Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,087

РОЛЬ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ

Сметнева Н.С. 1 Викентьев В.В. 1 Завьялова С.А. 1 Попкова А.М. 1 Малышев И.Ю. 1
1 ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Системная воспалительная реакция имеет исключительно важную роль при развитии сердечно-сосудистой патологи у больных ХОБЛ. Активация системы цитокинов у больных ХОБЛ является маркером прогрессирования заболевания с вовлечением в патогенез все новых и новых составляющих, включая нейрогуморальную систему организма человека. Хроническое персистирующее системное воспаление играет важную роль в патогенезе атеросклероза. Таким образом, системное воспаление является общим патогенетическим звеном для ХОБЛ, атеросклероза, эндотелиальной дисфункции и ИБС и служит как маркером тяжести заболевания, так и предиктором его прогрессирования. Недавние исследования показывают, что увеличение сывороточной концентрации Sp-D связано с прогрессированием ХОБЛ и сердечно-сосудистой патологии, в связи с чем SP-D заслуживает самого внимательного изучения как возможный предиктор сердечно-сосудистой патологии.
ХОБЛ
атеросклероз
эндотелиальная дисфункция
воспаление
Sp-D.
1. Авдеев Н.С. Клиническое значение С-реактивного белка при ХОБЛ // Медицинский вестник. – 2009. – № 18 (487).
2. Блюм Н.Э. Особенности цитокинового баланса при хронической обструктивной болезни легких // Русский медицинский журнал. – 2006. – № 22. – С. 1620–1621.
3. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2008 г.): пер. с англ.; под ред. А.С. Белевского. – М.: Издательский холдинг «Атмосфера», 2009. – 100 с., ил.
4. Диагностика и лечение сердечной недостаточности при хронической обструктивной болезни легких / Н.К. Казанбиев, Д.Н. Казанбиев, З.Н. Атаева // Клиническая медицина. – 2011. – № 2.
5. Кароли Н.А., Ребров А.П. Смертность при хронической обструктивной болезни легких. Роль коморбидности // Клин. мед. – 2006. – № 7. – С. 397–412.
6. Курашвили Л.В., Васильков В.Г. Липидный обмен при неотложных состояниях. – Пенза: Пензенский институт усовершенствования врачей, 2003. – 198 с.
7. Легочная гипертензия при хронической обструктивной болезни легких / С.Н. Авдеев, НИИ пульмонологии Минздрава РФ. – М.: Consilium medicum Том 06/N 1/2004.
8. Воспаление и легочная гипертензия у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / С.Н. Наконечников, Л.Г. Ратова, И.Е. Чазова, Т.В. Мартынюк, А.В. Рвачева, К.А. Зыков, В.П. Масенко // Системные гипертензии номер. – 2011. – № 1. – С. 15–18.
9. Хроническая обструктивная болезнь легких при дефиците а1-антитрипсина (синдром Лаурелла-Эрикссона) / С.И. Овчаренко, И.М. Королева, Н.А. Лакшина, Е.А. Сон, Я.К. Галецкайте // Consilium medicum. – 2011. – № 3. – С. 43–46.
10. Полосьянц О.Б., Алексанян Л.А. Витамины-антиоксиданты в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Рус. мед. журн. – 2005. – № 13 (11). – С. 780–784.
11. Сукманова И.А, Яхонтов Д.А. Функция эндотелия и уровень мозгового натрий-уретического пептидау мужчин с систолической сердечной недостаточностью в разных возрастных группах // Цитокины и воспаление. – 2009. – № 1. – С. 10–15.
12. Sp-d контролирует баланс th1 и th2 цитокинов и обладает признаками эндогенного фактора репрограммирования макрофагов / Е.Н. Вассерман, С.В. Лямина, Ш.Л. Шимшелашвили, Е.В. Абрамова, В.А. Назаров, С.В. Круглов, Е.В. Малышева, М.Ф. Беарс, А.Д. Гоу, И.Ю. Малышев // Фундаментальные исследования. – 2010. – № 6. – С. 28–36
13. Celli B.R., Cote C.G., Marin J.M. et al. The body-mass index, airflow obstruction, dyspnea, and Exercise Capacity Index in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // N. Engl. J. Med. – 2004. – № 350. – Р. 1005–1012.
14. Don D Sin*, Rochelle Leung, Wen Q Gan and SF Paul Man. Circulating surfactant protein D as a potential lung-specific biomarker of health outcomes in COPD: a pilot study. BMC Pulmonary Medicine 2007, 7:13.
