Scientific journal
Fundamental research
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,222

PATHOLOGY OF HEMOSTASIS AND VENOUS THROMBOEMBOLIC COMPLICATIONS IN PATIENTS WITH ACUTE STROKE

Kabaeva E.N. 1
1 State Federal-Funded Educational Institution of Higher Professional Training I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation
Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) являются одной из частых форм тяжелой экстрацеребральной патологии у больных острым инсультом, приводящей к неблагоприятному прогнозу и летальному исходу. Как при ишемическом, так и при геморрагическом инсульте отмечается тесная патогенетическая взаимосвязь между развитием ВТЭО и нарушением системы гемостаза. Увеличение коагуляционного потенциала и нарушение реологических свойств крови у больных острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) являются инициирующими механизмами тромбообразования Полиморфизм клинической симптоматики, степень тяжести состояния больного ОНМК, отсутствие полноценного сбора жалоб и анамнеза из-за наличия афатических расстройств, отсутствие достоверных ранних биомаркеров гемостатических нарушений составляют ключевые точки проблем диагностического поиска. Поиск ранних маркеров нарушений гемостаза может позволить расширить понимание патофизиологии ВТЭО, выявить подгруппы пациентов повышенного риска и предпринять своевременные целенаправленные профилактические и лечебные мероприятия, способствуя снижению смертности и постинсультной инвалидизации.
Venous thromboembolic complications (VTEC) are one of the common forms of severe extracerebral disease in patients with acute stroke, resulting in a poor prognosis and death. As with ischemic or hemorrhagic stroke is noted in the potent patogenic correlation between VTEC and hemostatic disorders. Polymorphism of clinical symptoms, the severity of the patient stroke, lack of reliable biomarkers of early hemostatic disorders are the main problem of the diagnostics. Search early markers of hemostasis disorders can afford to expand the understanding of the pathophysiology of VTEC, to identify subgroups of patients at risk and take timely targeted preventive and therapeutic measures, contributing to a reduction in mortality and post-stroke disability.
stroke
venous thromboembolic complications
hemostatic disorders
1. Gonchar I.А., Stepanova U.I., Lichachev S.А., Shischlo L.M., Ppudvus I.S., Sviridovich S.Y. Instructia po primeneniu, 2013, pp. 1–15.
2. Gonchar I.А., Shischlo L.M., Ppudvus I.S.,Bonchcovskaya T.U. Medicinscii jurnal, 2015, no.2, pp. 49–53.
3. Krilov A.U., Shulutko A.M., Serebriiskii I.I., Verholomova F.U, Hmirova C.E., i Manukyan I.G., Petrovskaya A.A, Kashatnicov K.B. Flebologia, 2013, pp. 42–47.
4. Maksivova M.U., Domashenco M.A. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii S.S. Korsocova, 2011, no.12, pp. 22–27.
5. Rumjanceva S.A., Silina E.V., Bolevich S.B. Zhurnal nev- rologii i psikhiatrii. Insul’t. 2011. nо. 12. рр. 36–42.
6. Savelev V.S.,Chasov E.I., Gusev E.I. Flebologia, 2010, no. 4(2), pp. 2–37.
7. Smichek V.B., Galinovskaya N.V., Usova N.N. Yelizavetov P.A., Ivankov K.A. Zdravoohranenie, 2013, no. 1, pp. 4–8.
8. Soshitova N.P., Verholomova F.U., Manukyan., Krilov A.U., Shulutko A.M., Ataulhanov F.I., Serebriiskii I.I. Moscovskii hirurgicheskii jurnal. 2013, no. 5(33), pp. 21–29.
9. Taranenco I.A., Serebriiskii I.I., Beregnyak I.V., Mommot A.P.,Merculov I.P. Materialy 18 Vserossiiskoi nauchno-practicheskoi konferencii «Analiticheskaya nadegnost’ i diagnosticheskaya znachimost» (Proc.18thVseross. Scin and pract. Confer.) «Analitic reliability and diagnostic value»). Moscow, 2013, pp. 43–44.
10. Fonyakin A.V., Geraskina L.A. Neurologia, Neuropsihiatria, psyhosomatica, 2013, no. 4, pp. 4–9.
11. Allen C.L, Bayraktutan U. International Journal of Stroke, 2009, no. 4, pp. 461–470.
12. Amin A.N., Lin J., Thompson S. BMC Neurology, 2013, no. 13, pp. 2–7.
13. Anderson J., Gwent R. J Pract Neurol, 2015. no.15, pp. 160–163.
14. Bollen L., Peetermans M. Peeters M., Van Steen K., Hoylaerts M.F., Declerck P.J., Verhamme P., Gils A. Tromb Res, 2014. no. 134 (5), pp. 109–102.
15. Capra V., Back M. J Thrombosis and Haemostasis, 2013, no 12, pp. 126–137.
16. Chiu C.C., Li Y.N., Lin L.J., Hisao C.T., Hisao K.Y., Chen I.C. J Clin Neurosci, 2012, no. 19, pp. 810–813.
17. Clive K., Elie A. A., Comerota A. J. Chest, 2012, no. 141(2), pp. 419–494.
18. Condliffe R., Elliot C. A., Hughes R.J. Thorax, 2014, no. 69, pp. 174–180.
19. Ekim M., Sekeroglu R., Balahoroglu R., Ozkol H., Ekim H. Biochem Res Int, 2014, no. 13, pp. 1–5.
20. Esmon C.T. Blood Rev, 2011, no. 23(5), pp. 225–229.
21. Fisher М. J. Stroke, 2013, no. 44, pp. 3275–3285.
22. Goldhaber S.Z., Bounameaux H. Lancet, 2012, no. 9828, pp. 1835–1846.
23. Jaap K.L. Curr Treat Options Neurol, 2011. no. 13(6), pp. 629–635.
24. Jan P.B., Karlinski M., Kobayashi A., Czlonkowska A. J Thromb Hemost, 2012, no. 18 (3), pp. 258–264.
25. Karlinski V, Kobayashi A. Thromb Thrombolysis, 2011, no. 32(1), pp. 96–102.
26. Kucher N. N Engl J Med, 2011, no. 364, pp. 861–869.
27. Langer H.F., Chavakis T. Thromb Haemost, 2013, no. 110, pp. 888–893.
28. Mackman N. J Clin Invest, 2012, no. 122(7), pp. 2331–2336.
29. Montaner J, Mendioroz M, Delgado P., García-Berrocoso T., Giralt D., Merino C., Ribo M., Rosell A., Penalba A., Fernandez-Cadenas I. J Proteomics, 2012, no. 75, pp. 4758–4765.
30. Orken D.N, Kenangil G, Ozkurt H., Gundogdu L, Basak M, Forta H. Neurologist, 2009, no. 15, pp. 329–331.
31. Pongmoragot J., Rabinstein A. A., Nilanont Y., Nilaont Y., Richard H., Limei Z., Saposnik G. J Am Heart Assoc, 2013, no. 2, pp. 2–8.
32. Prell J, M.D., Rachinger J. J Neurosergery, 2013, no. 119(5), pp. 1340–1346.
33. Ramon R., Fernandez-Gajardo R., Gutierrez R. CNS Neurol Disord Drug Targets, 2013, no. 5, pp. 698–714.
34. Rebecca S., Mitchell S.V., Elkin J. M., Christ-Cran M., Katan M. Cerebrovasc Dis, 2014, no. 38, pp. 395–409.
35. Scaf E., Stein P.D., Beemath A., Sanches J., Bustamante M.A., Olson R.E. J Cardiol, 2011, no. 96, pp. 1731–1733.
36. Soshitova N.P., Karamzin S.S., Balandina A.N., Fadeeva O.A., Kretchetova A.V., Galstian G.M., Panteleev M.A., Ataullakhanov F.I. Blood Coagulation and Fibrinolysis, 2012, no. 23 (6), pp. 498–507.
37. Tanislav C., Puille M,. Pabst W. Reichenberger F, Grebe M, Nedelmann M, Kaps M, Allendorfer J. Stroke, 2011, no. 42, pp. 822–824.
38. Tong X., Kuklina E.V., Gillespie C. Stroke, 2010, no. 41, pp. 980–986.
39. Turpie A.G., Hull R. D., Schellong S.M., Tapson V.F., Monreal M., Samama M.M., Chen M., Yusen R.D. Stroke, 2013, no. 44, pp. 249–252.
40. Undas A., Ariens R.A. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2011, no. 31(12), pp. 88–99.
41. Van den Herik E.G., Cheung E.Y.L, L.M.L. de Lau., Hertog H.M., Leebeek F.W., Dippel D.W., Koudstaal P.J., de Maat M.P. Thrombosis Research, 2012, no. 129, pp. 807–809.
42. Vohra H.A., Whistance R.N., Mattam K., Kaarne M., Haw M., Barlow C.W., Tsang G.M., Livesey S.A., Ohri S.K. Thorac Surg, 2011, no.90, pp. 1747–52.
43. Wen-Cen Zhu., Oin-Mei Xiong. J Tex Heart Inst, 2015, no. 42(1), pp. 6–15.
44. Yiwang G., Li P., Qingli G., Qingli G., Kexin S., Dan Y., Shouying D., Yang L. Trop J Pharm Res, 2013.no. 12 (6), pp. 1098–1107.

