Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,074

К вопросу о механизме влияния эритропоэтина на аффективный статус у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе

Осиков М.В. 1 Ахматов К.В. 2 Федосов А.А. 1
1 ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России», Челябинск
2 ООО «Медицинский центр «Лотос», Челябинск
Цель работы связана с анализом и выяснением некоторых механизмов изменения аффективного статуса под влиянием эритропоэтина у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе. Обследовано 72 больных с терминальной хронической почечной недостаточностью, получающих лечение программным гемодиализом 2 раза в неделю на аппаратах 4008S/BIBAG фирмы «Fresenius» в течение 5 часов (Kt/V в среднем 1,37 ± 0,06 мл/мин). Эритропоэтин применяли в составе препарата «Эпрекс» (МНН: эпоэтин альфа, «Янсен Силаг АГ», Швейцария) 2 раза в неделю в течение 2 месяцев в суммарной дозе 40000 МЕ. Интегральную оценку аффективного и психофизиологического статуса проводили на компьютерном комплексе «НС-Психотест» (ООО «Нейрософт», Россия, Иваново), дополнительно проводили гематологические и биохимические исследования. Установлено, что нарушения аффективного статуса у больных хронической почечной недостаточностью не зависят от нозологического профиля ХПН, стажа гемодиализа, возраста, пола и нарастают по мере изменений психофизиологического статуса и снижения количества эритроцитов и гемоглобина в периферической крови. Эритропоэтин восстанавливает большинство показателей аффективного и психофизиологического статуса за счет антианемического, дезинтоксикационного эффекта и, возможно, прямого нейропротекторного действия.
хроническая почечная недостаточность
гемодиализ
аффективный статус
эритропоэтин
1. Захаров Ю.М. Цитопротекторные функции эритропоэтина // Клиническая нефрология. – 2009. – № 1. – С. 16–21.
2. Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология нервной системы / Г.Н. Крыжановский, Е.И. Гусев. – М.: МИА, 2009. – 512 с.
3. Ломов Б.Ф. Методологические и теоретические проблемы психологии. – М., 1984.
4. Анализ гематологических эффектов эритропоэтина у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на диализе / М.В. Осиков, К.В. Ахматов, Л.В. Кривохижина, В.Ю. Ахматов // Вестник Южно-Уральского государственного университета. Серия: Образование, здравоохранение, физическая культура. – 2009. – №20. –С. 79–82.
5. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. – М.: Медиа Сфера, 2006. – 312 с.
6. Byts N. Erythropoietin: a multimodal neuroprotective agent / N. Byts, A.L. Sirén // Exp. Transl. Stroke. Med. – 2009. – Vol. 1. – 4 р.
7. Choi D.W. Ischemia-induced neuronal apoptosis // Curr. Opin. Neurobiol. – 1996. – Vol. 6, № 5. – Р. 667–672.
8. Furuland H. A randomized controlled trial of haemoglobin normalization with epoetin alfa in pre-dialysis and dialysis patients / H. Furuland, T. Linde, J. Ahlmen et al. // Nephrol. Dial. Transplant. – 2003. – Vol. 18. – P. 353–361.
9. Lappin T. The cellular biology of erythropoietin receptors // The Oncologist. – 2003. – Vol. 8, № 1. – P. 15–18.
10. Lipton P. Ischemic cell death in brain neurons // Physiol. Rev. – 1999. – Vol. 79, № 4. – Р. 1431–1568.
11. Miskowiak K. Erythropoietin reduces neural and cognitive processing of fear in human models of antidepressant drug action / K. Miskowiak, U. O’Sullivan, C.J. Harmer // Biol. Psychiatry. – 2007. – Vol. 62, № 11. – P. 1244–1250.
12. Sharples E.J. Erythropoietin in experimental acute renal failure / E.J. Sharples, M.M. Yaqoob // Nephron. Exp. Nephrol. – 2006. – Vol. 104, № 3. –P. 83–88.
13. Smogorzewski M.J. Altered acetylcholine metabolism of brain in uremia: role of secondary hyperparathyroidism / M.J. Smogorzewski, S.G. Massry // J. Ren. Nutr. – 2008. – Vol. 18, № 1. – Р. 122–126.
14. Sugawa M. Effects of erythropoietin on glial cell development; oligodendrocyte maturation and astrocyte proliferation / M. Sugawa, Y. Sakurai, Y. Ishikawa-Ieda et al. // Neurosci. Res. – 2002. – Vol. 44, № 4. – P. 391–403.
15. Yoo J.Y. Neuroprotective effects of erythropoietin posttreatment against kainate-induced excitotoxicity in mixed spinal cultures / J.Y. Yoo, Y.J. Won, J.H. Lee et al. // J. Neurosci. Res. – 2009. – Vol. 87, № 1. – P. 150–163.

