Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,441

РЕДКИЙ ВАРИАНТ ПОЗДНЕЙ ДИСКИНЕЗИИ У БОЛЬНОЙ ШИЗОФРЕНИЕЙ С ГЕНОТИПОМ METMET ДЛЯ ПОЛИМОРФИЗМА VAL66MET ГЕНА BDNF5

Колесниченко Е.В., Барыльник Ю.Б., Голимбет В.Е.
В статье представлено описание клинического случая редкого варианта поздней дискинезии в виде генерализованного дистонического гиперкинеза у больной шизофренией. Впервые при исследовании шизофрении сопоставлены результаты молекулярно-генетического и биохимического анализа мозгового нейротрофического фактора (BDNF). Сделано предположение о связи генотипа MetMet для полиморфизма Val66Met гена BDNF с низким уровнем экспрессии мозгового нейротрофического фактора и повышенным риском развития генерализованного дистонического гиперкинеза у больных шизофренией на фоне лечения антипсихотическими препаратами.
генерализованный дистонический гиперкинез
мозговой нейротрофический фактор
ген BDNF

Несмотря на появление новых антипсихотических препаратов, в психиатрической практике проблема развития поздних дискинезий у больных шизофренией на фоне длительного приёма традиционных нейролептиков и в настоящее время остаётся нерешённой ввиду частого назначения последних. В этой связи перспективными являются исследования, посвящённые фармакогенетике ответа на антипсихотические лекарственные средства, результаты которых могут позволить клиницистам предсказывать ответ и побочные эффекты препаратов разных видов.

Количество публикаций о генетических предпосылках поздней дискинезии относительно невелико. На данный момент выделен ряд генов-кандидатов, ассоциированных с повышенным риском развития поздних нейролептических осложнений. Продемонстрирована значимость структуры дофаминового D3-рецептора в отношении развития поздней дискинезии при назначении антипсихотиков. Генетически вариант рецептора с заменой серина-9 на глицин увеличивает риск развития этого осложнения [8]. Была выявлена вовлечённость полиморфизма Val66Met гена BDNF в обеспечение клинической гетерогенности поздних (тардивных) дискинезий. По результатам исследования Liou YJ с соавторами (2004), гетерозиготы по генотипу BDNF имеют более высокие общие значения по шкале AIMS и большую выраженность патологических непроизвольных движений в области конечностей и туловища. При этом указывается, что ассоциации полиморфизма Val66Met гена BDNF с собственно появлением тардивных дискинезий у больных шизофренией обнаружено не было. В то же время обнаружено, что генотип ValVal связан с пониженным риском развития поздних дискинезий [9]. В другой работе была установлена связь возникновения поздних дискинезий с полиморфизмом C939T гена рецептора дофамина DRD2 [10]. Итальянские авторы указывают на значимую корреляцию между С/С генотипом для полиморфизма Т102С гена 5-HTR2A и развитием тардивной дискинезии, при этом ассоциации полиморфизмов генов DRD2 и DRD3 c риском возникновения тардивной дискинезии не находят [7]. В литературе имеются данные о вовлечённости в развитие поздних дискинезий генов COMT, CYP2D6, CYP1A2 и MnSOD [3].

Поздние дискинезии неоднородны по клиническим проявлениям. Поздняя дискинезия может проявляться в форме дистонии, миоклонии, моторных и вокальных тиков, акатизии. Поздняя дистония - относительно редкий, но один из наиболее инвалидизирующих вариантов поздней дискинезии, отличающийся от других ее форм половозрастной структурой больных, чувствительностью к лекарственным средствам, прогнозом и, вероятно, патофизиологическими механизмами [2]. Поздняя (тардивная) дистония возникает у 1,5-4 % больных, принимающих нейролептики. Поздняя дистония чаще имеет фокальный или сегментарный характер. Генерализация гиперкинеза с распространением на конечности и туловище наблюдается лишь в 14 % всех случаев возникновения поздней дистонии. В доступной литературе, посвящённой молекулярно-генетическим исследованиям поздней дискинезии, нам не встретились упоминания о генерализованных дистонических гиперкинезах.

В ходе проведения исследования клинико-генетических взаимосвязей у больных шизофренией был зафиксирован клинический случай возникновения редкой формы поздней лекарственной дискинезии в виде генерализованного дистонического гиперкинеза у пациентки П., находящейся на стационарном лечении в клинике психиатрии г. Саратова. Молекулярно-генетическая часть исследования проводилась в лаборатории генетики НЦПЗ РАМН. Молекулярно-генетические исследования предусматривали выделение ДНК из крови и манипуляции с ДНК (полимеразная цепная реакция, гидролиз рестриктазами, электрофорез в агарозном и полиакриламидном гелях). Был определён аллельный полиморфизм генов дофаминового рецептора D2, рецептора серотонина 5HTR2A, мозгового нейротрофического фактора (BDNF). Уровень мозгового нейротрофического фактора в периферической крови был определён с помощью твёрдофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем фирмы Bender MedSystem, Австрия.

Пациентка П., 25 лет, русская, диагноз по МКБ-10 «Кататоническая шизофрения, эпизодический тип течения с нарастающим дефектом личности (F.20.21)», поступила в стационар с жалобами на разнообразные насильственные движения, насильственные гримасы.

Из анамнеза: Наследственность по нервно-психическим заболеваниям не отягощена. Раннее развитие без особенностей. Образование высшее юридическое. Последние 3 года не работает. Разведена. От брака имеет сына. Травм, операций не было. Клинически значимых перенесенных и сопутствующих заболеваний не выявлено. Не курит, алкоголь не употребляет.

В 6-летнем возрасте отмечался абортивный психотический эпизод («зарница»), когда слышала внутри головы «хорошие и плохие голоса», принадлежавшие родителям и незнакомым людям; ничего не говорила об этом родителям, т.к. считала, что все слышат такие голоса; ощущала на себе воздействие «потусторонней силы». Манифестация заболевания в 15 лет (лето 2000 г.), когда отмечалось кататоно-гебефренное возбуждение, сменившееся кататоническим ступором с онейроидным помрачением сознания. Была госпитализирована в клинику психиатрии впервые в жизни. Получала лечение мажептилом, аминазином, пипортилом L4. Была выписана в удовлетворительном состоянии. После выписки несколько месяцев принимала леривон 30 мг на ночь, поддерживающей антипсихотической терапии не получала. Следующий приступ отмечался в 2006 году, протекал с кататоно-параноидной симптоматикой. Лечилась стационарно, получала лечение: клопиксол-акуфаз, рисперидон. Была выписана в ремиссии удовлетворительного качества на поддерживающую терапию сероквелем 600 мг/сут. В 2007 году последовал ещё один психотический эпизод, который так же протекал по кататоно-параноидному типу. Вновь была госпитализирована, получала лечение: клопиксол-акуфаз 1,0 в/м №3, затем перорально рисполепт до 6 мг/сут., циклодол до 6 мг/сут., мексидол 125 мг 3 р/сут.,
реланиум 0,5 % - 2,0 в/м н/н. На фоне лечения отмечались экстрапирамидные побочные эффекты в виде интенционного тремора кистей рук. Достигнутый уровень ремиссии после выписки из стационара позволил пациентке удерживаться в домашних условиях, однако после окончания института не смогла устроиться на работу, практически ничего не делала по дому, развелась с мужем. Предпоследняя госпитализация в психиатрический стационар состоялась осенью 2009 года, когда наблюдался кататонический ступор с онейроидным помрачением сознания. Были проведены 5 сеансов ЭСТ, состояние купировалось, пациентка выписана в удовлетворительном состоянии. После выписки принимала трифтазин 10 мг в сутки вплоть до декабря 2010 года. В ноябре 2010 года стала предъявлять жалобы на разнообразные насильственные движения, насильственные гримасы, которые постепенно усиливались. Насильственные движения мешали при ходьбе, при выполнении каких-либо действий руками. С такими жалобами была госпитализирована в клинику психиатрии в январе 2011 года.

В стационаре осмотрена неврологом: Генерализованный дистонический гиперкинез, больше выраженный в руках, диффузная мышечная гипотония, постуральный гиперкинетический тремор. Рефлексы несколько оживлены. Заключение невролога: Генерализованный дистонический гиперкинез лекарственной этиологии.

Результаты молекулярно-генетического исследования пациентки:

Ген дофаминового рецептора DRD2 - генотип СС для полиморфизма C939T;

Ген 5-HTR2A - генотип ТС для полиморфизма Т102С;

Ген BDNF - генотип MetMet для полиморфизма Val66Met.

Периферический уровень BDNF = 3,79 пкг/мл (на момент последней госпитализации).

Генотип MetMet достаточно редко встречается в европейских популяциях. Клинические особенности больных с этим генотипом представляют особый интерес. Известно, что его присутствие влияет на свойства белка. В частности, в случае аллеля Met обнаружено снижение секреции BDNF в культурах нейронов гиппокампа [5]. Также аллель Met оказывает влияние на внутриклеточное распределение BDNF и его зависимую от деполяризации секрецию [4]. На уровне морфологии мозга у психически здоровых людей и больных шизофренией с генотипами, содержащими аллель Met, обнаружено уменьшение объемов дорсолатеральной префронтальной коры и гиппокампа, а также снижение количества серого вещества при соответствующем увеличении объема боковых желудочков мозга [6].

Обращает на себя внимание низкий периферический уровень мозгового нейротрофического фактора (BDNF) у пациентки (3,79 пкг/мл). Ранее в исследовании уровня BDNF у больных шизофренией было показано, что средние значения варьировали в пределах от 103,4 ± 16,4 пкг/мл до 166,3 ± 19,9 пкг/мл [1]. В исследовании было установлено, что низкий уровень BDNF коррелирует с большей тяжестью, длительностью заболевания и низкой эффективностью терапии. Среднее значение BDNF в группе больных шизофренией с длительностью более 10 лет равнялось 63,4 ± 15,6 пкг/мл. Длительность болезни у данной пациентки на момент наблюдения составила 10,5 лет, то есть, даже с учётом длительности шизофренического процесса, периферический уровень мозгового нейротрофического фактора у описанной пациентки достаточно низкий. Сопоставив низкий уровень мозгового нейротрофического фактора с наличием генотипа MetMet для полиморфизма Val66Met гена BDNF у пациентки, можно предположить ответственность данного генотипа за низкий уровень экспрессии белка.

Таким образом, наличие генотипа MetMet у пациентки с генерализованным дистоническим гиперкинезом при шизофрении находится в соответствии в ранее опубликованными данными о том, что аллель Met связан с повышенным риском поздних дискинезий [9]. Важно отметить, что сопоставление результатов молекулярно-генетического и биохимического анализа BDNF проведено впервые при исследовании шизофрении. Предварительные результаты указывают на перспективность исследования гена, что позволит получить информацию о его вкладе в развитие генерализованного дистонического гиперкинеза. Для подтверждения предположения необходимо провести исследование на большой выборке. Однако набор большой выборки затруднителен ввиду редкой встречаемости генерализованного дистонического гиперкинеза.

Список литературы

  1. Колесниченко Е.В. Клинико-терапевтические аспекты дифференцированного применения нейролептиков у больных параноидной шизофренией с учётом показателей перекисного окисления липидов и мозгового нейротрофического фактора: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2009. - 25 с.
  2. Шток В.Н., Левин О.С. Экстрапирамидные расстройства: руководство по диагностике и лечению. - М: МЕДпресс-информ, 2002. - С. 16-56.
  3. Bakker P. R., van Harten P. N., Van Os J. Antipsychotic-induced tardive dyskinesia and polymorphic variations in COMT, DRD2, CYP1A2 and MnSOD genes: a meta-analysis of pharmacogenetic // Molecular Psychiatry. - 2008. - Vol. 13. - P. 544-56.
  4. Variant brain-derived neurotrophic factor (BDNF) (Met66) alters the intracellular trafficking and activity-dependent secretion of wild-type BDNF in neurosecretory cells and cortical neurons / Z.Y. Chen, P.D. Patel, G. Sant. et al. // J Neurosci. - 2004. - Vol. 24, № 18. - P. 4401-4411.
  5. The BDNF val66met polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and human memory and hippocampal function / M. Egan, M. Kojima, J. Callicott et al. // Cell. - 2003. - Vol. 112. - P. 25-269.
  6. Association between Brain-Derived Neurotrophic Factor Val66Met Gene Polymorphism and Progressive Brain Volume Changes in Schizophrenia / B.C. Ho, N.C. Andreasen, J.D. Dawson et al. // Am J Psychiatry. - 2007. - Vol.164, № 12. - P. 1890-1899.
  7. Tardive dyskinesia and DRD2, DRD3, DRD4, 5-HT2A variants in schizophrenia: an association study with repeated assessment / E. Lattuada, R. Cavallaro, A. Serretti et al. // Int. J Neuropsychopharmacol. - 2004. - Vol. 7, № 4. - P.489-93.
  8. Lerer B., Segman R.H., Fangerau H. et al. Pharmacogenetics of tardive dyskinesia. Combined analysis of 780 patients supports association with dopamine D3 receptor gene Ser9Gly polymorphism / B. Lerer, R.H. Segman, H. Fangerau et al. // Neuropsychopharmacol. - 2002. - Vol. 27. - P. 105.
  9. Park S.W., Lee J.G., Kong B.G., et al. Genetic association of BDNF val66met and GSK-3beta-50T/C polymorphisms with tardive dyskinesia / S.W. Park, J.G. Lee, B.G. Kong et al. // Psychiatry Clin Neurosci. - 2009. - Vol. 63, № 4. - P. 433-9.
  10. Association study of tardive dyskinesia and twelve DRD2 polymorphisms in schizophrenia patients / C. Zai, R.W. Hwang, V. De Luca et al. // Int J Neuropsychopharmacol. - 2007. - Vol. 10. - P. 1-13.

Рецензенты:

Хамитов Р.Р., д.м.н., профессор кафедры психиатрии и наркологии ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет», г. Казань;

Чуркин А.А., д.м.н., профессор, руководитель Отдела эпидемиологических и организационных проблем психиатрии ФГУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии имени
В.П. Сербского», г. Москва.

Работа поступила в редакцию 04.05.2011.


Библиографическая ссылка

Колесниченко Е.В., Барыльник Ю.Б., Голимбет В.Е. РЕДКИЙ ВАРИАНТ ПОЗДНЕЙ ДИСКИНЕЗИИ У БОЛЬНОЙ ШИЗОФРЕНИЕЙ С ГЕНОТИПОМ METMET ДЛЯ ПОЛИМОРФИЗМА VAL66MET ГЕНА BDNF5 // Фундаментальные исследования. – 2011. – № 9-2. – С. 257-259;
URL: http://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?id=28137 (дата обращения: 11.04.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074