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) у больных острым инсультом является одним из самых высоких среди больных терапевтического профиля [17, 18]. Смертность от ВТЭО по данным литературных источников составляет 8–11 % от всех летальных исходов пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), 25–30 % случаев тромбоэмболии легочных артерий (ТЭЛА) приводят к фатальному исходу. Средние сроки возникновения данных осложнений находятся в пределах от двух до четырех недель после ОНМК [12, 24, 30].

Инсульт тяжелой степени с глубоким неврологическим дефицитом и неблагоприятным прогнозом сопровождается нарушением гемостаза, проявляющимся в его динамической нестабильности [25]. ОНМК и нарушения системы гемостаза имеют неразрывную патогенетическую взаимосвязь, подтвержденную многочисленными научными исследованиями [2, 4, 20]. Патогенетические механизмы нарушения мозгового кровообращения как по ишемическому, так и по геморрагическому типу сопряжены с увеличением коагуляционного потенциала и нарушением реологических свойств крови [44].

В условиях дисбаланса свертывающей и противосвертывающей системы гемостаза, наличия большого числа предрасполагающих факторов тромбообразования возрастает риск развития ВТЭО, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) [7].

Еще Р. Вирховым были описаны основные патогенетические механизмы внутрисосудистого тромбообразования. По данным литературных источников, большее количество проведенных научных исследований и открытий является детализацией звеньев вирховской триады [20, 26, 27], что имеет непосредственное клиническое отражение у пациентов с инсультом и при своевременной адекватной профилактике может спасти жизни этим больным.

Так, к настоящему моменту установлено, что у больных с инсультом ведущую роль в развитии венозного тромбоза играют гиперкоагуляция и замедление венозного кровотока [20]. Тому есть много причин. Длительная иммобилизация у больных с плегиями и парезами является одним из ведущих факторов риска тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей вследствие развития недостаточности кровообращения, повышения венозного давления, вазодилатации, замедления тока и нарушения реологических свойств крови [10, 30]. Гемоконцентрация, диспротеинемия, значительное увеличение содержания фибриногена приводят к еще большему замедлению кровотока, что в свою очередь способствует тромбообразованию [40].

Прослеживается патогенетическая взаимосвязь между замедлением системного кровотока и активацией эндотелийзависимых факторов гемостаза, отмечено повышение уровня молекул адгезии – VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1), E-селектина [1, 28]. Зона гибели нервной ткани головного мозга при ишемическом инсульте (ИИ) является источником активации системы гемостаза. Инициацией данного процесса считается массовый выход в кровоток тромбопластина, содержание которого в тканях головного мозга в норме является повышенным. Таким образом, активация внутрисосудистой коагуляции приводит к повышению коагуляционного потенциала, стойкой гиперкоагуляции и декомпенсации фибринолитической системы [4, 37].

По мнению большинства исследователей, считается, что несмотря на значимость каждого из этих патогенетических звеньев, для процесса тромбообразования необходимо наличие ряда других патологических механизмов и факторов [12, 15].

