Scientific journal
Fundamental research
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,074

«SURVIVAL STRATEGY» OF FETAL UNDER UNFAVORABLE CONDITIONS OF INTRAUTERINE DEVELOPMENT

Drukker N.A. 1 Linde V.A. 1 Shkotova E.O. 1 Zenkina Z.V. 1 Durnitsyna O.A. 1 Grigoryants A.A. 1
1 Rostov Scientific-Research Institute of Obstetrics and Pediatrics
Оптимальные варианты реализации плодом «стратегии выживания» в неблагоприятных условиях внутриутробного развития – скорейшее завершение данного периода (наступление преждевременных родов) или замедление роста. Последнее достигается инициацией плодом метаболической модификации клеточных биорегуляторов околоплодных вод. Цель исследования заключалась в изучении содержания в амниотической жидкости спирта-холестерина и α-фетопротеина при гипотрофии плода, а кахектина и оксида азота – при преждевременных родах. Определение кахектина, холестерина, α-фетопротеина осуществляли с помощью наборов фирмы «Randox» (Германия) на биохимическом анализаторе «Sapphire 400» (Япония), метаболитов оксида азота (NOх) – реакцией Грисса. Полученные данные позволили впервые научно обосновать метаболическую «стратегию выживания» плода: механизм развития преждевременных родов путём изменения содержания в околоплодных водах малых молекул (кахектин и оксид азота); формирование гипотрофии плода путём изменения в околоплодных водах спирта-холестерина и α-фетопротеина. Знание особенностей выявленных изменений дает основание контролировать и влиять на определенные этапы эмбриогенеза.
Optimum embodiments of the fetal «survival strategy» in the adverse conditions of intrauterine development – early conclusion of the period (preterm birth) or growth retardation. The latter is achieved by fetus initiating a metabolic modification of cell bioregulators of amniotic fluid. The purpose of the study was to examine the content of cholesterol and α-fetoprotein in the amniotic fluid during fetal hypotrophy and cachectin and nitrogen oxide – premature labor. Determination cachectin, cholesterol, α-fetoprotein performed using recruitment firms «Randox» (Germany) on the biochemical analyzer «Sapphire 400» (Japan), nitric oxide metabolites (NOx) – Griess reaction. The findings provided the first scientific foundation for metabolic «survival strategy» of the fetus: 1) mechanism of premature birth by changing the content in the amniotic fluid of small molecules (cachectin and nitric oxide); 2) the formation of fetal hypotrophy by changes in the amniotic fluid of cholesterol and α-fetoprotein. Knowledge of the revealed changes give reason to control and influence at a certain stage of embryogenesis.
prematurity
fetal hypotrophy
cholesterol
cachectin
nitric oxide
α-fetoprotein
1. Abelev G.I. Alfa-fetoprotein: biologiya, molekulyarnaya genetika. Immunologiya, 2004, no.3, pp. 4–9.
2. Alimkhadzhieva M.A., Oparina T.I., Zaynulina M.S. Soderzhanie nitritov v materinskoy I plodovo-platsentarnoy tsirkulyatsii pri normalno razvivayuscheysya I oslozhnennoy beremennosti. Materialy 8-go Vserossiyskogo nauchnogo foruma «Mat I ditya», Moskva, 2006, pp. 17–18.
3. Dovzhenkova I.V., Lutsenko M.T. Kholesterinovyy obmen v platsente pri beremennosti, oslozhnennoy gerpesvirusnoy infektsiey. Tikhookeanskiy meditsinskiy zhurnal, 2011, no.4, pp. 56–57.
4. Drukker N. A., Linde V.A., Zenkina Z.V., Nekrasova M.G. Provospalitelnye tsitokiny I oksid azota amnioticheskoy zhidkosti I ikh rol v patogeneze prezhdevremennykh rodov. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal, 2015, tom 9(18), no. 1(1), pp. 66–67.
5. LutsenkoM. T., Dovzhenkova I.V. Obmen kholesterina v platsente I ego vliyanie na sintez gormonov pri obostrenii gerpesvirusnoy infektsii vo vremya beremennosti. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal, 2011, no. 1(4). pp. 26–28.
6. Nagaeva E.V., Shiryaeva L.G. «Vnutriutrobnoe programmirovanie» gormonalno-metabolicheskikh protsessov I sindrom zaderzhki vnutriutrobnogo razvitiya. Problemy endokrinologii, 2010, no 6, pp. 32–40.
7. Orlov V.I., Pogorelova T.N., Krukier I.I., Sagamonova K.YU., Drukker N.A. Okoloplodnye vody. Khimicheskiy sostav I biologicheskie funktsii. Rostov na-Donu- Izdatelstvo “Everest”,2009, 224 p.
8. Pogorelova T.N., Orlov V.I., Gunko V.O. Novye podkhody v molekulyarnoy diagnostike perinatalnoy patologii. Byulleten eksperimentalnoy biologii I meditsiny, 2011, no. 5, pp. 500–503.
9. Pogorelova T.N., Linde V.A., Krukier I.I., Gunko V.O., Drukker N. A. Molekulyarnye mekhanizmy regulyatsii metabolicheskikh protsessov v platsente pri fiziologicheski protekayuschey I oslozhnennoy beremennosti.. Spb.: Gippokrat, 2012, 304 p.
10. Titov V.N. Zhirnye kisloty, lipidy (transportnye formy zhirnykh kislot) I apolipoproteiny (lipidperenosyaschie makromolekuly) – edinaya funktsionalnaya sistema. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2007, no. 1, pp. 3–10.
11. Chereshnev V.A., Rodionov S.YU., CHerkasov V.A., Malyutina N.N., Orlov O.A. Alfa- fetoprotein. Ekaterinburg. Uralskoe otdelenie RAN. 2004, 376 p.
12. SHmagel K.V., CHernyshev V.A. Alfa-fetoprotein: stroenie, funktsiya I rol v embriogeneze. Akusherstvo i genikologiya. 2002, no. 5, pp. 6–8.
13. SCHerbakov B.I., Rebichenko T.I., Skosyreva G.A. Sovremennye predstavleniyao fetalnom programmirovanii. Vestnik Novosibirskogo gosudarstvennogo universiteta.- Seriya: biologiya, klinicheskaya meditcina. 2012, no.3, pp. 210–221.
14. Barker D.J.P. Fetal programming of coronary heart disease.TRENDS in Endocrinology& Metabolism. 2002, no.13 (9). pp. 364–368.
15. Biggerstaff K.D., Wooten, J.S. Understanding lipoproteins as transporters of cholesterol and other lipids. Advances in Physiology Education. 2004, no. 28, pp. 105–106.