В настоящее время проблема аффективного статуса и психологической реабилитации больных терминальной хронической почечной недостаточностью (ХПН) занимает передовые позиции в связи со снижением интеркуррентной заболеваемости и смертности, что обусловлено применением современных диализных технологий, введением в клиническую практику новых методов лечения. Открытым остается вопрос о ключевых механизмах изменения аффективного статуса у больных на гемодиализе. Развитие анемии и ограничение кислородтранспортной функции крови при ХПН могут вносить существенный вклад в развитие гипоксии ткани головного мозга, в том числе корковых центров высших интегративных функций [10]. В связи с этим применение эритропоэтина (ЭПО) в целом положительно изменяет качество жизни больных ХПН при оценке по разным шкалам [8]. Полагают, что фактором, определяющим эффект ЭПО, прежде всего, является уровень гемоглобина [4]. Однако наличие рецепторов к ЭПО не только на эритроидных клетках, но и в нервной ткани, а также его способность проникать через гематоэнцефалический барьер позволяет предположить выполнение ряда функций, отличных от гемопоэтической [1, 9, 11]. Цель исследования - провести анализ и выяснить некоторые механизмы изменения аффективного статуса под влиянием эритропоэтина у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.

Материал и методы исследования

В исследовании приняли участие 3 группы: 1 группа - контрольная (n = 32), 2 группа - больные ХПН, находящиеся на гемодиализе (n = 40), 3 группа - больные ХПН, находящиеся на гемодиализе и получающие ЭПО (n = 32). Контрольная группа представлена здоровыми людьми - донорами областной станции переливания крови г. Челябинска и студентами ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздравсоцразвития России, не имеющими соматической патологии и сопоставимыми по возрасту и полу с основными группами. Для формирования 2 и 3 групп обследовано 72 больных с терминальной ХПН, получающих лечение программным гемодиализом в отделении диализа ГМЛПУЗ «Челябинская областная клиническая больница». Гемодиализ проводили 2 раза в неделю на аппаратах «искусственная почка» 4008S/BIBAG фирмы «Fresenius» в течение 5 часов. Количество диализов у обследуемых - от 44 до 1471 (в среднем 523 ± 46). Величина диализной дозы Kt/V составила от 0,89 мл/мин до 2,06 мл/мин (в среднем 1,37 ± 0,06 мл/мин). Больные ХПН 3 группы получали эритропоэтин в составе препарата «Эпрекс» (МНН: эпоэтин альфа, «Янсен Силаг АГ», Швейцария) 2 раза в неделю внутривенно в средней дозе 2000 МЕ в течение 2 месяцев. Суммарная доза введенного эритропоэтина составила около 40000 МЕ. Для интегральной оценки аффективного и психофизиологического статуса по совокупности субъективных и объективных методов использован компьютерный комплекс «НС-Психотест» (ООО «Нейрософт», Россия, Иваново). На гематологическом анализаторе фирмы «Orphee» (Япония) определяли показатели клеток крови. Концентрацию мочевины и креатинина в сыворотке определяли на аппарате «Roki-6T» (Россия, Санкт-Петербург). Полученные данные обрабатывали методами вариационной статистики с использованием пакетов прикладных программ «Statistica for Windows 6.0» и «SPSS for Windows 13.0» [5]. Отличия считали статистически значимыми при р ≤ 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Установлено, что у больных ХПН, находящихся на гемодиализе, наблюдаются изменения аффективного статуса (табл. 1). Суммарное отклонение от аутогенной нормы теста Люшера у больных ХПН на 70% выше, чем в контрольной группе, что свидетельствует о нарушении гармоничности и внутренней оптимальности нервно-психического состояния обследуемых. Выявлен высокий уровень ситуативной и личностной тревожности и более чем 4-х кратное повышение уровня общей тревожности. Зафиксированы отклонения показателей самооценки при проведении тестирования самочувствия, активности, настроения, они могут быть оценены как неблагоприятные. На фоне изменений аффективного статуса у больных ХПН зафиксировано уменьшение устойчивости внимания. Подобного рода изменения могут быть частным проявлением 1-го положения закона Йеркса-Додсона («оптимума мотивации»). Полученные результаты свидетельствуют о сочетанных расстройствах аффективного статуса и внимания.

Таблица 1

Влияние ЭПО на показатели аффективного статуса у больных ХПН (M ± m)

Группы/показатели

Группа 1

Контроль

Группа 2

ХПН

Группа 3

ХПН + ЭПО

Тест Люшера, баллы

7,06 ± 1,03

10,68 ± 0,81 #

7,92 ± 0,51 ^

Общий уровень тревожности, баллы

0,78 ± 0,23

3,90 ± 0,43 #

2,84 ± 0,25 ^

Уровень ситуативной и личностной тревожности, баллы

40,77 ± 1,31

47,29 ± 1,43 #

47,39 ± 1,16

Тест «самочувствие», баллы

5,36 ± 0,17

4,12 ± 0,21 #

4,70 ± 0,17 ^

Тест «активность», баллы

5,05 ± 0,16

4,41 ± 0,18 #

5,00 ± 0,14 ^

Тест «настроение», баллы

5,71 ± 0,13

4,64 ± 0,26 #

4,73 ± 0,19

Тест объема и скорости переключения внимания, с

33,09 ± 1,32

51,23 ± 2,88 #

43,19 ± 1,99 ^

Примечание: здесь и далее # - значимые (р < 0,05) различия с группой 1, ^ - с группой 2.

Факторами, влияющими на аффективный статус у больных ХПН, находящихся на гемодиализе, могут быть реакция больного на заболевание, необходимость постоянной заместительной терапии, различные медицинские факторы, в т.ч. адекватность диализной процедуры, нарушения состояния нервной системы в условиях нарушений гомеостаза. Общепринято, что «...выявление законов психики требует исследования работы мозга и нервной системы, более того, всего человеческого организма в целом» [3]. Установлены нарушения функционального состояния соматического отдела нервной системы у больных ХПН (табл. 2). В частности, подавляется способность нейронов зрительного анализатора различать поступающую информацию, т.к. снижается показатель критической частоты световых мельканий. Кроме этого, нарушены более сложные функции нейронов, связанные с ассоциативными взаимодействиями между центральными представительствами одного или нескольких анализаторов - показатели: время простой зрительно-моторной реакции, уровень функциональных возможностей, уровень сенсомоторной координации. Наконец, у больных ХПН нарушается эффективность работы системы отрицательной обратной связи между корковыми представительствами нескольких анализаторов - показатель уровеня произвольной регуляции движений в статических и динамических условиях.

Таблица 2

Влияние ЭПО на психофизиологический статус у больных ХПН (M ± m)

Группы/показатели

Группа 1

Контроль

Группа 2

ХПН

Группа 3

ХПН+ЭПО

Критическая частота световых мельканий, Гц

38,28 ± 0,66

33,83 ± 0,81 #

35,92 ± 0,87 ^

Время простой зрительно-моторной реакции, мс

205,97 ± 4,62

248,79 ± 4,36 #

231,13 ± 8,09 ^

Уровень функциональных возможностей, у.е.

3,55 ± 0,10

3,09 ± 0,19 #

3,61 ± 0,07 ^

Уравновешенность процессов возбуждения и торможения,%

-23,12 ± 0,06

0,51 ± 8,27

-28,99 ± 7,72 ^

Уровень сенсомоторной координации (статические условия),%

0,33 ± 0,08

3,77 ± 1,01 #

2,03 ± 0,23 & ^

Уровень сенсомоторной координации (динамические условия),%

4,30 ± 0,63

14,00 ± 1,47 #

8,59 ± 1,06 ^

Уровень произвольной регуляции движений (статические условия),%

-0,37 ± 0,23

-0,57 ± 0,99

-0,41 ± 0,89

Уровень произвольной регуляции движений (динамические условия),%

-0,18 ± 0,56

-2,55 ± 1,16 #

-1,71 ± 1,11

Рядом исследователей показано, что при уремии уменьшается количество межнейрональных контактов, изменяется метаболизм нейромедиаторов, что является одним из существенных механизмов нарушения функции нервной системы, в том числе, ассоциативных взаимодействий и эффективности работы системы обратной связи [13]. Кроме того, нельзя исключить вероятность формирования у больных ХПН генератора патологически усиленного возбуждения в ЦНС, учитывая длительность и тяжесть метаболических изменений в организме [2].

Результаты корреляционного анализа у больных ХПН продемонстрировали неблагоприятное влияние изменений психофизиологических параметров на аффективный статус и внимание. Это проявилось отрицательными средней силы корреляциями теста объема и скорости переключения внимания со значениями критической частоты световых мельканий (R = -0,69; p < 0,05), уровнем функциональных возможностей (R = -0,52; p < 0,05) и уровнем произвольной регуляции движений (R = -0,49; p < 0,05), положительными корреляциями данного теста с временем простой зрительно-моторной реакции (R = 0,34; p < 0,05) и уровнем сенсомоторной координации в динамических условиях (R = 0,57; p < 0,05). Изменения сенсомоторных способностей значимо коррелировали с большинством показателей аффективного статуса. Наглядной иллюстрацией явились отрицательные корреляции уровня сенсомоторной координации с показателями тестов «активность» (R = -0,36; p < 0,05), «самочувствие» (R = -0,29; p < 0,05) и «настроение» (R = -0,32; p < 0,05), положительная корреляция с уровнем тревожности (R = 0,46; p < 0,05).

Полагают, что нарушения аффективного статуса, изменение показателей психофизиологического статуса являются отражением общеизвестной зависимости реализации функций мозга и, прежде всего, высших интегративных от адекватного обеспечения церебральной потребности в кислороде. Показана патофизиологическая роль гипоксии в дисфункции нейронов вследствие клеточного ацидоза, ионного дисбаланса, активации процессов свободно-радикального окисления, изменения активности и количества нейромедиаторов, рецепторов и других факторов [7]. У больных ХПН наблюдаются признаки нормохромной, нормоцитарной анемии: снижается содержание эритроцитов, гемоглобина, гематокрита (табл. 3). Установлено, что количество эритроцитов и гемоглобина в периферической крови у больных ХПН значимо коррелирует с некоторыми показателями аффективного статуса: общим уровнем тревожности, тестами «самочувствие» и «активность» (табл. 4). У больных ХПН ведущим фактором развития гипоксии нейронов является гемический компонент. Кроме этого, с учетом ряда патогенетических факторов: уремической интоксикации, нарушений кислотно-основного состояния и водно-электролитного баланса, дефицита железа, витаминов, белка и других факторов, целесообразно говорить о смешанном варианте развития гипоксии у больных ХПН.

Таблица 3

Влияние ЭПО на гематологические показатели у больных ХПН (M ± m)

Группы больных

Показатели

Группа 1

Контроль

Группа 2

ХПН

Группа 3

ХПН+ЭПО

Эритроциты, ∙1012/л

4,54 ± 0,13

3,03 ± 0,12 #

3,33 ± 0,09

Гемоглобин, г/л

135,36 ± 5,47

91,29 ± 3,39 #

103,91 ± 3,92 ^

Гематокрит,%

39,63 ± 1,42

27,29 ± 0,98 #

31,79 ± 0,97 ^

СО эритроцита, фл

88,23 ± 1,19

90,89 ± 1,35

95,89 ± 0,96 ^

ССГЭ, пг

29,73 ± 0,46

30,34 ± 0,46

31,98 ± 0,31 ^

 

Таблица 4

Корреляционная матрица между показателями психологического статуса и признаками анемии у больных ХПН до процедуры гемодиализа

Показатели

Эритроциты, ∙1012

Гемоглобин, г/л

Тест Люшера, баллы

R = -0,20; p > 0,05

R = -0,20; p > 0,05

Общий уровень тревожности, баллы

R = -0,85; p < 0,05

R = -0,86; p < 0,05

Тест объема и скорости переключения внимания, с

R = -0,12; p > 0,05

R = -0,14; p > 0,05

Уровень ситуативной тревожности, баллы

R = -0,18; p > 0,05

R = -0,20; p > 0,05

Тест «самочувствие», баллы

R = 0,33; p < 0,05

R = 0,34; p < 0,05

Тест «активность», баллы

R = 0,42; p < 0,05

R = 0,42; p < 0,05

Тест «настроение», баллы

R = 0,19; p > 0,05

R = 0,20; p > 0,05

Примечание: R - коэффициент корреляции Спирмена, р - показатель значимости связи.