Как при ИИ, так и геморрагическом инсульте (ГИ) ведущим механизмом, играющим главную роль в запуске каскада патобиохимических реакций повреждения нервной ткани и запуске апоптоза нейронов, является окислительный стресс [5, 11, 33].

Свободнорадикальные процессы поддерживают основные механизмы тромбообразования, увеличивают прокоагуляционные нарушения в системе гемостаза и эндотелиальную дисфункцию. При данных патологических изменениях увеличивается ауто-паракринный механизм активации тромбоцитов, что, в свою очередь, приводит к их большей адгезионной и агрегационной способности, а также к вторичной необратимой агрегации тромбоцитов [19, 27]. Катализируемый тромбином процесс высвобождения из тромбоцитов фосфолипазы С и ее активация приводит к выделению арахидоновой кислоты и образованию простагландинов циклического ряда, простациклина, а также тромбоксанов А2 и В2. Одновременно возрастает активация специфических мембранных рецепторов и активность мембраносвязывающего фермента, что отражает большее воздействие тромбоксана А2 и фактора активности тромбоцитов [15]. В условиях оксидантного стресса увеличивается синтез и секреция эндотелием ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1), что в свою очередь отражает угнетение фибринолитической активности плазмы на фоне повышенной агрегации и адгезии тромбоцитов. У больных с инсультом при развитии ВТЭО выявляется значимое увеличение PAI-1, что позволяет рассматривать данный показатель как биомаркер тромбообразования [14].

При ГИ система гемостаза находится в состоянии сочетания умеренной гиперкоагуляции с угнетением фибринолитической активности. Отмечено, что частота развития венозных тромбозов у пациентов с внутримозговой гематомой выше, чем у больных с ИИ [34].

Наличие внутримозговой гематомы является независимым фактором риска развития тромбозов, что непосредственно сопряжено с большей тяжестью данного вида ОНМК, большей степенью декомпенсации сопутствующей соматической патологии, утратой регуляторных систем [21]. Распад форменных элементов крови и некроз тканей головного мозга при ГИ приводят к активации прокоагулянтных систем и внутрисосудистого свертывания крови. У больных с ГИ тяжелой степени течения наблюдается значительное увеличение агрегационной и адгезионной способности тромбоцитов, увеличение размера тромбоцитарных агрегатов и повышение уровня фибриногена [41].

Прогрессирующие патологические изменения системы гемостаза как при ГИ, так и ИИ с активацией его сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев являются предикторами претромботических состояний [35]. Синдром локальной и генерализованной гиперкоагуляции поддерживает патологические механизмы дисбаланса свертывающей и противосвертывающей системы, что приводит к стойкому нарушению системы гомеостаза, способствуя не только генезу тромботических осложнений, но и усугублению церебральной гипоксии с развитием повторных ОНМК [29].

Стратификация риска и маркеры ВТЭО

Диагностика венозных тромбозов и эмболий является одной из острых проблем ведения больных с ОНМК в отделениях нейрореанимации и отделениях ранней реабилитации [18, 24, 26]. ВТЭО занимают одну из ведущих позиций среди экстрацеребральных причин смерти у больных острым инсультом. По данным литературных источников в 75–80 % случаев диагноз ТЭЛА ставится лишь патологоанатомами [42, 38]. Трудности диагностики данных осложнений заключаются в многогранном сочетании факторов [13]. Полиморфизм клинической симптоматики, степень тяжести состояния больного, отсутствие полноценного сбора анамнеза и жалоб из-за нарушения уровня сознания или наличия афатических расстройств, отсутствие достоверных ранних биомаркеров составляют ключевые точки проблем диагностического процесса ВТЭО [23]. Своевременная диагностика нарушений гемостаза является ведущим аспектом раннего выявления данных осложнений и их предотвращения. Однако в настоящее время подходы к расчету тромбоэмболического риска базируются исключительно на оценке клинических факторов, различные комбинации которых используются в стратификационных шкалах [39]. Одними из распространенных являются шкалы CHADS2 и CHA2 DS2-VASc, индекс Wells. Данные шкалы отражают вероятность развития ВТЭО, которая определяется по сумме набранных баллов и разделяет больных на группы низкого, среднего и высокого риска. Несомненным преимуществом является простота их использования, а недостатком – недооценка и отсутствие факторов риска развития ВТЭО, в том числе и состояние системы гемостаза у целого ряда больных [6, 43]. В настоящее время отсутствуют адаптированные шкалы для раннего выявления групп высокого риска ВТЭО среди больных острым инсультом. Доказанными факторами риска развития венозного тромбоза у больных ОНМК являются глубокий неврологический дефицит, длительная иммобилизация, пожилой возраст, ожирение, сахарный диабет, наличие наследственных коагулопатий, ТГВ в анамнезе, в 3–4 раза повышающий риск его повторного развития после инсульта.