Оптимальные варианты реализации плодом «стратегии выживания» – это скорейшее завершение внутриутробного периода развития (наступление преждевременных родов) или замедление роста плода [14]. В последние годы особое внимание уделяется амниотической жидкости, являющейся одной из сред организма, моментально реагирующей изменением своего состава на любые патологические процессы, происходящие в организмах матери и плода в зависимости от характера патологии и эффективности проводимого лечения. Наиболее выраженные нарушения в метаболических процессах происходят при преждевременных родах [7]. Биохимический анализ околоплодных вод представляет весьма ценную информацию о состоянии плода.

Согласно теории «стратегии выживания» основным механизмом адаптации и развития задержки роста плода (ЗРП) является изменение метаболизма холестерина [3; 13]. Известно, что холестерин – основа клеточных мембран. Именно на «холестериновом каркасе» держатся все остальные их компоненты. Он совершенно необходим для деления клеток в качестве строительного материала. Особенно важен холестерин для растущего организма, когда идет интенсивное деление клеток. Синтез холестерина обусловлен генетически, без него организм не мог бы существовать, расти и развиваться [10]. Большое значение для нормального развития плода имеет баланс структурных компонентов, к числу которых относится холестерин. Поддержанию оптимального уровня последнего при физиологической беременности способствует существование различных путей пополнения его фонда. Прежде всего, это кровь матери, а также транспорт из плаценты, который осуществляет α-фетопротеин (АФП) [5; 11]. В то же время не вызывает сомнения, что преждевременные роды происходят в том случае, если существует очень высокий риск для жизни плода, особенно усиливающийся по мере нарастания гипоксии. Большинство современных исследователей считают, что плод в определенной мере управляет собственной судьбой и поддерживает связь с материнским организмом через околоплодные воды, которые являются резервуаром клеточных биорегуляторов [8]. Установлен факт, что в конце беременности амниотическая жидкость состоит главным образом из мочи плода [7]. Важным составляющим компонентом в синдроме преждевременных родов является повышение концентрации кальция. В поддержании внутриклеточного уровня Са2 + важную роль играет оксид азота, регулирующий контрактильную активность гладкомышечных клеток матки при родах [9].

Становится все более перспективным поиск в околоплодных водах специфических маркеров преждевременных родов и гипотрофии плода.

Целью исследования явилось изучение в амниотической жидкости клеточных биорегуляторов сократительной активности миометрия и задержки роста плода.

Материалом для исследования служили околоплодные воды, полученные в первом периоде родов при их отхождении, в которых определяли содержание холестерина, альфа-фетопротеина и ФНО-α с помощью наборов фирмы «Randox» (Германия) на биохимическом анализаторе «Sapphire 400» (Япония), метаболитов оксида азота (NOx) – реакцией Грисса.

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью лицензионного пакета программ Statistica (версия 5.1) фирмы Stat Soft. Достоверность различий между сравниваемыми величинами в группах определяли с использованием критерия Стьюдента (t-критерий). Отклонения между данными в норме и патологии считали достоверными при р < 0,05.

В исследование была включена 101 женщина в возрасте 22–32 лет в сроки беременности 34–40 недель, все женщины дали информированное согласие на расширенный алгоритм обследования.

Данные женщины были разделены на 3 группы. Первую группу составили 34 родильницы в сроки 28–35 недель, у которых беременность осложнилась задержкой роста плода (ЗРП).

Из данных женщин самопроизвольные роды были у 19, а у 15 – оперативные. В анамнезе женщин этой группы у 18 имели место инфекционные заболевания (гепатит В – у 2, хламидиоз – у 8, трихомониаз – у 5, хронический тонзиллит – у 5). У 7 пациенток наблюдалось длительное бесплодие. Наряду с этим у 14 пациенток предыдущие беременности завершились самоабортом в 16–18 недель. На фоне субклинической плацентарной недостаточности у 22 родильниц данной группы имели место осложнения второй половины беременности – преэклампсия, угроза прерывания. У остальных пациенток задержка роста плода (ЗРП) диагностирована при наличии преэклампсии без фетоплацентарной недостаточности (ФПН). В процессе гестации ЗРП у 4 женщин наблюдалась с 28 недель, у 14 – с 30 недель, у остальных – с 32 недель. Масса тела детей у данных пациенток была в пределах 2050–2510 г. Вторую группу составили 42 женщины, у которых в 34–37 недель имели место преждевременные роды на фоне вагинита и дисбиоза влагалища. Анализ возрастного состава пациенток этой группы показал, что полученные данные свидетельствуют о паритете возраста между женщинами с ранними преждевременными родами и контрольной группой. При этом в течение беременности, наблюдались осложнения, причём наиболее часто отмечалась угроза её прерывания (14 %) и ФПН (15 %), а также преэклампсия (8 %). У женщин данной группы в 47 % случаев в анамнезе отмечены воспалительные заболевания органов малого таза на фоне инфекций, передаваемых половым путём (ИППП). Среди выявленных экстрагенитальных заболеваний 87,4 % были представлены эндокринной патологией. При этом у 13 (68,4 %) беременных родоразрешение проведено путём кесарева сечения, у остальных были самопроизвольные роды. Для характеристики инфекционного статуса рассчитывали инфекционный индекс – у пациенток с преждевременными родами его показатель более чем в два раза превышал контрольную величину, а у пациенток с задержкой роста плода (ЗРП) – в 10 раз. Масса тела новорожденных у данных женщин соответствовала 2020–2210 г.

Контрольную группу составили 19 практически здоровых женщин с физиологически протекающей беременностью, завершившейся своевременными родами. Масса тела ребенка при рождении достигала 2970–3590 г.

Полученные результаты показали, что при гипотрофии плода имеет место резкое снижение в околоплодных водах содержания холестерина в 2,24 раза относительно контрольных данных (0,021 ± 0,006; 0,047 ± 0,008 ммоль/л, р < 0,01). Что касается α-фетопротеина (АФП), то его концентрация в околоплодных водах в этих условиях также была сниженной почти в 3,5 раза (1,52 ± 0,31; 5,28 ± 0,56 пкг/мл; р < 0,01).

При беременности АФП играет существенную роль, выполняя транспортную функцию. Его сродство к транспортируемым соединениям в 105 раз выше, чем у альбумина. [15]. На первых неделях беременности он вырабатывается в желточном мешке, а с 5 недель плод сам его вырабатывает [6; 12] и с мочой выделяет в амниотическую жидкость, откуда последний попадает в кровь матери для экскреции. Такая взаимосвязь системы плод – околоплодные воды – кровь матери свидетельствует о важной роли АФП в эмбриональном развитии, прежде всего в регуляции роста и дифференцировки тканей плода.

В настоящее время установлено, что регуляция холестеринового обмена осуществляется центральной нервной системой (ЦНС) и гормональной [1]. При этом доказано, что как однократные сильные, так и систематические слабые отрицательные воздействия на нервную систему, способны изменить состояние холестеринового обмена [15]. Известны вопросы регуляции центральной нервной системой метаболизма холестерина у плода, которые заключаются в ингибировании нейротрансмиттером γ-аминомасляной кислотой (ГАМК) экспрессии мРНК альфа-фетопротеина, в результате чего резко падает его синтез, а следовательно, и транспорт холестерина к плоду. Его сродство к транспортируемым соединениям, как указывалось ранее, в 105 раз выше, чем у альбумина [15]. Другим фактором, участвующим в регуляции метаболизма холестерина, является трийодтиронин (Т3), функция которого в данной ситуации заключается в транскрипции мРНК α-фетопротеина, переключая при осложнениях беременности синтез АФП на альбумин в процессе развития плода. Увеличение в амниотической жидкости при задержке роста плода белка транстиретина, осуществляющего транспорт трийодтиронина (ТЗ) от матери к плоду, можно полагать, обусловлено необходимостью обеспечения организма плода трийодтиронином [8]. Последнее свидетельствует о том, что происходит повышение поступления Т3 к плоду, в результате чего, как указывалось выше, реализуется процесс усиления продукции альбумина. Существование таких процессов при внутриутробном развитии однозначно направлено на снижение поступления холестерина к плоду в этих условиях.

Полученные результаты при определении в околоплодных водах клеточных биорегуляторов при преждевременных родах свидетельствуют о повышении содержания в амниотической жидкости кахектина (ФНО-α) в 1,6 раза (54,8 ± 9,7; 89,9 ± 7,9 пкг/мл, р < 0,05) относительно контрольных данных при одновременном снижении уровня метаболитов оксида азота (NOx) – в 1,27 раза (14,33 ± 0,96; 11,2 ± 0,67 пкг/мл, p < 0,01).

Известно, что ионы кальция являются непосредственным индуктором сокращения гладкомышечных клеток миометрия, темп которого опосредуется скоростью нарастания и падения в них концентрации Са2+. Выявленные изменения обусловливают нарушение процессов, регулирующих в клетках миометрия уровень ионов кальция. Высокое содержание кахектина, обусловленное, очевидно, значительным количеством воспалительных заболеваний у данных пациенток, повышает концентрацию внутриклеточно Са2+ за счет входа его через рецептор-управляемые каналы [4]. При этом снижение генерации NO приводит к нарушению реакций, обеспечивающих падение в клетках миометрия уровня Са2+. Известно, что изменение продукции NO имеет место не только у матери при различных осложнениях беременности, но и в крови пуповины и околоплодных водах [2]. Аналогичные данные, касающиеся снижения продукции оксида азота в околоплодных водах при преждевременных родах, выявлены также В.И. Орловым и соавт. [7]. Эти исследователи установили, что снижение содержания метаболитов NO в околоплодных водах при преждевременных родах отражает динамику их продукции, прежде всего, плодом. Последнее свидетельствует о роли плода в поддержании необходимого уровня NO для реализации другого метаболического пути «стратегии выживания» – преждевременных родов. Выявленные изменения в содержании кахектина и NO в околоплодных водах являются одним из факторов повышения контрактильной активности матки, на фоне которого развиваются преждевременные роды.

Резюмируя полученные данные, можно заключить, что изменение содержания холестерина в околоплодных водах, а также метаболизма α-фетопротеина, обеспечивающего модификацию транспорта холестерина к плоду, является своеобразным механизмом регуляции плодом холестеринового обмена как фактора «стратегии выживания». В то же время преждевременные роды как фактор «стратегии выживания» плода в неблагоприятных условиях характеризуются иным метаболическим решением. Плод снижает выделение в амниотическую жидкость оксида азота, в результате чего замедляется выход Са2+ из клеток миометрия на фоне высокого поступления в эти клетки ионов кальция, обусловленного значительным увеличением кахектина. Важнейшим наблюдением можно считать выявленные клинические особенности заболеваний матери. Если у рожениц с гипотрофией плода в период гестации у 70 % имела место преэклампсия (ограничивается поступление кислорода и питательных веществ к плоду), то у женщин с преждевременными родами особого внимания заслуживают экстрагенитальные заболевания матери: гипофункция щитовидной железы – 12, сахарный диабет – 8, синдром гиперандрогении – 6, врожденная дисфункция коры надпочечников – 3.

Таким образом, выявленный биохимический механизм формирования гипотрофии плода, характеризующийся нарушением поступления к эмбриону основного компонента клеточных мембран – холестерина, позволяет использовать в клинической практике патогенетическую терапию данного осложнения беременности. Установленные метаболические особенности развития преждевременных родов в результате модификации уровня кахектина и оксида азот, обусловливают необходимость оценки и лечения экстрагенитальных заболеваний матери (эндокринных) еще на ранних сроках беременности с целью предупреждения этой патологии.

Рецензенты:

Авруцкая В.В., д.м.н., главный научный сотрудник акушерско-гинекологического отдела ФГБУ «РНИИАП» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону;

Бондаренко Т.И., д.б.н., профессор кафедры биохимии, Академия биологии и биотехнологии, Южный федеральный университет, г. Ростов-на-Дону.