Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) у больных острым инсультом является одним из самых высоких среди больных терапевтического профиля [17, 18]. Смертность от ВТЭО по данным литературных источников составляет 8–11 % от всех летальных исходов пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), 25–30 % случаев тромбоэмболии легочных артерий (ТЭЛА) приводят к фатальному исходу. Средние сроки возникновения данных осложнений находятся в пределах от двух до четырех недель после ОНМК [12, 24, 30].
Инсульт тяжелой степени с глубоким неврологическим дефицитом и неблагоприятным прогнозом сопровождается нарушением гемостаза, проявляющимся в его динамической нестабильности [25]. ОНМК и нарушения системы гемостаза имеют неразрывную патогенетическую взаимосвязь, подтвержденную многочисленными научными исследованиями [2, 4, 20]. Патогенетические механизмы нарушения мозгового кровообращения как по ишемическому, так и по геморрагическому типу сопряжены с увеличением коагуляционного потенциала и нарушением реологических свойств крови [44].
В условиях дисбаланса свертывающей и противосвертывающей системы гемостаза, наличия большого числа предрасполагающих факторов тромбообразования возрастает риск развития ВТЭО, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) [7].
Еще Р. Вирховым были описаны основные патогенетические механизмы внутрисосудистого тромбообразования. По данным литературных источников, большее количество проведенных научных исследований и открытий является детализацией звеньев вирховской триады [20, 26, 27], что имеет непосредственное клиническое отражение у пациентов с инсультом и при своевременной адекватной профилактике может спасти жизни этим больным.
Так, к настоящему моменту установлено, что у больных с инсультом ведущую роль в развитии венозного тромбоза играют гиперкоагуляция и замедление венозного кровотока [20]. Тому есть много причин. Длительная иммобилизация у больных с плегиями и парезами является одним из ведущих факторов риска тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей вследствие развития недостаточности кровообращения, повышения венозного давления, вазодилатации, замедления тока и нарушения реологических свойств крови [10, 30]. Гемоконцентрация, диспротеинемия, значительное увеличение содержания фибриногена приводят к еще большему замедлению кровотока, что в свою очередь способствует тромбообразованию [40].
Прослеживается патогенетическая взаимосвязь между замедлением системного кровотока и активацией эндотелийзависимых факторов гемостаза, отмечено повышение уровня молекул адгезии – VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1), E-селектина [1, 28]. Зона гибели нервной ткани головного мозга при ишемическом инсульте (ИИ) является источником активации системы гемостаза. Инициацией данного процесса считается массовый выход в кровоток тромбопластина, содержание которого в тканях головного мозга в норме является повышенным. Таким образом, активация внутрисосудистой коагуляции приводит к повышению коагуляционного потенциала, стойкой гиперкоагуляции и декомпенсации фибринолитической системы [4, 37].
По мнению большинства исследователей, считается, что несмотря на значимость каждого из этих патогенетических звеньев, для процесса тромбообразования необходимо наличие ряда других патологических механизмов и факторов [12, 15].
Как при ИИ, так и геморрагическом инсульте (ГИ) ведущим механизмом, играющим главную роль в запуске каскада патобиохимических реакций повреждения нервной ткани и запуске апоптоза нейронов, является окислительный стресс [5, 11, 33].
Свободнорадикальные процессы поддерживают основные механизмы тромбообразования, увеличивают прокоагуляционные нарушения в системе гемостаза и эндотелиальную дисфункцию. При данных патологических изменениях увеличивается ауто-паракринный механизм активации тромбоцитов, что, в свою очередь, приводит к их большей адгезионной и агрегационной способности, а также к вторичной необратимой агрегации тромбоцитов [19, 27]. Катализируемый тромбином процесс высвобождения из тромбоцитов фосфолипазы С и ее активация приводит к выделению арахидоновой кислоты и образованию простагландинов циклического ряда, простациклина, а также тромбоксанов А2 и В2. Одновременно возрастает активация специфических мембранных рецепторов и активность мембраносвязывающего фермента, что отражает большее воздействие тромбоксана А2 и фактора активности тромбоцитов [15]. В условиях оксидантного стресса увеличивается синтез и секреция эндотелием ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1), что в свою очередь отражает угнетение фибринолитической активности плазмы на фоне повышенной агрегации и адгезии тромбоцитов. У больных с инсультом при развитии ВТЭО выявляется значимое увеличение PAI-1, что позволяет рассматривать данный показатель как биомаркер тромбообразования [14].
При ГИ система гемостаза находится в состоянии сочетания умеренной гиперкоагуляции с угнетением фибринолитической активности. Отмечено, что частота развития венозных тромбозов у пациентов с внутримозговой гематомой выше, чем у больных с ИИ [34].
Наличие внутримозговой гематомы является независимым фактором риска развития тромбозов, что непосредственно сопряжено с большей тяжестью данного вида ОНМК, большей степенью декомпенсации сопутствующей соматической патологии, утратой регуляторных систем [21]. Распад форменных элементов крови и некроз тканей головного мозга при ГИ приводят к активации прокоагулянтных систем и внутрисосудистого свертывания крови. У больных с ГИ тяжелой степени течения наблюдается значительное увеличение агрегационной и адгезионной способности тромбоцитов, увеличение размера тромбоцитарных агрегатов и повышение уровня фибриногена [41].
Прогрессирующие патологические изменения системы гемостаза как при ГИ, так и ИИ с активацией его сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев являются предикторами претромботических состояний [35]. Синдром локальной и генерализованной гиперкоагуляции поддерживает патологические механизмы дисбаланса свертывающей и противосвертывающей системы, что приводит к стойкому нарушению системы гомеостаза, способствуя не только генезу тромботических осложнений, но и усугублению церебральной гипоксии с развитием повторных ОНМК [29].
Стратификация риска и маркеры ВТЭО
Диагностика венозных тромбозов и эмболий является одной из острых проблем ведения больных с ОНМК в отделениях нейрореанимации и отделениях ранней реабилитации [18, 24, 26]. ВТЭО занимают одну из ведущих позиций среди экстрацеребральных причин смерти у больных острым инсультом. По данным литературных источников в 75–80 % случаев диагноз ТЭЛА ставится лишь патологоанатомами [42, 38]. Трудности диагностики данных осложнений заключаются в многогранном сочетании факторов [13]. Полиморфизм клинической симптоматики, степень тяжести состояния больного, отсутствие полноценного сбора анамнеза и жалоб из-за нарушения уровня сознания или наличия афатических расстройств, отсутствие достоверных ранних биомаркеров составляют ключевые точки проблем диагностического процесса ВТЭО [23]. Своевременная диагностика нарушений гемостаза является ведущим аспектом раннего выявления данных осложнений и их предотвращения. Однако в настоящее время подходы к расчету тромбоэмболического риска базируются исключительно на оценке клинических факторов, различные комбинации которых используются в стратификационных шкалах [39]. Одними из распространенных являются шкалы CHADS2 и CHA2 DS2-VASc, индекс Wells. Данные шкалы отражают вероятность развития ВТЭО, которая определяется по сумме набранных баллов и разделяет больных на группы низкого, среднего и высокого риска. Несомненным преимуществом является простота их использования, а недостатком – недооценка и отсутствие факторов риска развития ВТЭО, в том числе и состояние системы гемостаза у целого ряда больных [6, 43]. В настоящее время отсутствуют адаптированные шкалы для раннего выявления групп высокого риска ВТЭО среди больных острым инсультом. Доказанными факторами риска развития венозного тромбоза у больных ОНМК являются глубокий неврологический дефицит, длительная иммобилизация, пожилой возраст, ожирение, сахарный диабет, наличие наследственных коагулопатий, ТГВ в анамнезе, в 3–4 раза повышающий риск его повторного развития после инсульта.
Ранняя диагностика нарушений системы гемостаза имеет особенно важную прогностическую ценность при развитии венозных тромбозов и эмболий. Вошедший в широкую клиническую практику лабораторной диагностики ВТЭО метод определения уровня D-димера имеет высокую отрицательную диагностическую ценность, то есть позволяет достоверно исключить у пациента ТЭЛА при нормальном содержании D-димера (< 500 мкг/л). Однако повышенный уровень D-димера неспецифичен для ТЭЛА, поэтому положительная диагностическая ценность этого метода невысока, и в этом случае больному требуется дообследование [16, 32].
Детальную информацию о процессе свертывания крови во времени и пространстве и раннее выявление его нарушений открывает современный коагулологический тест тромбодинамика, основанный на видеомикроскопии фибринового сгустка, растущего от имитированной поврежденной сосудистой стенки. В данном тесте осуществляется регистрация роста фибринового сгустка и его параметров, выраженных не только в визуальном изображении, но и в числовых значениях. Основные параметры метода, характеризующие состояние системы гемостаза, представлены показателями: скорость роста фибринового сгустка – V (мкм/мин), время задержки роста сгустка – Tlag (мин), время появления спонтанных сгустков – Tsp (мин) [8].
По данным многочисленных исследований, проведенных в группах больных хирургического профиля, тромбодинамический метод позволяет выявить группу повышенного риска развития ВТЭО как до, так и в послеоперационном периоде, а также позволяет осуществлять контроль антикоагулянтной терапии, прогнозирует риск развития тромботических осложнений у больных в критических состояниях [3, 8, 9, 36]. Оценка состояния гемостаза этим методом у больных после проведения тотального протезирования тазобедренного сустава показала повышение его свертывающей способности. Достоверное повышение показателя скорости роста сгустка в постоперационном периоде и изменения его значений на фоне проведения антикоагулянтной терапии (АКТ) позволяют выявить пациентов повышенного риска ТГВ и ВТЭО на фоне проведения АКТ и после ее отмены [9]. У больных с развитием септических осложнений и ВТЭО значимое повышение данного показателя отмечалось на несколько дней раньше повышения уровня D-димера [36]. Тромбодинамика также прогнозирует развитие ретромбоза у больных с ТГВ, причем чувствительность и специфичность данного метода составляют 86 и 70 % [3]. Тромбодинамический метод является ценным и перспективным для ранней диагностики нарушения гемостаза у больных с острым инсультом, однако исследований его эффективности у данной категории пациентов до настоящего времени не проводилось.
Таким образом, частота развития ВТЭО у больных острым инсультом остается высокой, несмотря на это отсутствуют достоверные методы ранней диагностики данных осложнений. Ключевым аспектом тесной патогенетической взаимосвязи острого инсульта и развития венозного тромбоза являются нарушения системы гемостаза. Поиск ранних маркеров патологии гемостаза и раннее выявление тромбообразования не только позволят прогнозировать ВТЭО, но и обеспечат принятие адекватных профилактических и лечебных мероприятий, что сократит частоту тромботических осложнений и неблагоприятных исходов. Поэтому проблема поиска ранних маркеров ВТЭО наиболее актуальна в наши дни. Это позволит предпринять своевременные целенаправленные профилактические и лечебные мероприятия, способствуя снижению смертности и постинсультной инвалидизации.
Рецензенты:
Ступин В.А., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой госпитальной хирургии № 1 лечебного факультета, ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва;
Пышкина Л.И., д.м.н., профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета, ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва.