Научный журнал

Фундаментальные исследования

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Князева Л.А. 1 Мещерина Н.С. 1

---

1 ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет Минздрава России»

В данной статье представлены результаты исследования сывороточного содержания ФНО-α, ИЛ-6, вч-СРБ, лептина и структурно-функциональных свойств сосудистого русла у 54 больных серонегативным по JgM РФ ревматоидным артритом (РА). Установлено повышение концентрации ФНО-α, ИЛ-6, вч-СРБ, лептина в сыворотке крови у обследованных больных в сравнении с контролем. Выявлены нарушения структурно-функциональных свойств артериального русла, характеризующиеся достоверным снижением у всех обследованных больных РА времени распространения пульсовой волны (РТТ), увеличением индексов ригидности, аугментации и скорости распространения пульсовой волны (СРПВ). Определены достоверные корреляционные связи между показателями активности иммунного воспаления, уровнем лептина и параметрами ремоделирования сосудистого русла у больных РА. Терапия инфликсимабом наряду с противовоспалительной эффективностью (снижение сывороточной концентрации вч-СРБ, ФНО-α, ИЛ-6) уменьшает гиперлептинемию, что сопровождается достоверным улучшением структурно-функциональных свойств сосудистого русла (снижением скорости пульсовой волны, индексов аугментации и ригидности, КИМ и диаметра ОСА).

Статья в формате PDF

315 KB

иммунологические маркеры кардиоваскулярного риска

инфликсимаб

лептин

ревматоидный артрит

ремоделирование сосудистого русла

1. Безгин А.В. Динамика содержания цитокинов провоспалительного действия в синовиальной жидкости у больных с ревматоидным артритом на фоне лечения / А.В. Безгин, Л.И. Князева, А.М. Тиманова // Человек и его здоровье. – 2010. – № 4. – С. 31–37.

2. Кардиоваскулярная профилактика: национальные рекомендации. ВНОК // Приложение 2 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». – 2011. – № 10(6). – С. 46–47.

3. Лукьянов М.М. Жесткость артериальной стенки как фактор сердечно-сосудистого риска / М.М. Лукьянов, С.А. Бойцов // Сердце. – 2010. – Т. 9. – № 3 (53). – С. 156–160.

4. Насонов Е.Л. Современные стратегии фармакотерапии ревматоидного артрита: место инфликсимаба // Consiliummedicum. – 2006. – Т. 08/№ 8. – С. 4–10.

5. Ревматология: национальное руководство / под ред. Е.Л. Насоно­ва, В.А. Насоновой. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 852 с.

6. Чубенко Е.А. Значение лептина в формировании метаболического синдрома / Е.А. Чубенко, О.Д. Беляева, О.А. Беркович, Е.И. Баранова // Проблемы женского здоровья. – 2010. – Т. 5, № 1. – С. 45–60.

7. Bartoloni E., Alunno A., Luccioli F. et al. Atherosclerotic vascular damage and rheumatoid arthritis: a complex but intriguing link. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. – 2010. – № 108. – Р. 295–763.

8. Chung E.S., Packer M, Lo K.H., Fasanmade A.A., Willerson J.T. Randomized, double blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-alpha, in patients with moderate-to-severe heart failure: results of the anti-TNF Therapy Against Congestive Heart Failure [AT TACH] trial. Circulation. – 2003. – № 107. – Р. 3133–40.

9. Elliott M.J., Maini R.N., Feldmann M et al. Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha [cA2] versus placebo in rheumatoid arthritis. Lancet. – 1994. – № 344. – Р. 1105–10.

10. Gonzalez-Gay M.A., Gonzalez-Juanatey C., Vazguez-Rodriguez T.R. et al. Insulin resistance in rheumatoid arthritis: the impact of the anti-TNF-alpha therapy. Ann. N. Y. Acad. Sci. – 2010. – № 1193. – Р. 153–9.

11. Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths in rheumatoid arthritis: a population-based cohort study / H. Maratid-Kremers, C.S. Crowson, P.J. Nicola et al. // Arthritis Rheum. – 2005. – Vol. 52, № 2. –P. 402–411.

12. Interaction between fibrinolysis, lipoproteins and leptin related to a first myocardial infarction / A.M. Jhogersen, S. Soderberg, J.H. Jansson et al. // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Reabil. – 2004. – № 1. – Р. 33–40.

13. Plasma leptin and the risk of cardiovascular disease in the west of Scotland coronary prevention study (WOSCOPS) / A.M. Wailace, A.D. Mc Mahon, C.J. Packard et al. // Circulation. – 2011. – № 104. – P. 3052–3060.

14. Tam L.S., Tomlinson B, Chu N.N. et al. Impact of TNF inhibition on insulin resistance and lipids levels in patients with rheumatoid arthritis. Clin. Rheumatol. – 2007. – № 26. – Р. 1495–1499.

15. Van Leuven S.I., Franssen R, Kastelein J.J. et al. Systemic inflammation as a risk factor for atherothrombosis. Rheumatol. – 2008. – № 47. – Р. 3–7.

Ревматоидный артрит (РА) относится к числу наиболее распространенных и тяжелых хронических заболеваний суставов и у большинства пациентов приводит к быстрой потере временной и стойкой трудоспособности, сокращению продолжительности жизни. Кроме того, в настоящее время признанным фактом является повышение заболеваемости и смертности от преждевременных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у больных РА. До 50 % избыточной смертности обусловлено ишемической болезнью сердца (ИБС), за которой тесно следуют цереброваскулярные заболевания. По данным мировой литературы у больных РА стандартизированный коэффициент смертности от ССЗ повышен в 1,5 раза по сравнению с общей популяцией. Однако традиционные факторы риска ССЗ не позволяют полностью объяснить наблюдаемое при РА повышение частоты заболеваемости и смертности [7].

В развитии этих осложнений наряду с хорошо известными традиционными факторами сердечно-сосудистого риска важное значение отводится так называемым «новым» факторам, среди которых особенное место отводится провоспалительным медиаторам, таким как цитокины, молекулы межклеточной адгезии SVCAM-1, С-реактивный белок, которые позиционируются в качестве маркеров атеросклеротического риска. Важное значение в этом процессе отводится лептину – адипоцитокину, который не только участвует в регулировании обмена липидов и углеводов, но и, как предполагается, оказывает влияние на функциональное состояние эндотелия сосудистой стенки, процессы воспаления, тромбообразования [6, 13].

Поэтому внимание исследователей в последние годы привлекает изучение активности иммунного воспаления, ее роли в прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний, что особенно актуально с позиций потенциальной обратимости данных изменений под влиянием терапии. Активно исследуемым направлением патогенеза сердечно-сосудистой патологии является изучение упруго-эластических свойств сосудистого русла, повышение жесткости которого рассматривается в качестве независимого фактора сердечно-сосудистого риска [3]. Эти положения определяют актуальность и научно-практическую значимость изучения иммунных и неиммунных механизмов патологической ригидности артериального русла при РА, что особенно важно не только с позиций определения индивидуального прогноза, но и в качестве мишени для терапевтической коррекции.

Принимая во внимание роль воспаления в развитии атеросклероза, важным аспектом исследований является изучение влияния препаратов базисной противовоспалительной терапии РА на риск ССЗ. С этих позиций особый интерес представляет новая группа противовоспалительных средств – генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) и прежде всего антагонистов фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α), доказавших высокую эффективность в снижении активности заболевания и рентгенологических признаков поражения суставов при РА [9]. Известно, что ФНО-α вовлечен во все стадии атеросклероза, включая дисфункцию эндотелия, образование и разрыв бляшек и усиление протромботического состояния [15]. При хронических заболеваниях ФНО-α также способен индуцировать инсулинрезистентность и дислипидемию [10, 14]. На основании вышеизложенного можно полагать, что блокирование ФНО-α способно замедлить процесс атеросклеротических поражений и тем самым снизить нагрузку на сердечно-сосудистую систему у пациентов с РА.

Тем не менее имеющиеся к настоящему времени данные весьма противоречивы, в ряде работ указывается на наличие отрицательного влияния антагонистов ФНО на течение сердечной недостаточности и липидный профиль у больных РА [8]. В то же время в исследованиях Jacobsson L.T. et. al., 2005, показано снижение кардиоваскулярных осложнений у больных РА под влиянием терапии ГИБП [11]. Это обусловливает актуальность проведения исследований не только по изучению роли активности субклинического воспаления, лептинемии в прогрессировании жесткости сосудистого русла при РА, но и по оценке кардиоваскулярных эффектов ГИБП.

Поэтому целью исследования явилось изучение влияния терапии инфликсимабом на иммунологические маркеры кардиоваскулярного риска (ФНО-α, ИЛ-6, вч-СРБ), лептинемию и ремоделирование артериального русла при ревматоидном артрите.

Материалы и методы исследования

В одномоментное поперечное исследование было включено 54 больных с достоверным по классификационным критериям ACR/EULAR (1987/2010) диагнозом РА с серонегативными по JgМ ревматоидного фактора (РФ) вариантом заболевания.Общая активность РА и функциональный класс (ФК) определялись согласно классификации РА, принятой на пленуме Ассоциации ревматологов России в 2007 году. Количественная оценка активности РА проводилась с использованием индекса DAS 28 (DiseaseActivityScore), рекомендованного EULAR [5]. Для оценки эффективности терапии использовались критерии EULAR, основанные на динамике индекса DAS 28.

Группа контроля включала 20 клинически здоровых лиц в возрасте 42,5 ± 5,3 года. Критериями включения пациентов в исследование явились: серонегативный по JgМ РФ РА 2-3 степени активности; наличие показаний и отсутствие противопоказаний к применению инфликсимаба; информированное согласие пациента о включении в исследование. Критериями исключения пациентов из исследования явились: серопозитивный по JgМ РФ и 1 степень активности РА; инфекционные процессы любой локализации; сахарный диабет, нарушение функции печени и почек, застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца.

Уровень РФ оценивали иммуноферментным методом (Orgentect, Германия). Содержание в сыворотке крови ФНО-α, ИЛ-6 определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем «Протеиновый контур» (Россия) в соответствии с прилагаемыми инструкциями. Концентрацию С-реактивного белка оценивали высокочувствительным иммуноферментным методом с использованием наборов «F. Hoffman-LaRoche» (Австрия). Уровень лептина исследовали методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) с помощью диагностических наборов «Diagnostic Biochem Canada Jnс» (Канада).

Исследование параметров ригидности сосудистой стенки проводили с помощью суточного монитора артериального давления компании «Петр Телегин» (г. Нижний Новгород) и программного комплекса BPLab. Визуализацию общих сонных артерий выполняли с использованием ультразвукового комплекса Acuson Х /10, оснащенного линейным датчиком 7 МГц в β-режиме.

Определение иммунологических маркеров кардиоваскулярного риска, уровня лептина в сыворотке крови и параметров ремоделирования артериального русла у больных РА проводилось до лечения и после 12 месяцев терапии инфликсимабом. Инфликсимаб вводили в/венно капельно по 200 мг/сутки в соответствии с рекомендуемой схемой: 0, 2, 4, 6 недели, затем каждые 8 недель в течении 12 месяцев. 95,6 % больных получали ИФ в комбинации с метотрексатом в дозе 11,8 ± 8,2 мг/неделю.

Статистическая обработка цифровых данных произведена с применением стандартного пакета прикладных программ Microsoft Еxcel и STATISTICA 6.0 for Windows. Статистический анализ количественных переменных основывался на различии средних арифмитических совокупностей. В случае двух несвязанных выборок использовался t-критерий Стьюдента с раздельной оценкой дисперсии для независимых групп. Для оценки зависимости между количественными параметрами рассчитывались коэффициенты линейной корреляции Пирсона, а в случае порядковых переменных вычислялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для сравнения исследуемого показателя до лечения с группой контроля использовали критерий Ньюмена−Кейлса. Для оценки достоверности изменений показателей на фоне лечения применялись критерии Стьюдента и Уилкоксона.