Ранняя диагностика нарушений системы гемостаза имеет особенно важную прогностическую ценность при развитии венозных тромбозов и эмболий. Вошедший в широкую клиническую практику лабораторной диагностики ВТЭО метод определения уровня D-димера имеет высокую отрицательную диагностическую ценность, то есть позволяет достоверно исключить у пациента ТЭЛА при нормальном содержании D-димера (< 500 мкг/л). Однако повышенный уровень D-димера неспецифичен для ТЭЛА, поэтому положительная диагностическая ценность этого метода невысока, и в этом случае больному требуется дообследование [16, 32].

Детальную информацию о процессе свертывания крови во времени и пространстве и раннее выявление его нарушений открывает современный коагулологический тест тромбодинамика, основанный на видеомикроскопии фибринового сгустка, растущего от имитированной поврежденной сосудистой стенки. В данном тесте осуществляется регистрация роста фибринового сгустка и его параметров, выраженных не только в визуальном изображении, но и в числовых значениях. Основные параметры метода, характеризующие состояние системы гемостаза, представлены показателями: скорость роста фибринового сгустка – V (мкм/мин), время задержки роста сгустка – Tlag (мин), время появления спонтанных сгустков – Tsp (мин) [8].

По данным многочисленных исследований, проведенных в группах больных хирургического профиля, тромбодинамический метод позволяет выявить группу повышенного риска развития ВТЭО как до, так и в послеоперационном периоде, а также позволяет осуществлять контроль антикоагулянтной терапии, прогнозирует риск развития тромботических осложнений у больных в критических состояниях [3, 8, 9, 36]. Оценка состояния гемостаза этим методом у больных после проведения тотального протезирования тазобедренного сустава показала повышение его свертывающей способности. Достоверное повышение показателя скорости роста сгустка в постоперационном периоде и изменения его значений на фоне проведения антикоагулянтной терапии (АКТ) позволяют выявить пациентов повышенного риска ТГВ и ВТЭО на фоне проведения АКТ и после ее отмены [9]. У больных с развитием септических осложнений и ВТЭО значимое повышение данного показателя отмечалось на несколько дней раньше повышения уровня D-димера [36]. Тромбодинамика также прогнозирует развитие ретромбоза у больных с ТГВ, причем чувствительность и специфичность данного метода составляют 86 и 70 % [3]. Тромбодинамический метод является ценным и перспективным для ранней диагностики нарушения гемостаза у больных с острым инсультом, однако исследований его эффективности у данной категории пациентов до настоящего времени не проводилось.

Таким образом, частота развития ВТЭО у больных острым инсультом остается высокой, несмотря на это отсутствуют достоверные методы ранней диагностики данных осложнений. Ключевым аспектом тесной патогенетической взаимосвязи острого инсульта и развития венозного тромбоза являются нарушения системы гемостаза. Поиск ранних маркеров патологии гемостаза и раннее выявление тромбообразования не только позволят прогнозировать ВТЭО, но и обеспечат принятие адекватных профилактических и лечебных мероприятий, что сократит частоту тромботических осложнений и неблагоприятных исходов. Поэтому проблема поиска ранних маркеров ВТЭО наиболее актуальна в наши дни. Это позволит предпринять своевременные целенаправленные профилактические и лечебные мероприятия, способствуя снижению смертности и постинсультной инвалидизации.

Рецензенты:

Ступин В.А., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой госпитальной хирургии № 1 лечебного факультета, ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва;

Пышкина Л.И., д.м.н., профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета, ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва.