Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,252

ПЛЕЙОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ ТЕРАПИИ, ОСНОВАННОЙ НА СОЧЕТАНИИ ИНКРЕТИНОМИМЕТИКОВ, ФИБРАТОВ И СТАТИНОВ, У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА И ПОЛИНЕЙРОПАТИЕЙ

Петровская Е.Ю. 1 Воробьев С.В. 1
1 ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет Росздрава», Ростов-на-Дону
Проведен анализ клинической эффективности лечения больных сахарным диабетом 2-го типа и дислипидемией с помощью комбинированной терапии, включающей миметик инкретинов экзенатид, метформин, фибрат и статин. Доказано, что применение комбинированной сахароснижающей и гиполипидемической терапии в течение 3 месяцев оказывает положительный эффект на углеводный и липидный обмен, приводит к снижению проявлений диабетической полинейропатии, снижает нейропатический компонент боли, повышает качество жизни больного. Эффективное снижение неврологического дефицита и улучшение всех видов чувствительности на нижних конечностях может быть следствием дополнительного эффекта добавления фенофибрата к стандартной терапии.
сахарный диабет 2-го типа
дислипидемия
диабетическая полинейропатия
1. Анциферов М.Б. Сахарный диабет 2 типа: возможность достижения оптимального контроля без побочных эффектов // Фарматека. - 2011. -Т. 216, №3. - С. 10-16.
2. Сравнительная эффективность различных режимов перорального приема тиоктовой кислоты в терапии болевой формы диабетической дистальной нейропатии / Е.Ю. Комелягина, А.К. Волкова, Н.А. Мыскина, М.Б. Анциферов // Фарматека. - 2006. - Т. 132, №17. - C. 89-94.
3. Ganesaratnam K. Biochemical Pharmacology. - 2005. - №70. -P. 1653-1663.
4. PPAR activators inhibit endothelia l cell migration by targeting / S. Goetze, F. Eilers, A. Bungenstock, U. Kintscher, P. Stawowy, F. Blaschke, K. Graf, R.E. Law, E. Fleck, M. Grafe // Akt. Biochem Biophys Res Comm. - 2002. -Vol. 293. - P. 1431-1437.
5. FIELD Study Investigators // Lancet. - 2005. - Vol. 366 (9500). - P. 1849-1861.
6. Keating G.M., Croom K.F. Fenofibrate. A Review of its Use in Primary Dyslipidaemia, the Metabolic Syndrome and Type 2 Diabetes mellitus // Drugs. -2007. -Vol.67, №1. - P. 121-153.
7. Spruce M.C., Potter J., Coppini D. The patogenesis and management of painful diabetic neuropathy: a review // Diabetic Med. - 2003. -Vol. 20, №2. -P. 88-98.
8. Shaw J.E., Zimmet P.Z., Gries F.H. Epidemiology of diabetic neuropathy. In Gries F.A., Cameron E., Low P.A. Textbook of Diabetic Neuropathy. - 2003. -P. 64-82.
9. Diabetic neuropathy / S. Tesfaye, A.J.M. Boulton, P.Y. Dyck, R. Freeman et al. // Diabetes care. - 2010. - Vol. 33, №10. - P. 1-34.
10. Lipid-Lovering therapy and peripheral sensory neuropathy in type 2 diabetes: the Fremantle diabetes Study / T.M.E. Davis at al. // Diabetologia. - 2008. - Vol. 51. - P. 562-566.
Диабетическая периферическая нейропатия (ДПН) - это наличие симптомов и/или признаков нарушения функции периферических нервов у больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа после исключения других причин [7]. Распространенность ДПН среди пациентов с СД 2-го типа варьирует от 28 до 60 % [2]. В среднем частота выявления новых случаев ДПН достигает 2 % в год [8]. Без сомнений ДПН является одним из самых распространенных осложнений СД 2-го типа. Общемировая тенденция к увеличению числа больных СД 2-го типа приводит к неизбежному росту распространенности ДПН. Помимо того, что клинические признаки ДПН значительно снижают качество жизни пациентов, данное осложнение является прогностически значимым фактором риска развития язвенных дефектов стоп и нейроостеоартропатии [9]. В этой связи своевременное и патогенетически верное лечение ДПН является актуальной задачей современной диабетологии.