15. Don D Sin*, Rochelle Leung, Wen Q Gan and SF Paul Man. Circulating surfactant protein D as a potential lung-specific biomarker of health outcomes in COPD: a pilot study // BMC Pulmonary Medicine. – 2007. – № 7:13. – Р. 1–7.
16. Eisner M.D., Parsons P., Matthay M.A., et al. Acute Respiratory Distress Syndrome Network. Plasma surfactant protein levels and clinical outcomes in patients with acute lung injury // Thorax. – 2003. – Vol. 58. – P. 983–8.
17. John Hill, Claire Heslop, S.F. Paul Man, Jiri Frohlich, John E. Connett, Nick R. Anthonisen, Robert A. Wise, Donald P. Tashkin, and Don D. Sin Circulating surfactant protein-D and the risk of cardiovascular morbidity and mortality Eur // Heart J. – 2011 : ehr124v1-ehr124.
18. Hall W.H., Ramachandran R., Narayan S. et al. An electronic application for rapidly calculating Charlson comorbidity score // BMC Cancer. – 2004. – № 4. – 94 р.
19. Kirkwood A. Pritchard, Jr. Surfactant protein D: not just for the lung anymore // Am J Physiol Heart Circ Physiol 294:H1994. – 2008. First published 4 April 2008;
20. Man S.F., Connett J.E., Anthonisen N.R., Wise R.A., Tashkin D.P., Sin D.D.: C-reactive protein and mortality in mild to moderate chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. – 2006. – № 61(10). – Р. 849–853.
21. Man S.F., Xing L., Connett J.E., Anthonisen N.R., Wise R.A., Tashkin D.P., Zhang X., Vessey R., Walker T.G., Celli B.R., Sin D.D. Circulating fibronectin to C-reactive protein ratio and mortality: a biomarker in COPD? // Eur Respir J. – 2008 Dec. – № 32(6). – Р. 1451–7.
22. Mary Y.K. Lee; Grith L. Sørensen; Uffe Holmskov; Paul M Vanhoutte. The presence and activity of SP-D in porcine coronary endothelial cells depend on Akt/PI3K, Erk and nitric oxide and decrease after multiple passaging // Molecular immunology. – 2009. – № 46(6). – Р. 1050–7.
23. Sin D.D., Anthonisen N.R., Soriano J.B., Agusti A.G. Mortality in COPD: role of comorbidities // Eur. Respir. J. – 2006. – № 28. – Р. 1245–1257.
24. Sin D.D., Pahlavan P.S., Man. P.S. Paul. Surfactant Protein D: A Lung Specific Biomarker in COPD?: Potential Biological Roles of SP-D in COPD // Ther Adv Resp Dis. – 2008. – № 2 (2). – Р. 65–74.
25. Smith C.A., Harrison D.J. Association between polymorphism in gene for microsomal epoxide hydrolase and susceptibility to emphysema // Lancet. – 1997. – № 350(9078). – Р. 6303.
26. Snyder G.D., Oberley-Deegan R.E., Goss K.L., Romig-Martin S.A., Stoll L.L., Snyder J.M., Weintraub N.L. Surfactant protein D is expressed and modulates inflammatory responses in human coronary artery smooth muscle cells // Am J Physiol Heart Circ Physiol (March 21, 2008); doi:10.1152/ajpheart.91529.2007.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) остается одной из важнейших проблем здравоохранения. ХОБЛ является четвертой причиной смертности в мире. Предсказывается, что в ближайшие десятилетия будет наблюдаться увеличение распространенности этого заболевания и смертности от него. Прогнозируется что к 2020 г. по экономическому ущербу, наносимому болезнями в глобальном масштабе, ХОБЛ выйдет на пятое место [3]. По определению GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease – Глобальная инициатива по борьбе с хронической обструктивной болезнью легких), воспаление в дыхательных путях у пациентов с ХОБЛ выглядит как патологически усиленный нормальный воспалительный ответ дыхательных путей на хронические ирританты, например сигаретный дым [1]. В настоящее время курение сигарет является самым распространенным и важным фактором риска развития ХОБЛ. У курильщиков сигарет наблюдается повышенная распространенность респираторных симптомов и расстройств легочной функции, повышенное годичное снижение ОФВ1, что обусловливает повышенную смертность от ХОБЛ по сравнению с некурящими. Клинически значимая ХОБЛ развивается не у всех курильщиков, что позволяет предположить влияние генетических факторов на величину риска у каждого конкретного человека [5, 22].

В последние годы повышается значение коморбидности как прогностического маркера при ХОБЛ, который определяет общую смертность пациентов. К коморбидным заболеваниям можно отнести ряд заболеваний сердечно-сосудистой системы, в том числе артериальную гипертензию и ишемическую болезнь сердца (ИБС), включая инфаркт миокарда, рак легкого, остеопороз, переломы костей, инфекции дыхательных путей, депрессию, сахарный диабет и нарушения сна [18, 9]. На их долю приходится более 30 % всех других форм патологии человека. Поскольку ХОБЛ обычно развивается у длительно курящих лиц в среднем возрасте, такие пациенты часто страдают различными другими заболеваниями, связанными или с курением, или с возрастом [18, 5]. Кроме того, ХОБЛ сама по себе обладает выраженными внелегочными (системными) эффектами, приводящими к сопутствующим заболеваниям [13]. Эти заболевания объединены многими патогенетическими факторами, такими как малоподвижный образ жизни, обструктивное апноэ во сне, легочная гипертензия, эндотелиальная дисфункция и вторичный эритроцитоз, протеолиз, перекисное окисление липидов, нарушения липидного обмена и гемостаза, а также вторичный гиперальдостеронизм и нейрогуморальные расстройства [4].

Как подчеркивается в определении, центральное место в патогенезе ХОБЛ занимает хроническое воспаление дыхательных путей. ХОБЛ характеризуется повышением количества нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов (особенно CD8+) в различных частях легких – центральных и периферических дыхательных путях, легочной паренхиме и легочных сосудах. Макрофаги играют регулирующую роль в воспалении при ХОБЛ путем выброса таких медиаторов, как TNF, IL-8 и LTВ4, которые усиливают нейтрофильное воспаление. Эпителиальные клетки дыхательных путей и альвеол также являются важными источниками медиаторов воспаления при ХОБЛ. Нейтрофилы секретируют различные протеиназы, которые могут вызывать деструкцию легочной паренхимы и хроническую гиперсекрецию слизи [2]. Дисбаланс «протеазы-антипротеазы» занимает важное место в патогенезе ХОБЛ и возникает как в результате повышенной продукции или активности протеиназ, так и в результате инактивации или пониженной продукции антипротеиназ. Так, лица с дефицитом α1-антитрипсина, ингибирущим ряд сывороточных протеиназ, таких как нейтрофильная эластаза, имеют повышенный риск развития эмфиземы, в связи с тем, что нейтрофильная эластаза разрушает эластин, который является основным компонентом стенки альвеол. Помимо этого фрагменты эластина, воздействуя на макрофаги и нейтрофилы, поддерживают воспаление. Хотя дефицит α1-антитрипсина прежде всего характерен для эмфиземы легких, дисбаланс этой ферментной системы имеет занимает место в патогенезе ХОБЛ в настоящем понимании этого термина [9].

Воспалительный процесс при ХОБЛ

О роли окислительного стресса свидетельствуют маркеры, обнаруживаемые в жидкости на поверхности эпителия, выдыхаемом воздухе и моче курильщиков и больных ХОБЛ – перекись водорода (Н2О2) и оксид азота (NO), образующиеся при курении или высвобождаемые из лейкоцитов и эпителиоцитов при воспалении. Окислительный стресс при ХОБЛ может играть роль важного усиливающего механизма. Известно, что макрофаги, нейтрофилы и эпителиоциты выделяют комбинацию протеаз. При этом активность антипротеазной системы снижается не только из-за воздействия табачного дыма, но и за счет процессов окислительного стресса. Оксиданты усиливают воспаление посредством активации экспрессии воспалительных белков, таких как IL-8 и TNF-α. У пациентов с ХОБЛ также возможно снижение уровня эндогенных антиоксидантов. В результате окислительного стресса и дисбаланса протеаз и антипротеаз в легочной ткани происходит дальнейшее усиление воспалительного процесса в легких. В сумме все эти механизмы приводят к характерным для ХОБЛ патоморфологическим изменениям [10]. За счет поступления в центральный кровоток провоспалительных цитокинов из легочной ткани воспалительный процесс при ХОБЛ носит системный характер. Было установлено, что провоспалительные цитокины способствуют развитию дисфункции эндотелия. Известно, что IL-6 и TNFa оказывают негативное влияние на количество и функции предшественников эндотелиальных клеток, которые мобилизуются из костного мозга и участвуют в постнатальном васкулогенезе [2, 7].

Экспериментальное изучение процесса атерогенеза установило роль свободнорадикального окисления в процессе формирования атеросклеротической бляшки. На опытных моделях было показано, что простое добавление антиоксидантов к плазме крови повышает устойчивость ЛПВП, а в культуре клеток происходит уменьшение накопление липидов, миграции макрофагов и снижение активности пролиферации клеток интимы. Эксперименты на животных показали способность антиоксидантов предотвращать развитие экспериментального атеросклероза, стабилизировать уже имеющиеся атеросклеротические изменения в сосудах [6]. Дисфункция эндотелия является общим звеном при заболеваниях сердечно-сосудистой системы и ХОБЛ. При изолированном изучении патогенеза эндотелиальной дисфункции при гипертонической болезни, ИБС и атеросклерозе была выявлена роль тех же провоспалительных цитокинов, которые вносят существенный вклад в развитие ХОБЛ и его осложнений. К таким факторам риска повреждения эндотелия относятся: повышенный уровень цитокинов (IL-1β, TNF-α, IL-8, IL-6) и CRP. Цитокины традиционно делят на интерлейкины (IL-1 – IL-15), факторы некроза опухоли (TNF-α и -β), фактор, ингибирующий миграцию, интерфероны, хемотаксические факторы, ростовые факторы (фактор роста фибробластов, трансформирующий фактор роста – TGF-β, эпителиальные и эндотелиальные факторы роста и т.д.) [11]. Известно, что уровень некоторых циркулирующих в крови цитокинов и острофазных белков у пациентов ХОБЛ выше нормы. CRP является одним из наиболее известных и доступных биомаркеров системного воспаления. Также известно, что при ХОБЛ, ключевым патогенетическим компонентом которой является воспалительный процесс, отмечается повышение CRP, уровень которого коррелирует с активностью заболевания [20]. Таким образом, системное воспаление является общим патогенетическим звеном для ХОБЛ, атеросклероза, эндотелиальной дисфункции и ИБС и служит как маркером тяжести заболевания, так и предиктором его прогрессирования [8]. Несмотря на то, что CRP неспецифичен именно для ХОБЛ, этот параметр является наиболее часто определяемым лабораторным маркером активности воспалительного процесса при ХОБЛ в клинической практике [20]. Хотя в данном случае этот маркер не настолько надежен, как при оценке тяжести и прогноза сердечно-сосудистых заболеваний. Это может быть обусловлено тем, что основным источником циркулирующего CRP является печень, а не легкие. Поэтому были начаты поиски специфического легочного биомаркера, который бы мог более достоверно отражать тяжесть поражения органов дыхательной системы [21].

Одним из таких перспективных маркеров является сурфактантный белок D (SP-D). SP-D является мультимерным Са2+-связывающим белком из семейства коллагеноподобных лектинов. SP-D продуцируется главным образом в легких, в альвеолоцитах II типа. Недавно SP-D был обнаружен не только в легких, но и в сердце, желудке и кишечнике, так как небольшое количество этого белка может синтезироваться в клетках Клара, эндотелиоцитах и железистых клетках кишечника. Исследования Mary Y.K. Lee, Grith L. Sørensen и др. доказали наличие SP-D в эндотелиоцитах гладких мышц коронарных артерий [22]. SP-D может существовать в различных олигомерных состояниях – в форме мономера, тримера, додекамера или мультимера. В физиологических условиях в здоровом легком SP-D преимущественно находится в форме мультимеров и додекамеров. При развитии воспаления, сопровождающегося усилением продукции NO, происходит распад мультимеров до тримеров и мономеров. Подобная мультифункциональная структура белка позволяет SP-D выступать в качестве бивалентного фактора и определять двойственность иммунного ответа [21]. SP-D связывается c различными рецепторами на поверхности альвеолярных макрофагов и в зависимости от своей структуры может стимулировать про- или антивоспалительную активность макрофагов, то есть формирование М1 или М2 фенотипа макрофагов. M1 макрофаги обладают выраженными фагоцитирующими и бактерицидными свойствами. М2 макрофаги продуцируют антивоспалительные цитокины, такие как IL-10, IL-13, и содействуют ангиогенезу, репарации и ремоделированию тканей. В настоящее время изучение влияния SP-D на продукцию Th1 и Th2 цитокинов становится ключевым моментом в понимании роли SP-D в регуляции воспаления и всего иммунного ответа [12].