Применение ЭПО у больных ХПН приводит к изменению аффективного статуса. Частично или полностью нормализуются показатели тестов Люшера, общего уровня тревожности, тестов «самочувствие» и «активность», улучшалась когнитивная функция при исследовании объема и скорости переключения внимания (см. табл. 1). Отдельного внимания заслуживает влияние ЭПО на показатели психофизиологического статуса (см. табл. 2). Значимые эффекты ЭПО связаны с восстановлением способности зрительного анализатора различать поступающую к нему информацию, ассоциативных взаимоотношений между двумя, а также несколькими нервными центрами в пределах взаимодействий зрительного, моторного, слухового и вестибулярного анализаторов. Однако эффективность работы системы обратной связи между нервными центрами по показателю уровеня произвольной регуляции движений, отражающая наиболее развитые в функциональном отношении способности нервной ткани, не восстанавливалась.

Позитивное влияние ЭПО на аффективный статус, психофизиологические параметры может быть опосредовано разными механизмами. Во-первых, антианемическим действием и, как следствие, коррекцией гемической гипоксии и восстановлением активности нейронов. Применение ЭПО у больных терминальной ХПН приводит к увеличению содержания в периферической крови эритроцитов (на 10%), гемоглобина (на 18%), гематокрита (на 12%), среднего объема эритроцита, среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в эритроците (табл. 3). Во-вторых, применение ЭПО у больных ХПН оказывает дезинтоксикационный эффект: снижается концентрация креатинина в сыворотке (в группе 2 - 713,60 ± 41,05 мкмоль/л; в группе 3 - 606,54 ± 30,58 мкмоль/л; р < 0,05). Данный факт может быть связан с увеличением количества эритроцитов - основных транспортеров различных веществ в плазме. Кроме того, в экспериментальных условиях ЭПО оказывает цитопротекторный эффект, блокирует апоптоз нефроэпителия и способствует восстановлению функции почек [12]. Наконец, нельзя исключить прямой механизм нейропротекторного действия ЭПО. ЭПО может вмешиваться в метаболизм нейронов, активируя кальциевые каналы и высвобождение нейромедиаторов, стимулируя неоангиогенез в нервной ткани, созревание и дифференцировку клеток глии [14]. В настоящее время систему ЭПО - рецептор ЭПО рассматривают как мультимодальный эндогенный механизм, защищающий клетки мозга от повреждения гипоксией и свободными радикалами [6, 15]. Полученные результаты и предполагаемый механизм протекторного действия ЭПО на аффективный статус у больных ХПН представлены на схеме (рисунок).

Предполагаемый механизм влияния эритропоэтина на аффективный статус у больных ХПН, находящихся на гемодиализе

Выводы

  1. У больных ХПН, находящихся на гемодиализе, нарушен аффективный статус по показателям субъективных и объективных методов исследования. Развитие аффективных нарушений сопровождается угнетением самочувствия, активности, настроения, повышением уровня общей, ситуативной и личностной тревожности, ухудшением внимания. Изменение аффективного статуса у больных ХПН не зависит от нозологического профиля непосредственной причины ХПН, стажа гемодиализа, возраста, пола.
  2. Нарушения аффективного статуса у больных ХПН нарастают по мере изменений психофизиологического статуса и снижения количества эритроцитов и гемоглобина в периферической крови.
  3. Применение ЭПО у больных ХПН приводит к восстановлению большинства показателей аффективного и психофизиологического статуса.
  4. Механизм протекторного действия ЭПО на аффективный статус у больных ХПН связан с антианемическим и дезинтоксикационным эффектами.

Исследование выполнено при финансовой поддержке гранта Российского гуманитарного научного фонда: проект 11-36-00352а2 «Оптимизация методов мониторинга и коррекции аффективных расстройств у больных хронической почечной недостаточностью».

Рецензенты:

  • Телешева Л.Ф., д.м.н., профессор, проректор по научной работе и международным связям ГБОУ ВПО «ЧелГМА» Минздравсоцразвития России, г. Челябинск;
  • Цейликман О.Б., д.м.н., профессор кафедры адаптивной физической культуры и медико-биологической подготовки ФГБОУ ВПО (НИУ) «ЮУрГУ», г. Челябинск.

Работа поступила в редакцию 06.06.2012.


Библиографическая ссылка

Осиков М.В., Ахматов К.В., Федосов А.А. К вопросу о механизме влияния эритропоэтина на аффективный статус у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе // Фундаментальные исследования. – 2012. – № 7-1. – С. 140-145;
URL: http://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?id=30055 (дата обращения: 14.11.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074