic Surgical Pathology, 2nd Ed., Mosby Elsevier, 2008, 1024 p.
7.  Conces M.R, Williamson S.R., Montironi R. et al. Hum. Pathol., 2012, Vol. 43, pp. 1400–1444.
8.  Demircan M., Ceran C., Karaman A. et al. Int. J. Urol., 2006, Vol. 13, pp. 841–843.
9.  Eyden B. J. Cell. Mol. Med., 2008, Vol. 12, no. 1, pp. 22–37.
10. Kumar P., Mehrotra N. (eds) Jeffcoate’s Principles of Gynaecology. 7th ed., New Delhi: Jaypee Brothers Medical Publishers, 2008, 976 p.
11. Petersen R.O., Sesterhenn I.A., Davis C.J. Urologic Pathology, 3rd Ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2009. 636 p.
12. Rinia A.B., Kostamo K., Ebbens F.A. et al. Allergy, 2007, Vol. 62, pp. 348–358.
13. Venyo A. WebmedCentral UROLOGY, 2012, Vol. 3, p. WMC003454.

Полипы уретры – наиболее распространенные доброкачественные новообразования мочеиспускательного канала у женщин (Кан Д.В., 1986), способные значительно влиять на психический статус пациенток, снижать качество их жизни. Локализация полипов преимущественно в области наружного отверстия уретры определяет клиническую картину – рези и жжение во время мочеиспускания, поллакиурия, странгурия, посткоитальная уретроррагия, эпизоды острой задержки мочи (Conces M.R. et al., 2012). Несмотря на то что полипы уретры довольно легко поддаются лечению хирургическими методами, в некоторых случаях они проявляют склонность к рецидивированию. Причины этого, как и сама природа этих образований, недостаточно изучены.

В целом, необходимо отметить, что до настоящего времени не сложилось единого мнения о причинах и условиях полипообразовательных процессов слизистых оболочек различных локализаций. Во многих работах показано, что большинство полипов является не доброкачественной опухолью, а результатом очаговых нарушений пролиферации эпителия (Adegboyega P.A. et al., 2002; Kumar P., Mehrotra N., 2008), обусловленных неясными пока нарушениями гомеостатических мезенхимально-эпителиальных взаимодействий (Rinia A.B. et al., 2007). В этом аспекте к возможным предпосылкам возникновения полипов уретры относят дисгормональные изменения урогенитальной зоны, хронические инфекционно-воспалительные процессы (Kumar P., Mehrotra N., 2008). Однако серьезных исследований в этом направлении не проводилось – практически вся информация, имеющаяся в литературе, представляет собой описания случаев и групп случаев (Venyo A., 2012).

Для выяснения роли различных факторов в полипогенезе большое значение имеет комплексный подход с параллельным анализом широкого спектра параметров. Это может способствовать не только пониманию природы полипоидного образования, но и выбору оптимальной тактики терапии.

Цель исследования – изучить клинико-иммунологические, микроциркуляторные и патоморфологические особенности полипов наружного отверстия уретры у женщин на фоне урогенитальной инфекции.

Материалы и методы исследования

В исследовании приняли участие 150 пациенток с полипами наружного отверстия уретры в возрасте от 45 до 60 лет (средний возраст – 52,5 ± 4,9 года), которые были разделены на 2 группы: 1-я группа (90 человек) – с лабораторно подтвержденной урогенитальной инфекцией (УГИ); 2-я группа (60 человек) – с отрицательными показателями ПЦР и культурального исследования.

Пациентки 1-й группы по тактике лечения были разделены на 2 подгруппы: в 1а подгруппу вошли 15 женщин, у которых выявлено бактерионосительство уреаплазмы в концентрации 104 КОЕ/мл и ниже. Им проводили только хирургическое лечение – радиоволновое иссечение полипов наружного отверстия уретры после предварительной местной анестезии. В 1б подгруппу вошли 75 больных, у которых уреаплазма в виде моно- или микст-инфекции наблюдалась в клинически значимой концентрации (более 106 КОЕ/мл). В этой подгруппе первым этапом назначали этиотропную антибактериальную терапию, а лишь затем проводили хирургическое лечение.