Как оказалось, у больных с ХОБЛ наблюдается четкая обратная зависимость между тяжестью заболевания и уровнем SP-D в сыворотке, тогда как для CC16 (белок-16 клеток Клара) или СРБ (С-реактивного белка), такой корреляции не наблюдалось. Таким образом, уровень SP-D в БАЛ и/или сыворотке можно использовать в качестве биомаркера повреждения легких и для прогнозирования исходов состояния пациентов с ХОБЛ [14]. Было показано, что удаление SP-D гена (SP-D (-/-) приводит к увеличению количества и размера макрофагов в легких, нарушению профиля сурфактантных фосфолипидов, увеличению активности металлопротеаз, оксидативному и нитрозативному стрессу, а также повышению базального уровня воспаления в легких с последующим развитием эмфиземы и повышению восприимчивости организма к бактериальным и вирусным инфекциям [13].

Недавние исследования выявили, что SP-D также вырабатывается в гладких мышцах коронарных артерий и участвует в модуляции местного воспалительного ответа. При этом эксперименты на генно-инженерных мышах, у которых SP-D не синтезируется, показали замедленное по сравнению с обычными мышами развитие атеросклероза при диете с повышенным содержанием липидов [26]. Интересным является и то, что в сосудистой стенке SP-D выполняет ту же противоспалительную функцию, что и в легких, за счет угнетения экспрессии ИЛ-8 [19].

Внимание клиницистов к SP-D обусловлено тем, что существует корреляция между выработкой этого белка и прогрессированием легочных заболеваний. Роль сурфактантного белка D изучалась изолированно при ХОБЛ, бронхиальной астме, саркоидозе, а также легочной гипертензии и эндотелиальной дисфункции. В ряде работ было показано, что у курящих пациентов без ХОБЛ, а также у курящих и некурящих пациентов с ХОБЛ снижено содержание SP-D в БАЛ [24]. По данным исследований Wright J.R снижение содержания SP-D может быть связано с тем, что альвеолярные макрофаги могут поглощать и разрушать SP-D и/или с тем, что из-за повреждения легочного эпителия и нарушения проницаемости капилляров при воспалении, происходит «утечка» SP-D в системный кровоток, как показали Eisner M.D., P. Parsons, M.A. Matthay, et al. [16]

Недавние исследования группы ученых под руководством Eisner MD показывают, что увеличение сывороточной концентрации сурфактантного белка D связано с прогрессированием ХОБЛ и ухудшением такого параметра внешнего дыхания, как ОФВ1. В связи с этим его рассматривают как важный легочно-специфический маркер выраженности заболевания [14]. Не исключено, что попадание SP-D в системный кровоток может способствовать развитию сердечнососудистых заболеваний и смертности пациентов с ХОБЛ, так как известна его роль в развитии эндотелиальной дисфункции при ХОБЛ [15]. Последние исследования показали, что повышенный уровень SP-D у курящих в настоящее время и куривших в прошлом пациентов является самостоятельным фактором риска смерти от сердечно-сосудистой патологии, который не зависит от пола, возраста и концентрации липидов в плазме крови [13]. В связи с этим SP-D заслуживает самого внимательного изучения как возможный предиктор сердечно-сосудистой патологии.

Выводы

Таким образом, при ведении больных ХОБЛ важно учитывать сопутствующие заболевания в связи с высокой вероятности развития коморбидной патологии и уделять особое внимание обследованию сердечно-сосудистой системы. При этом результаты исследования новых легочно-специфичных маркеров позволяют рассчитывать на появление нового предиктора прогрессирования заболевания и формирования сердечно-сосудистой патологии.

Рецензенты:

Соколов Е.И., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии и профессиональных болезней, ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова», г. Москва;

Кузьмина Л.П., д.б.н., профессор, заведующая клиническим отделом профессиональных и производственно обусловленных заболеваний, ФГБУ «Научно-исследовательский институт медицины труда» Российской академии медицинских наук, г. Москва.

Работа поступила в редакцию 8.02.2013.


Библиографическая ссылка

Сметнева Н.С., Викентьев В.В., Завьялова С.А., Попкова А.М., Малышев И.Ю. РОЛЬ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ // Фундаментальные исследования. – 2013. – № 3-1. – С. 162-166;
URL: http://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?id=31169 (дата обращения: 06.06.2020).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074