Среди наиболее разработанных теорий, объясняющих патогенез нейропатии на фоне СД, доминируют две - метаболическая и сосудистая. Учитывая роль гипергликемии и дислипидемии в патогенезе ДПН, достижение нормогликемии и нормализация ли- пидного спектра крови является основным направлением в лечении этого состояния. Наиболее перспективной в отношении лечения сахарного диабета 2-го типа дислипидемии представляется комбинация миметика инкретинов экзенатида и метформина, что позволяет воздействовать на все основные патогенетические механизмы развития сахарного диабета 2-го типа - инсулинорезистентность, секреторный дефект бета-клеток и гиперпродукцию глюкозы печенью [1]. Комбинация экзентида и метформина со статинами и фибратом оказывает влияние на углеводный и липидный обмен, что усиливает метаболическую активность терапии. Однако роль такой комбинации лекарственных веществ в течение диабетической полинейропатии пока не установлена.

В связи с вышеизложенным, целью работы явилось изучить плейотропную эффективность комбинированной терапии сахарного диабета 2-го типа в лечении полинейропатии и дислипидемии, основанную на комбинации экзенатида и метформина со статинами и фибратами.

Материалы и методы исследования

Исследование проведено на базе эндокринологического отделения ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития». Исследование представляло собой рандомизированное, продольное проспективное и его дизайн включал последовательные три этапа. На первом этапе была сформирована клиническая группа из 29 больных СД 2 типа и дислипидемией с ДПН, которым назначали комбинированное лечение метформином 1500 мг/сут, инкретиномиметиком экзенатид-инъекции 20 мг/сут, фенофибратом (трайкор 145 мг/сут) и статином (симва- статин 20 мг/сут). Лечение проводили в течение 3 месяцев. Возраст больных составил в среднем 60,9+1,16 лет. Длительность сахарного диабета 2 типа колебалась от 3 до 12 лет, в среднем составив 9,2 ± 1,2 года

В диагностике сахарного диабета 2 типа, оценке степени компенсации углеводного обмена и терапии руководствовались рекомендациями, изложенными в «Алгоритмах специализированной медицинской помощи при сахарном диабете» (2009). Диагностика дислипидемии и ее коррекция проводились в соответствии с Российскими рекомендациями «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» (IV пересмотр) (2009). Критериями включения пациентов в исследование явились: сахарный диабет 2 типа; дис- липидемия; диабетическая полинейропатия; возраст не менее 25 лет; показатель гликозилированного гемоглобина не ниже 6,5 % и не выше 11 %, измеренный в центральной лаборатории; индекс массы тела не ниже 27 кг/м2 и не выше 45 кг/м2; согласие пациентов на ежедневный самоконтроль уровня гликемии, соблюдение расписания визитов к врачам.

При наблюдении за больными осуществляли контроль симптомов ДПН до и после комбинированного лечения. Количественная оценка выраженности симптомов нейропатии проводилась в соответствии с нейропатическим симптоматическим счетом (НСС), шкалой нейропатического дисфункционального счета (НДС). Сумма средних значений четырех видов чувствительности составляет модифицированную шкалу НДСм. Шкала TSS применялась для оценки частоты и интенсивности четырех основных нейропатических симптомов: онемения, жжения, парестезии и боли в конечностях. Кроме того, в работе использовали шкалу общей оценки симптомов невропатии (NTSS-6). Шкала NTSS-6 является измерением симптомов за прошедшие 24 часа. Качество жизни больных оценивали по специализированному опроснику QOL- DN для больных с диабетической полинейропатией. Опросник QOL-DN содержит 35 вопросов из двух частей: часть I (симптомы) и часть II (повседневная деятельность). В части I выясняется информация о локализации симптомов онемения, покалывания, стреляющих болей, глубинной либо поверхностной боли, слабости. Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в клиническом исследовании.

Критериями исключения пациентов из группы обследованных явились: уровень креатинина крови более 2,0 мг/кг (177 ммоль/л) либо лечение на гемодиализе в настоящее время; очевидные клинические симптомы либо лабораторные признаки заболевания печени (повышение плазменного уровня ферментов АСТ или АЛТ более чем в 2 раза относительно верхней границы нормы); гиперчувствительность к сахароснижающим препаратам; переливание крови или массивная кровопотеря в течение последних 3 месяцев до исследования, известная гемоглобинопатия, гемолитическая анемия, серповидноклеточная анемия либо другие гемоглобиновые аномалии, которые могут повлиять на показатель гликозилированного гемоглобина (HbAlc); любое другое состояние, включая злоупотребление алкоголем, употребление наркотиков или психическое заболевание, которое мешает пациентам следовать необходимым мероприятиям.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета прикладных программ «Statistica 6.0» (StatSoft, США).

Результаты исследования и их обсуждение

На момент поступления в стационар у больных уровень глюкозы в плазме крови натощак в среднем составлял 7,0 ± 0,8 ммоль/л, гликозилированный гемоглобин соответствовал 7,3 ± 0,7 %. Средние значения показателей углеводного обмена указывали на субкомпенсацию основного заболевания. Через 3 месяца лечения глюкоза крови натощак снижалась на 14.3 % (p < 0,05) до 6,0 ± 0,3 ммоль/л, а пост- прандиальная глюкоза - на 21,6 % (p < 0,05). Гликозилированный гемоглобин через 3 месяца терапии снижался на 15,1 % (p < 0,05) и составил 6,2 ± 0,2 %.

У больных через 3 месяца исследования показатели шкалы НСС достоверно снизились на 56,4 % (р < 0,001) (табл. 1), что свидетельствовало об уменьшении таких симптомов периферической нейропатии, как покалывание, жжение, онемение, ноющая боль, судороги, гиперестезии. Индекс по шкале TSS снизился, в среднем, на 47.4 % (р < 0,001) (см. табл. 1). По шкале НДС, оценивающей уровень коленных и ахилловых рефлексов, болевую, температурную и вибрационную чувствительность после лечения, отмечено снижение общего балльного показателя на 17,4 % (p < 0,05) (см. табл. 1). Наблюдалось также уменьшение выраженности объективных признаков неврологического дефицита, что, в первую очередь, относилось к улучшению всех видов чувствительности на нижних конечностях, о чем свидетельствует редукция индекса НДС по модифицированной шкале на 34,2 % (p < 0,05) (см. табл. 1).

Встречаемость выраженной степени проявлений ДПН у больных СД 2 типа и дислипидемией после лечения сократилась значительно: по шкале НДС с 37,9 до 8,2 %, по шкале НДСм - с 41,4 до 6,9 %. Под влиянием комбинированной терапии наблюдалась положительная динамика практически всех клинико-неврологических показателей по шкале NTSS-6 (табл. 2). Происходило снижение выраженности жжения - на 22,6 % (p < 0,05), покалывания - на 32,1 % (p < 0,05), онемения - на 30,3 % (p < 0,05), пронзающей боли - на 37,9 % (p < 0,05), аллодинии - на 29,6 % (p < 0,01).

Табл.1. Динамика выраженности ДПН у больных по шкалам НСС, TSS, НДС и НДСм

   

Показатель

До лечения

Через 3 мес. лечения

р

Шкала нейропатического симптоматического счета (НСС)

5,5 ± 0,4

2,4 ± 0,3

< 0,001

Редукция симптомов по шкале НСС, % от исходного

-56,4

< 0,001

Общая шкала неврологических симптомов (TSS)

7,6 ± 0,5

4,0 ± 0,2

< 0,001

Редукция симптомов по шкале TSS, % от исходного

-47,4

< 0,001

Шкала нейропатического дисфункционального счета (НДС)

11,5 ± 0,4

9,5 ± 0,6

< 0,05

Редукция симптомов по шкале НДС, % от исходного

-17,4

< 0,05

Модифицированная шкала нейропатического дисфункционального счета (НДСм)

3,8 ± 0,2

2,5 ± 0,1

< 0,05

Редукция симптомов по шкале НДСм, % от исходного

-34,2

< 0,05

Табл.2.

 

Симптом

До лечения

Через 3 мес. лечения

А %

р

Ноющие боли

2,7 ± 0,4

2,1 ± 0,3

-22,2

> 0,05

Жжение

3,1 ± 0,2

2,4 ± 0,1

-22,6

< 0,05

Покалывание

2,8 ± 0,1

1,9 ± 0,4

-32,1

< 0,05

Онемение

3,3 ± 0,2

2,3 ± 0,3

-30,3

< 0,05

Пронзающая боль

2,9 ± 0,3

1,8 ± 0,1

-37,9

< 0,05

Аллодиния

2,7 ± 0,1

1,9 ± 0,1

-29,6

< 0,01

 

В сенсорной сфере отмечалось уменьшение болевого синдрома. До начала лечения среднее число баллов по шкале боли составило 31,4 ± 2,2 баллов, через 3 мес. терапии снизилось до 22,7 ± 2,0 баллов (табл. 3).

 

Табл.3. Динамика качества жизни (QOL-DN) и выраженности невропатического компонента боли


 

Показатель

До лечения

Через 3 мес. лечения

р

Качество жизни по QOL-DN

115,7 ± 3,1

74,5 ± 3,2

< 0,05

Редукция баллов по QOL-DN

-35,6

< 0,05

Невропатический компонент боли (Pain de Test)

31,4 ± 2,2

22,7 ± 2,0

< 0,05

Редукция баллов по шкале боли

-27,7

< 0,05

 

По окончании наблюдения за пациентами отмечалось полное исчезновение судорог и болей в икроножных мышцах, «горения» стоп по ночам и парестезий в пальцах стоп. Качество жизни у больных повышалось на 35,6 % (p < 0,05) (табл. 3).

Таким образом, у больных СД 2 типа и ДПН получен положительный эффект в клинической картине дистальной сенсорно- моторной полинейропатии с улучшением качества жизни. Основой эффективности лечения осложнений СД 2 типа является адекватная гипогликемическая и гиполипидемическая терапия. В последнее время в схему комбинированного лечения нарушений углеводного и липидного обмена все чаще входит фенофибрат. В исследовании FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lovering in Diabetes) было доказано, что при присоединении фенофибрата к сахароснижающей терапии у больных СД 2 типа происходило уменьшение потребности в ампутациях нижних конечностей на 47 %, что являлось следствием уменьшения выраженности периферической нейропатии [5]. Это предположение подтверждено в исследовании FREMANTLE [10]. Многочисленные экспериментальные исследования показали влияние фенофибрата на состояние микроциркуляции за счет регуляции выживаемости клеток эндотелия и снижения апоптоза, подавления активности VEGF (сосудистого эндотелиального фактора роста), NFkE (пускового звена в развитии тромбогенной модификации сосудов), снижения фибриногена в плазме и молекул адгезии сосудистого эндотелия (VCAM-1 и VCAM-2) [6]. Кроме того, фенофибрат улучшает эндотелий-зависимую сосудистую реактивность и снижает окислительный стресс через активацию PPARa-рецепторов, что приводит к улучшению эластических свойств артерий и микроциркуляции за счет блокады выработки эндотелина-1 и ангиотензина II и повышению синтеза NO [4]. Кроме влияния на сосуды, фенофибрат обладает и нейропротективным действием. Результаты исследования, проведенного Ganesaratnam K. показали, что несколько различных разновидностей молекул фибратов эффективно блокируют альдозоредуктазу, которая метаболизирует глюкозу до сорбитола [3]. Конечные продукты обмена глюкозы - фруктоза и сорбитол, накапливающиеся при гипергликемии, проникают внутрь клетки, приводя к внутриклеточной гиперосмолярности, способствуя вхождению жидкости в нерв, и вызывают их дегенерацию, сегментарную демиелинизацию или аксонопатию [3]. Блокируя альдозоредуктазу, фенофибрат предотвращает нарушение клеточной целостности нервных клеток и их отростков [3].

Таким образом, наше наблюдение показало, что комбинация экзенатида с метформином и статина с фенофибратом при лечении пациентов с СД2 типа и ДПН уменьшает степень поражения периферических нервных волокон. Безусловно, в нашем исследовании оценены лишь клинические критерии эффективности такого терапевтического подхода. Тем не менее, выявленные нами клинические эффекты могут существенно влиять не только на качество жизни, но и и отдаленный прогноз.

Вывод

Прием экзенатида, метформина, фибрата и статина в течение трех месяцев у больных СД 2 типа и ДПН приводит к достоверному улучшению течения ДПН, что проявляется в выраженном снижении интенсивности нейропатических жалоб и повышении качества жизни.

Рецензенты:

  • Кастанаян А.А., д.м.н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней №2 ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития», г. Ростов-на-Дону;
  • Афонин А.А., д.м.н., профессор, зам. директора по научной работе Ростовского НИИ акушерства и педиатрии, г. Ростов-на-Дону.

Работа поступила в редакцию 31.05.2011.


Библиографическая ссылка

Петровская Е.Ю., Воробьев С.В. ПЛЕЙОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ ТЕРАПИИ, ОСНОВАННОЙ НА СОЧЕТАНИИ ИНКРЕТИНОМИМЕТИКОВ, ФИБРАТОВ И СТАТИНОВ, У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА И ПОЛИНЕЙРОПАТИЕЙ // Фундаментальные исследования. – 2011. – № 9-3. – С. 469-472;
URL: http://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?id=28536 (дата обращения: 20.02.2018).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252