Результаты исследования и их обсуждение

Проведенное исследование показало, что у больных РА содержание в сыворотке крови ФНО-α и ИЛ-6 превышало их уровни в группе контроля в 3,1 ± 0,6 раза (р < 0,05) и в 9,6 ± 0,9 раза (р < 0,05) соответственно (табл. 1). Установлена достоверно более высокая концентрация вч-СРБ в сыворотке крови больных РА (9,9 ± 1,7 мг/л) в сравнении с контролем (1,6 ± 0,6 мг/л). Проведенные исследования показали, что у больных РА сывороточная концентрация лептина составила 16,2 ± 4,3 нг/мл и была выше контроля в 4,9 ± 0,6 раза (р < 0,05). Известно, что лептин оказывает и плейотропные эффекты, действуя через семейство I класса цитокиновых рецепторов, включающих рецептор для ИЛ-6, и по структуре гомологичен с ФНО-α и ИЛ-6 и другими семействами цитокинов, вследствие чего считается цитокиноподобной субстанцией [12].

Таблица 1

Влияние терапии инфликсимабом на провоспалительную цитокинемию, лептинемию и вч-СРБ у больных РА (M ± m)

Примечание. * отмечены достоверные различия средних арифметических (p < 0,05), цифры рядом со звездочкой по отношению к показателям какой группы эти различия достоверны.

Изучение упруго-эластических свойств сосудистой стенки показало достоверное снижение у всех обследованных больных РА в сравнении с контролем времени распространения пульсовой волны (РТТ) – на 28,1 ± 1,6 %; увеличение индекса ригидности (ASI) – на 24,3 ± 2,8 % (р < 0,05), индекса аугментации (АIх) – на 64,8 ± 5,8 % (р < 0,05), SAI – на 21,4 ± 1,1 % (р < 0,05), что свидетельствует об уменьшении эластичности сосудистой стенки (табл. 2). Определение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ), характеризующей жесткость сосудистого русла и рассматриваемой в качестве интегрального показателя сердечно-сосудистого риска, показало её увеличение на 14,2 ± 1,2 % (р < 0,05) у больных РА в сравнении с контролем.

Таблица 2

Динамика показателей жесткости сосудистой стенки у больных РА на фоне лечения инфликсимабом (M ± m)

Примечание. Звездочкой (*) отмечены достоверные отличия средних арифметических (р < 0,05), цифры рядом со звездочкой – по отношению к показателям какой группы эти различия достоверны.

В настоящее время в качестве независимого фактора сердечно-сосудистого риска рассматривают субклиническое поражение сонных артерий [2]. В связи с чем было проведено определение структурно-функциональных показателей общей сонной артерии (ОСА), показавшее увеличение диаметра ОСА у больных РА на 5,8 ± 0,6 % (р > 0,05) в сравнении с контролем (6,0 ± 0,2 мм) (табл. 3). Толщина КИМ при РА на 17,5 ± 0,4 % (р < 0,05) превышала значение контроля. Индекс жесткости, характеризующий процессы ремоделирования сосудистого русла, у больных РА в 1,4 ± 0,2 раза (р < 0,05) превосходил контрольный уровень.

Таблица 3

Эффективность влияния инфликсимаба на структурно-функциональные показатели общих сонных артерий у больных РА (M ± m)

Примечание. Звездочкой (*) отмечены достоверные отличия средних арифметических (р < 0,05), цифры рядом со звездочкой – по отношению к показателям какой группы эти различия достоверны.

Проведение многофакторного корреляционного анализа показало наличие прямых связей между индексом DAS28, отражающим активность системного воспаления при РА, и уровнем провоспалительных цитокинов: ФНО-α и ИЛ-6 (r = 0,59, p < 0,05; r = 0,66, p < 0,05 соответственно); DAS28 и КИМ ОСА (r = 0,45, p < 0,05). Определены прямые корреляционные связи между уровнем вч-СРБ и ФНО-α, ИЛ-6 (r = 0,53, p < 0,05; r = 0,68, p < 0,05 соответственно). Установлены положительные достоверные связи между СРПВ и индексом DAS28, характеризующим активность РА (r = 0,41, p < 0,05); индексами DAS28 и AIx (r = 0,49, р < 0,05); индексами DAS28 и ASI (r = 0,39, р < 0,05). Обратная корреляционная связь установлена между индексом DAS28 и РТТ (r = –0,37, р < 0,05). Выявлены прямые корреляционные зависимости между концентрацией ИЛ-6 и индексом AIх (r = 0,48, р < 0,05); ФНО-α и индексом AIх (r = 0,51, р < 0,05), ИЛ-6 и СРПВ (r = –0,61, p < 0,05), обратные корреляционные зависимости определены между уровнем в сыворотке крови ФНО-α и РТТ (r = –0,57, р < 0,05). Кроме того, определены прямые корреляционные связи между СРПВ и уровнем лептина (r = 0,56, p < 0,05); обратная зависимость определена между PTT и уровнем лептина (r = –0,48, p < 0,05). Достоверные положительные взаимосвязи выявлены между уровнем лептина и индексом AIх и ASI (r = 0,43, p < 0,05; r = 0,52, p < 0,05). Таким образом, результаты многофакторного корреляционного анализа свидетельствуют о патогенетической роли активности воспаления и гиперлептинемии в развитии структурно-функциональных нарушений сосудистого русла при РА.