Контрольная группа – 15 женщин в возрасте от 39 до 57 лет (средний возраст 50,2±3,8 лет) с отрицательными результатами ПЦР, без признаков заболеваний мочеполовой системы – была сформирована с целью определения нормальных показателей иммунологического статуса и микроциркуляции.

Схема обследования включала исследование соскобов из уретры и цервикального канала на УГИ при помощи культурального метода и ПЦР. Содержание ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-4 в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа с использованием реагентов ProCon («Протеиновый контур», Россия).

Для исследования системы микроциркуляции слизистой оболочки уретры с полипом использован лазерный анализатор микроциркуляции крови ЛАКК-02 (НПП «ЛАЗМА» Россия). Определяли средний поток крови, или показатель микроциркуляции (ПМ), среднеквадратическое отклонение (СКО), а также амплитудно-частотные характеристики в различных диапазонах колебаний кровотока, на основании которых рассчитывали индекс флаксмоций (ИФМ), отражающий эффективность регуляции микроциркуляции [2, 3].

Для световой микроскопии образцы ткани полипа фиксировали в 10 %-ом растворе нейтрального формалина. Парафиновые срезы окрашивали гематоксилином и эозином в сочетании с реакцией Перлса, по ван Гизону с докраской эластических волокон резорцин-фуксином Вейгерта, ставили PAS-реакцию. Для электронно-микроскопического исследования использовали фиксацию в 4 %-ом растворе параформальдегида, после стандартной обработки ткань заливали в смесь эпона и аралдита. Полутонкие срезы окрашивали реактивом Шиффа и азуром II. Ультратонкие срезы, контрастированные уранилацетатом и цитратом свинца, изучали в электронном микроскопе JEM 1400 («Jeol», Япония).

Светооптическое исследование и морфометрический анализ проводили с использованием универсального микроскопа «Leica DM 4000B», цифровой фотокамеры «Leica DFC 320» и компьютерной программы «Leica QWin V3» (Германия). Оценивали относительную площадь сосудов подэпителиального микроциркуляторного русла (в процентах к площади субэпителиальной зоны собственной пластинки), сосудов венозного сплетения уретры, а также базофильно окрашенных структур собственной пластинки слизистой оболочки, основную часть которых составляли элементы клеточного инфильтрата (в процентах к общей площади собственной пластинки слизистой оболочки в поле зрения).

Статистическую обработку проводили с помощью компьютерных программ Statistica 6.0 (StatSoft, США) и Microsoft Excel 2010. При сравнении двух независимых групп по количественному признаку с учетом характера распределения полученных данных использовали t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна-Уитни. Для анализа таблиц сопряженности применяли критерий χ 2 Пирсона. Различия в сравниваемых группах считались достоверными при уровне статистической значимости p < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Основные жалобы у пациенток с выявленной УГИ носили воспалительный характер и проявлялись жжением и зудом в уретре (64 % случаев), учащенным мочеиспусканием (58 %), посткоитальной уретроррагией и инициальной гематурией (40 %). Во 2-й группе ведущими являлись симптомы инфравезикальной обструкции.

Для пациенток с УГИ было характерно развитие полипов уретры в более молодом возрасте, при этом заболевание приобретало более длительный характер: в 1-й группе у 63 % женщин длительность заболевания составила от 3,1 до 5 лет, во 2-й группе в абсолютном большинстве случаев (83 %) – от 6 месяцев до 3 лет. После проведенного ранее хирургического лечения регистрировались более частые рецидивы полипов уретры (39 % против 30 % во 2-й группе), которые наблюдались в течение всего периода заболевания (от 1 года до 5 лет). При отсутствии УГИ рецидивы, как правило, наблюдались в более поздние сроки (от 3 до 5 лет).

В анамнезе у пациенток 1-й группы чаще отмечались хронические воспалительные заболевания женской половой сферы и мочевыводящей системы (63 % против 45 % во 2-й группе). При отсутствии УГИ значительно более характерным было развитие полипа уретры после гинекологических операций (35 % против 10 %), а также в предклимактерический период и при менопаузе (65 % против 21 % в 1-й группе).

Наиболее распространенным инфекционным агентом у пациенток с полипами уретры оказалась U.urealyticum – она была выявлена в 100 % наблюдений 1-й группы, в том числе в 70 % – в виде моноинфекции, из них в 53,3 % случаев – в клинически значимых концентрациях (> 106 КОЕ/мл). В 30 % случаев отмечены ассоциации с Ch. trachomatis, T.vaginalis и M.genitalium (в 13,3, 7,8 и 8,9 % наблюдений соответственно).

При исследовании цитокинового статуса у пациенток 1-й группы наблюдался достоверный рост уровней провоспалительных цитокинов ИЛ-1ß и ФНО-α как по отношению к контролю (почти в 3 раза), так и в сравнении с показателями 2-й группы, а также более высокое значение индекса соотношения про- и противовоспалительных цитокинов (ФНО-α/ИЛ-4) (табл. 1), что подтверждает большую выраженность воспалительного процесса в полипе уретры при наличии урогенитальной инфекции.

При оценке общего состояния микроциркуляции методом лазерной допплеровской флоуметрии выявлены два основных типа нарушений: гиперемический (с повышением показателя микроциркуляции) и застойный – с умеренным повышением или нормальными значениями этого показателя, но существенным снижением его временной изменчивости (СКО) и индекса флаксмоций, отражающего эффективность регуляции кровотока. Значительная выраженность воспалительного процесса в полипе на фоне урогенитальной инфекции может объяснять относительно большую долю нарушений гиперемического типа в полипах 1-й группы наблюдений, а также вытекающую отсюда разницу средних показателей (табл. 2).

Макроскопически полипы уретры представляли собой опухолевидные образования в области задней губы наружного отверстия уретры размером от 2 мм до 1–2 см, на ножке или, в большинстве случаев, на широком основании, с гладкой, иногда кровоточащей поверхностью. Патоморфологическая картина определялась стереотипными перестройками входящих в их состав структурных компонентов слизистой оболочки.

Несмотря на расположение полипов в зоне многослойного плоского неороговевающего эпителия, характерного для дистальной части уретры, эпителиальная выстилка образования почти всегда носила смешанный характер, включала значительные участки переходного эпителия и отличалась выраженной тенденцией к гиперплазии и плоскоклеточной метаплазии. Гиперплазия эпителиальных структур сопровождалась образованием складок, инвагинаций, погружением в строму с формированием гнезд Брунна (54 % случаев), внутри которых нередко формировался центральный просвет, окруженный слоем призматических клеток и различным числом слоев резидуального уротелия – картина, отражающая умеренную железистую метаплазию.

Деструктивные изменения эпителиального пласта были связаны, главным образом, с участками переходного эпителия и заключались в десквамации поверхностных эпителиоцитов, эрозиях, а также более глубоких язвенно-подобных дефектах. В таких участках в подлежащей строме резко возрастало число полнокровных микрососудов с расширенными просветами, выражен периваскулярный отек, иногда сочетающийся с кровоизлияниями. Нарушения микроциркуляции сопровождались формированием массивных воспалительноклеточных инфильтратов, в составе которых преобладали лимфоциты, плазмоциты, в ряде наблюдений большой удельный вес имели нейтрофилы. Почти в половине случаев отмечалось формирование лимфоидных фолликулов; в крупных полипах иногда насчитывалось до 3–4 лимфоидных образований.

В обнаженных фрагментах субэпителиальной стромы на фоне интенсивного воспаления наблюдались признаки формирования грануляционной ткани – густые сплетения новообразованных капилляров и микрососудов, пролиферация миофибробластоподобных клеток. Последняя, однако, не ограничивалась зонами грануляций: при анализе полутонких срезов пролифераты веретеновидных клеток обнаруживались субэпителиально в зонах гиперплазии и плоскоклеточной метаплазии эпителиального пласта. При электронной микроскопии в таких клетках наряду с активным ядром, развитой гранулярной эндоплазматической сетью и комплексом Гольджи формировались периферические пучки миофиламентов с локальными зонами уплотнений.

В ряде наблюдений (в том числе 2 случаях с отрицательными результатами ПЦР) в плазматических клетках и фибробластах обнаружены одиночные микоплазмоподобные тельца и их колонии. Микроорганизмы имели вид округлой вакуоли с хлопьевидным осмиофильным содержимым варьирующей электронной плотности. В инфицированных плазматических клетках был значительно редуцирован белоксинтезирующий компартмент – плазмоциты утрачивали специфические ультраструктурные особенности, как правило, не подвергаясь цитодеструкции.

В более глубоких слоях собственной пластинки определяющими характеристиками структурной перестройки были в различной степени выраженное расширение тонкостенных профилей венозного сплетения, а также фиброзные изменения, наиболее заметные в области ножки или основания опухоли.

Таблица 1

Содержание ИЛ-1ß, ИЛ-4 и ФНО-α в сыворотке крови пациенток с полипами наружного отверстия уретры (M ± m)

Показатели

Контрольная группа (n = 15)

Пациентки с полипами уретры (n = 150)

1-я группа (n = 90)

2-я группа (n = 60)

ИЛ-1ß, пг/мл

47,2 ± 1,3

130,2 ± 11,2*

114,3 ± 9,7*, #

ИЛ-4, пг/мл

35,1 ± 0,8

57,2 ± 1,9*

77,2 ± 3,1*, #

ФНО-α, пг/мл

43,4 ± 1,6

116,5 ± 6,7*

68,3 ± 2,8*, #

ФНО-α/ИЛ-4, усл. ед.

1,3 ± 0,18

2,2 ± 1,4*

0,9 ± 0,03*, #

Примечание. * – p < 0,05 по сравнению с контролем; # – p < 0,05 по сравнению c 1-й группой.

Таблица 2

Показатели микроциркуляции полипов наружного отверстия уретры (M ± m)

Показатели

Контрольная группа (n = 15)

1-я группа (n = 90)

2-я группа (n = 60)

ПМ, пф. ед.

28,9 ± 0,8

49,41 ± 11,23*

38,56 ± 10,67*

СКО, пф.ед.

7,88 ± 0,31

6,65 ± 1,20*

4,93 ± 1,42*, #

ИФМ

1,78 ± 0,18

0,86 ± 0,11*

0,81 ± 0,09*, #

Примечание. * – p < 0,05 по сравнению с контролем; # – p < 0,05 по сравнению c 1-й группой.

Сравнительный анализ структурных особенностей полипов уретры показал, что основными элементами патоморфологической картины являлись гиперплазия эпителиальных структур, гиперваскуляризация и воспалительно-клеточная инфильтрация стромы. На основании преобладания одного из этих компонентов описаны три гистологических варианта полипа (карункула) уретры – папилломатозный, ангиоматозный и грануломатозный [11].

В нашем исследовании было сложно выделить один ведущий признак в смешанной картине: интенсивное воспаление (69 % случаев), как правило, сочеталось с реактивной гиперплазией и/или деструктивными изменениями эпителия и реакцией субэпителиального микроциркуляторного русла. Лишь в единичных наблюдениях (4 %) образование напоминало типичные фиброэпителиальные полипы с тонкой ножкой и фиброваскулярной стромой. Однако и в этих случаях степень клеточной инфильтрации и реактивных изменений эпителиальных структур была выше, чем в имеющихся описаниях [5, 8].

Результаты морфометрического исследования свидетельствуют о большей выраженности воспалительных и микрососудистых реакций при наличии урогенитальной инфекции. Показатели относительной площади клеточных элементов стромы (22,8 ± 2,8 %) и сосудов подэпителиального микроциркуляторного русла (16,3 ± 3,7 %) у пациенток 1-й группы превышали соответствующие значения 2-й группы (14,4 ± 4,8 % и 11,4 ± 1,5 %), причем в случае показателя клеточной инфильтрации эта разница была достоверной.

В отличие от микрососудов, расширение венозного сплетения уретры не коррелировало прямо со степенью воспалительной реакции. При резко выраженном ангиоматозном компоненте (19 % случаев), почти в 1/3 случаев наблюдалась незначительная или умеренная рассеянная клеточная инфильтрация. Морфометрические данные подтвердили эту тенденцию: для пациенток с отсутствием диагностированной урогенитальной инфекции и меньшей выраженностью воспаления характерны в среднем более высокие показатели относительной площади венозных сосудов.

Таким образом, в зависимости от сочетания определенных факторов полипогенеза формируется смешанный структурный фенотип полипов (карункулов) уретры. Отсутствие инфекционного фактора ассоциировано с меньшей выраженностью воспаления и относительно большей ролью сосудистого компонента, который выражается в расширении сосудов венозного сплетения. Такая картина указывает на нарушение венозного оттока, что подтверждается преобладанием застойного типа микроциркуляции. Для полипов данного вида особенно характерно развитие в пред- и постклимактерическом периоде, что позволяет предположить, по крайней мере на начальном этапе, существенную роль дисгормональной атрофии и фиброзных изменений периуретральных тканей с частичным пролапсом слизистой оболочки и локальным нарушением кровообращения [6].

Присоединение инфекции или развитие полипа на ее фоне приводит к усилению воспалительной реакции c расширением микрососудов, повышением проницаемости сосудистой стенки, активацией неоангиогенеза. Это находит отражение в воспалительном характере симптомов, повышении уровня провоспалительных цитокинов, относительном преобладании гиперемической формы расстройств микроциркуляции.

Большое значение в механизмах полипоидного роста может иметь нарушение взаимодействия между эпителиоцитами и миофибробластами – ключевыми регуляторами пролиферации и дифференцировки эпителия, процессов новообразования сосудов и внеклеточного матрикса [9]. Массивная пролиферация миофибробластов в ткани полипа может быть связана не только с длительным существованием повреждающего фактора, но и с патологическим ответом на повреждение, при котором подавляется нормальный апоптоз этих клеток и развивается дисрегенераторная гиперплазия слизистой оболочки [12].

Определенную роль в данных взаимодействиях могут играть инфекционные агенты, способные модулировать значимые функции клеточных популяций, в том числе иммунные и воспалительные реакции, дифференцировку, клеточную гибель [4]. В этом аспекте представляет интерес не только высокая выявляемость уреаплазм при полипах уретры, но и признаки их внутриклеточной персистенции в мононуклеарных клетках соединительной ткани.

Высокая роль инфекционно-воспалительного фактора сопровождается повышением частоты рецидивов. В то время как у пациенток 1а и 2-й группы осложнений не наблюдалось, в 10 наблюдениях 1б группы через 6 месяцев диагностированы рецидивные полипы уретры, при этом у 6 из них вновь выявлена уреаплазма в клинически значимой концентрации (более 106 КОЕ/мл). После проведения лечения по ранее предложенной схеме при повторном обследовании через 6 месяцев рецидивов заболевания не обнаружено. С учетом этих данных оптимальным подходом в лечении полипов наружного отверстия уретры при наличии урогенитальной инфекции является проведение хирургического лечения на фоне предварительной этиотропной антибактериальной терапии.

Рецензенты:

Селятицкая В.Г., д.б.н., профессор, заведующая лабораторией эндокринологии и заместитель директора по научной работе, ФГБНУ «НИИ экспериментальной и клинической медицины», г. Новосибирск;

Гуляева Л.Ф., д.б.н., профессор, заведующая лабораторией молекулярных механизмов канцерогенеза, ФГБНУ «НИИ молекулярной биологии и биофизики», г. Новосибирск.