Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,674

ЗАКОНОМЕРНОСТИ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ

Орлов В.А. 1
1 ПКБ №1 им. Н.А. Алексеева ДЗМ
Оксидантный стресс – состояние, возникающее в результате нарушения баланса между токсичными активными формами кислорода и антиоксидантными системами организма. В настоящее время предполагается роль оксидантного стресса в патофизиологии шизофрении, в частности, наблюдается оксидантное повреждение липидов, белков и ДНК, с нарушением жизнеспособности и функционирования клеток, что может вносить вклад в прогрессирующее течение заболевания. Основными маркерами оксидантного стресса являются малоновый диальдегид и реактивные субстанции тиобарбитуровой кислоты. С другой стороны, потенциальная токсичность свободных радикалов уравновешивается цитопротекторными антиоксидантными ферментами, ограничивающими степень повреждения, такими как супероксиддисмутаза и каталаза. Однако сообщения об уровне маркеров оксидантного стресса при шизофрении противоречивы, различные авторы указывают как на повышение, так и на снижение уровней отдельных маркеров оксидантного стресса и антиоксидантных систем, в то время как другие исследователи не обнаруживают значимых изменений по сравнению с контрольными группами.
шизофрения
маркеры
оксидантный стресс
1. Алфимова М.В., Голимбет В.Е., Абрамова Л.И. Гены, связанные с метаболизмом гомоцистеина, и функция внимания у больных шизофренией и шизоаффективным психозом // Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. - 2010. - Т. 110. - № 6. - С. 86-89.
2. Ахмерова И.Ю. Клинико-эпидемиологическое и молекулярно-генетическое исследование шизофрении в Республике Башкортостан: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Чувашия, 2012. -16 с.
3. Колесниченко Е.В., Вильянов В.Б. Особенности перекисного окисления липидов и нейротрофической регуляции при параноидной шизофрении // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2008. - № 3. - С. 81-83.
4. Колесниченко Е.В., Вильянов В.Б., Захарова Н.Б. Исследование показателей перекисного окисления липидов и Fas-зависимого апоптоза у больных шизофренией // Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам: Материалы международной конференции. - М., 2006. - С. 40.
5. Наумова А.И. Влияние позитивной и негативной симптоматики больных параноидной шизофренией на показатели, характеризующие окислительный стресс. Всероссийская 70-я итоговая научная студенческая конференция им. Н.И. Пирогова (Томск, 16-18 мая 2011 г.): сборник статей // под ред. В.В. Новицкого, Л.М. Огородовой. - Томск: Сибирский государственный медицинский университет. - 2011. - С. 67-68.
6. Рачкаускас Г.С. Уровень перекисного окисления липидов и состояние антиоксидантной системы при различных формах шизофрении // Врачебное дело. - 1998. - №5. - С. 92-93.
7. Altuntas I., Aksoy H., Coskun I. Erythrocyte superoxide dismutase and glutathione peroxidase activities, and malondialdehyde and reduced glutathione levels in schizophrenic patients // Clin. Chem. Lab. Med. - 2000. - №38(12). - Р. 1277-1281.
8. Ben Othmen L., Mechri A., Fendri C. Altered antioxidant defense system in clinically stable patients with schizophrenia and their unaffected siblings// Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2008. - №32(1). - Р. 155-159.
9. Berg D, Youdim MB, Riederer P. Redox imbalance// Cell Tissue Res. - 2004. - №318(1). - Р. 201-213.
10. Dadheech G., Mishra S., Gautam S. Oxidative stress, alphatocopherol, ascorbic acid and reduced glutathione status in schizophrenics // Indian J. Clin. Biochem. - 2006. - №21(2). - Р. 34-38.
11. Dietrich-Muszalsk A., Olas B. Isoprostenes as indicators of oxidative stress in schizophrenia // World J. Biol. Psychiatry. - 2007. - Р. 1-7.
12. Dietrich-Muszalska A., Olas B., Glowacki R. Oxidative / nitrative modifications of plasma proteins and thiols from patientswith schizophrenia// Neuropsychobiology. - 2009. - №59(1). - Р. 1-7.
13. Gama C.S., Salvador M., Andreazza A.C. Elevated serum thiobarbituric acid reactive substances in clinically symptomatic schizophrenic males // Neurosci. Lett. - 2008. - №433(3). - Р. 270-273.
14. Grignon S., Chianetta J.M. Assessment of malondialdehyde levels in schizophrenia: a meta-analysis and some methodological considerations // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2007. - №31(2). - Р. 365-369.
15. Halliwell B. Why and how should we measure oxidative DNA damage in nutritional studies? How far have we come? // Am. J. Clin. Nutr. - 2000. - №72. - Р. 1082-1087.
16. Jaaro-Peled H., Hayashi-Takagi A., Seshadri S. Neurodevelopmental mechanisms of schizophrenia: understanding disturbed postnatal brain maturation through neuregulin-1-ErbB4 and DISC1// Trends Neurosci. - 2009. - №32. - Р. 485-495.
17. McQuillen PS, Ferriero DM. Selective vulnerability in the developing central nervous system// Pediatr. Neurol. - 2004. - №30. - Р. 227-235.
18. Medina-Hernandez V., Ramos-Loyo J., Luquin S. Increased lipid peroxidation and neuron specific enolase in treatment refractory schizophrenics // J. Psychiatr. Res. - 2007. - №41(8). - Р. 652-658.
19ю Nishioka N., Arnold S. Evidence of oxidative DNA damage in the hippocampus of elderly patients with chronic schizophrenia// Am. J. Geriatr. Psychiatry. - 2004. - №12(2). - Р. 167‒175.
20. Pazvantoglu O., Selek S., Okay I.T. Oxidative mechanisms in schizophrenia and their relationship with illness subtype and symptom profile// Psychiatry Clin. Neurosci. - 2009. - №63(5). - Р. 693-700.
21. Perälä J, Suvisaari J, Saarni SI. Lifetime prevalence of psychotic and bipolar I disorders in a general population // Arch. Gen. Psychiatry. - 2007. - №64. - Р. 19-28.
22. Ponizovsky A.M., Barshtein G., Bergelson L.D. Biochemical alterations of erythrocytes as an indicator of mental disorders: an overview // Harv. Rev. Psychiatry. - 2003. - №11(6). - Р. 317-332.
23. Ranjekar P.K., Hinge A., Hegde M.V. Decreased antioxidant enzymes and membrane essential polyunsaturated fatty acids in schizophrenic and bipolar mood disorder patients // Psychiatry Res. - 2003. - №121(2). - Р. 109-122.
24. Sarandol A., Kirli S., Akkaya C. Oxidative-antioxidative systems and their relation with serum S100 B levels in patients with schizophrenia: effects of short term antipsychotic treatment // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2007. - №31(6). - Р. 1164-1169.
25. Strassnig M., Singh Brar J., Ganguli R. Dietary fatty acid and antioxidant intake in community-dwelling patients suffering from schizophrenia // Schizophr. Res. - 2005. - №76(2-3). - Р. 343-351.
26. Surapaneni K. Status of lipid peroxidation, glutathione, ascorbic acid, vitamin E and antioxidant enzymes in schizophrenic patients // J. Clin. Diagn. Res. - 2007. - №1(2). - Р. 39-44.
27. Yao J.K., Reddy R., van Kammen D.P. Abnormal age-related changes of plasma antioxidant proteins in schizophrenia. Psychiatry Res. - 2000. - №97(2-3). - 137-151.
28. Young J., McKinney S., Ross B. Biomarkers of oxidative stress in schizophrenic and control subjects Prostaglandins Leukot// Essent. Fatty Acids. - 2007. - №76. - Р. 73-85.
29. Zhang M, Zhao Z, He L. A meta-analysis of oxidative stress markers in schizophrenia// Sci China Life Sci. - 2010. - №53. - Р. 112-124.

Шизофрения - тяжелое хроническое инвалидизирующее заболевание, распространенность которого в мире составляет около 1% [21]. Основная гипотеза этиологии шизофрении заключается в том, что различные комбинации множества генов, каждый из которых вносит свой небольшой вклад, взаимодействуют между собой, а также со стимулами внешней среды, оказывая влияние на развитие головного мозга как на ранних, так и на поздних стадиях [2, 16]. Несмотря на то, что конкретный механизм, лежащий в основе патогенеза шизофрении, остается невыясненным, оксидантный стресс, являющийся следствием нарушения контроля процессов окисления-восстановления, представляет собой привлекательную гипотезу, по крайней мере, частично объясняющей патофизиологию шизоф- рении [5, 29].

Патофизиологические характеристики оксидантного стресса

Оксидантный стресс возникает, если клеточные механизмы антиоксидантной защиты не способны уравновешивать и контролировать экзогенные активные формы кислорода (АФК) и активные формы азота (АФА), образующиеся в результате нормального окислительного метаболизма, или в результате прооксидантного воздействия внешней среды [9]. Головной мозг особенно подвержен оксидантному повреждению [17], учитывая относительно небольшое количество антиоксидантных систем и высокое содержание ионов металлов (например, железа, цинка, меди и марганца), которые могут служить катализаторами образования АФК/АФА. Головной мозг потребляет более 20% кислорода, поступающего в организм, при этом составляя лишь 2% всей массы тела [9].

Оценка оксидантного статуса при шизофрении

Для количественной оценки антиоксидантной защиты при шизофрении наиболее часто используются ферменты антиоксидантной системы, такие как SOD (супероксиддизсмутаза), глутаматпероксидаза и CAT (каталаза), а также уровни витаминов Е и С [4, 10]. В то время как большинство исследований сообщают о снижении антиоксидантной защиты у пациентов с шизофренией [8], некоторые исследования сообщают о получении противоположных результатов [26]. Полученные расхождения могут быть связаны с несколькими факторами, такими как различия в методиках измерения, в исследовавшемся материале, воздействии нейролептиков, включении в исследование пациентов на различных стадиях заболевания, различия этиологии заболевания и этнического происхождения, образа жизни и характера питания [4].

Уровни антиоксидантных ферментов могут быть низкими на самых ранних стадиях психотических расстройств, дальнейшие изменения могут зависеть, с одной стороны от типа лекарственного препарата, тяжести психопатологии или средовых факторов [23]. С другой стороны, предполагается, что снижение антиоксидантной защиты, вероятно, существует у пациентов, получающих постоянное лечение нейролептиками [7]. Результаты исследований также указывают на вероятное отсутствие прямого влияния галоперидола или других нейролептиков на антиоксидантные ферменты, а также на то, что выраженность симптоматики может оказывать влияние на их активность, в частности, это касается SOD и глутаматпероксидазы [27].

В целом, результаты большинства исследований подтверждают, что при шизофрении имеют место оксидантный стресс и оксидантное повреждение на ранних стадиях заболевания и у пациентов, никогда не получавших психотропных препаратов, а также у пациентов, получавших лечение или постоянно принимающих нейролептики [8].

Значительное внимание уделяется определению биомаркеров перекисного окисления липидов при шизофрении [6]. Наиболее распространенным маркером перекисного окисления липидов при шизофрении являются реактивные субстанции тиобарбитуровой кислоты (TBARS). Метод подвергался значительной критике в связи с его низкой специфичностью, однако он продолжает являться приемлемым и широко применяется исследователями для оценки перекисного окисления липидов [28]. Результаты современного мета-анализа [14] не снижают уровня доверия к этому показателю, по крайней мере, в рамках исследований при шизофрении. Рекомендуется также использовать такие показатели, как уровень ненасыщенных альдегидов, таких как 4-гидрокси-2-ноненал (HNE) и акролеин, а также изопростанов, выдыхаемых углеводородных соединений, а также продуктов ферментативного перекисного окисления арахидоновой кислоты, таких как тромбоксан В2 и его метаболита 11-дегидротромбоксана В2 [11].

Гомоцистеин также предлагают в качестве потенциального биомаркера оксидантного стресса при шизофрении [1]. Вредоносное действие гомоцистеина связано с образованием активных форм в процессе его катаболизма, которые способны окислять липиды мембран и белки, включая ферменты. Предполагается, что гомоцистеин может оказывать значительное влияние на развитие и клинические проявления шизофрении [12].

Исследования повреждения ДНК могут также дать дополнительную информацию в качестве проспективного показателя канцерогенности и мутагенного потенциала. При посмертном исследовании у пациентов с шизофренией в области гиппокампа отмечалось повышение уровня 8-гидрокси-2-деоксигуанозина, возникающее вследствие повреждения ДНК [19]. По данным Halliwell B. et al., измерение 8-гидрокси-2-деоксигуанозина является наиболее распространенным методом оценки повреждения ДНК, хотя возможно получение артефактов, связанных с изоляцией, препарацией и анализом ДНК [15].

Кроме того, для оценки оксидантного статуса у больных шизофренией используются и менее специфичные маркеры, такие как общий оксидантный и антиоксидантный статус плазмы (TOS и TAS, соответственно), а также индекс оксидантного стресса (OSI), представляющий собой соотношение TOS и TAS [20].

Особенности показателей оксидантного стресса в зависимости от характеристики течения заболевания

Существующие на сегодняшний день данные демонстрируют, что потенциальными биомаркерами при шизофрении могут являться свойства эритроцитов, антиоксидантная активность, ферменты гидролиза липидов, такие как фосфолипаза А2, а также фосфолипидный состав и жирные кислоты. Указанные показатели не только различаются у пациентов с преимущественно продуктивной или негативной симптоматикой, но и обнаруживают корреляцию с выраженностью симптомов [Ponizovsky A.M., Barshtein G., Bergelson L.D., 2003]. Повышенные уровни малонового диальдегида (МДА) и сниженные уровни полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) обнаруживаются у пациентов с негативными симптомами, указывая на более выраженное оксидантное повреждение в этой группе пациентов. Кроме того, повышение аггрегации эритроцитов, образования О2- и уровня белка S100 B, а также снижение активности глутатионпероксидазы связаны с негативными симптомами [24]. С другой стороны, продуктивная симптоматика обнаруживала корреляцию с повышением уровня супероксиддисмутазы [8].

Антиоксидантный статус и перекисное окисление липидов исследовались у пациентов с различными типами шизофрении, включая дезорганизованную, параноидную и резидуальную шизофрению (по DSM-IV) [3]. Было обнаружено, что общий антиоксидантный ответ был выше при параноидной шизофрении, по сравнению с дезорганизованной, резидуальной или недифференцированной шизофренией [25]. Активность супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы была значительно ниже при параноидной и резидуальной шизофрении, по сравнению с дезорганизованным типом и контрольной группой, в то время как повышение активности каталазы отмечалось во всех группах. Уровень супероксиддисмутазы был выше в группе резидуальной шизофрении, по сравнению с параноидной шизофренией. Группа пациентов с резистентной к терапии шизофренией обнаруживали высокий уровень перекисного окисления липидов и нейронального повреждения, по сравнению с нерефрактерными к лечению пациентами [18]. Gamma C.S. et al. исследовали влияние клинического течения шизофрении в соответствии с классификацией DSM-IV на показатели оксидантного стресса. По сравнению с группой дезорганизованной шизофрении, более высокий уровень TBARS был связан с более выраженными симптомами заболевания [13].

Таким образом, в настоящее время растет объем данных, демонстрирующих участие оксидантного стресса в патофизиологии шизофрении. Потенциальные механизмы включают генетическую предрасположенность, метаболизм катехоламинов, а также критическое окружение в ЦНС (глутамат, железо, склонные к окислению жирные кислоты). Лечение нейролептиками, особенно типичными нейролептиками, также вносит вклад в развитие оксидантного стресса.

Таким образом, оксидантный стресс при шизофрении можно оценивать с использованием широкого спектра биомаркеров, однако в настоящее время не разработано специфических биомаркеров, неинвазивных методов получения образцов, стабильных в биологических материалах маркеров. Предполагается, что измерение показателей в крови может отражать оксидантный статус в ЦНС и может быть клинически использовано для выявления пациентов с высоким риском развития нежелательных побочных реакций. Существуют указания на то, что по уровню биомаркеров можно дифференцировать различные типы шизофрении, выраженность продуктивной и негативной симптоматики, что в будущем может позволить разработать методы диагностики и прогнозирования течения заболевания на основании биомаркеров оксидантного стресса в крови пациентов. Также большое значение имеют попытки уменьшения оксидантного стресса и лекарственной экстрапирамидной симптоматики, повышения эффективности лечения путем добавления к традиционной терапии различных антиоксидантов.

Рецензенты:

  • Румянцева С.А., д.м.н., профессор кафедры неврологии ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России, г. Москва;
  • Ступин В.А., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой госпитальной хирургии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России, г. Москва.

Работа поступила в редакцию 23.07.2012.


Библиографическая ссылка

Орлов В.А. ЗАКОНОМЕРНОСТИ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ // Фундаментальные исследования. – 2012. – № 8-1. – С. 215-219;
URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=30299 (дата обращения: 29.03.2024).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1,674