Оценка клинической эффективности терапии инфликсимабом у обследованных больных показала, что ремиссия (DAS28 < 2,6) была диагностирована у 43 (79,6 %) больных (р < 0,05); у 11 (20,4 %) больных (р < 0,05) определена минимальная активность заболевания (DAS28 < 3,2). Проведенный мониторинг лабораторных показателей после 12 месяцев терапии инфликсимабом установил достоверное снижение уровня провоспалительных цитокинов: концентрация ФНО-α уменьшилась в 3,3 ± 1,1 раза, ИЛ-6 – в 7,4 ± 1,6 раза. Уровень вч СРБ снизился до 2,8 ± 0,3 мг/л (p < 0,05). Также наблюдалось достоверное уменьшение в 1,3 ± 0,2 раза (p < 0,05) сывороточной концентрации лептина.

Изучение параметров жесткости сосудистой стенки после терапии инфликсимабом выявило достоверное увеличение времени распространения пульсовой волны на 14,5 ± 2,1 % (р < 0,05). Также достигнуто значимое увеличение индексов аугментации (АIх) и ригидности (ASI), определяющих эластичность сосудистой стенки, в 1,2 ± 0,4 раза и на 9,7 ± 1,4 % (р < 0,05) соответственно. У больных РА после терапии инфликсимабом установлено достоверное снижение СРПВ на 17,4 ± 1,4 % (р < 0,05). СРПВ напрямую зависит от артериальной растяжимости и жесткости: чем больше ригидность сосудистой стенки и меньше ее растяжимость, тем больше СРПВ и соответственно меньше РТТ. Следует отметить, что СРПВ является мощным предиктором сердечно-сосудистой смертности, её снижение у больных РА после проведенного лечения является прогностически благоприятным фактором, указывающим на снижение риска кардиоваскулярной патологии.

При изучении влияния длительной терапии инфликсимабом на структурно-функциональные параметры ОСА выявлено уменьшение признаков ремоделирования, так, диаметр ОСА уменьшился до 6,1 ± 0,1 мм, КИМ − до 0,8 мм и индекс жесткости до 5,3 ± 0,3 (p < 0,05), что потенциально связано со снижением риска кардиоваскулярных осложнений.

Анализ полученных данных установил высокую клиническую эффективность терапии инфликсимабом при серонегативном по JgM РФ варианте РА, что согласуется с результатами исследований других авторов[1, 4, 9]. Выявлено, что наряду с провоспалительной цитокинемией, гиперлептинемия вносит существенный вклад в прогрессирование патологического ремоделирования сосудистого русла при РА. Кроме того, проведенные исследования показали, что терапия инфликсимабом у больных РА наряду с противовоспалительной эффективностью (снижение сывороточной концентрации вч-СРБ, ФНО-α, ИЛ-6), уменьшает гиперлептинемию, что сопровождается достоверным улучшением структурно-функциональных свойств сосудистого русла (снижением скорости пульсовой волны, индексов аугментации и ригидности, КИМ и диаметра ОСА), что является положительным прогностическим признаком, поскольку связано со снижением риска кардиоваскулярной патологии при серонегативном по JgM РФ варианте РА.

Рецензенты:

Никитин А.В., д.м.н., профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней, ГБОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия имени Н.Н. Бурденко» Минздравсоцразвития России, г. Воронеж;

Вишневский В.И., д.м.н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней медицинского института, ФГБОУ ВПО «Орловский государственный университет» Минобрнауки России, г. Орел.

Работа поступила в редакцию 10.01.2013.

Библиографическая ссылка