Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) остается одной из важнейших проблем здравоохранения. ХОБЛ является четвертой причиной смертности в мире. Предсказывается, что в ближайшие десятилетия будет наблюдаться увеличение распространенности этого заболевания и смертности от него. Прогнозируется что к 2020 г. по экономическому ущербу, наносимому болезнями в глобальном масштабе, ХОБЛ выйдет на пятое место [3]. По определению GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease – Глобальная инициатива по борьбе с хронической обструктивной болезнью легких), воспаление в дыхательных путях у пациентов с ХОБЛ выглядит как патологически усиленный нормальный воспалительный ответ дыхательных путей на хронические ирританты, например сигаретный дым [1]. В настоящее время курение сигарет является самым распространенным и важным фактором риска развития ХОБЛ. У курильщиков сигарет наблюдается повышенная распространенность респираторных симптомов и расстройств легочной функции, повышенное годичное снижение ОФВ1, что обусловливает повышенную смертность от ХОБЛ по сравнению с некурящими. Клинически значимая ХОБЛ развивается не у всех курильщиков, что позволяет предположить влияние генетических факторов на величину риска у каждого конкретного человека [5, 22].
В последние годы повышается значение коморбидности как прогностического маркера при ХОБЛ, который определяет общую смертность пациентов. К коморбидным заболеваниям можно отнести ряд заболеваний сердечно-сосудистой системы, в том числе артериальную гипертензию и ишемическую болезнь сердца (ИБС), включая инфаркт миокарда, рак легкого, остеопороз, переломы костей, инфекции дыхательных путей, депрессию, сахарный диабет и нарушения сна [18, 9]. На их долю приходится более 30 % всех других форм патологии человека. Поскольку ХОБЛ обычно развивается у длительно курящих лиц в среднем возрасте, такие пациенты часто страдают различными другими заболеваниями, связанными или с курением, или с возрастом [18, 5]. Кроме того, ХОБЛ сама по себе обладает выраженными внелегочными (системными) эффектами, приводящими к сопутствующим заболеваниям [13]. Эти заболевания объединены многими патогенетическими факторами, такими как малоподвижный образ жизни, обструктивное апноэ во сне, легочная гипертензия, эндотелиальная дисфункция и вторичный эритроцитоз, протеолиз, перекисное окисление липидов, нарушения липидного обмена и гемостаза, а также вторичный гиперальдостеронизм и нейрогуморальные расстройства [4].
Как подчеркивается в определении, центральное место в патогенезе ХОБЛ занимает хроническое воспаление дыхательных путей. ХОБЛ характеризуется повышением количества нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов (особенно CD8+) в различных частях легких – центральных и периферических дыхательных путях, легочной паренхиме и легочных сосудах. Макрофаги играют регулирующую роль в воспалении при ХОБЛ путем выброса таких медиаторов, как TNF, IL-8 и LTВ4, которые усиливают нейтрофильное воспаление. Эпителиальные клетки дыхательных путей и альвеол также являются важными источниками медиаторов воспаления при ХОБЛ. Нейтрофилы секретируют различные протеиназы, которые могут вызывать деструкцию легочной паренхимы и хроническую гиперсекрецию слизи [2]. Дисбаланс «протеазы-антипротеазы» занимает важное место в патогенезе ХОБЛ и возникает как в результате повышенной продукции или активности протеиназ, так и в результате инактивации или пониженной продукции антипротеиназ. Так, лица с дефицитом α1-антитрипсина, ингибирущим ряд сывороточных протеиназ, таких как нейтрофильная эластаза, имеют повышенный риск развития эмфиземы, в связи с тем, что нейтрофильная эластаза разрушает эластин, который является основным компонентом стенки альвеол. Помимо этого фрагменты эластина, воздействуя на макрофаги и нейтрофилы, поддерживают воспаление. Хотя дефицит α1-антитрипсина прежде всего характерен для эмфиземы легких, дисбаланс этой ферментной системы имеет занимает место в патогенезе ХОБЛ в настоящем понимании этого термина [9].
Воспалительный процесс при ХОБЛ
О роли окислительного стресса свидетельствуют маркеры, обнаруживаемые в жидкости на поверхности эпителия, выдыхаемом воздухе и моче курильщиков и больных ХОБЛ – перекись водорода (Н2О2) и оксид азота (NO), образующиеся при курении или высвобождаемые из лейкоцитов и эпителиоцитов при воспалении. Окислительный стресс при ХОБЛ может играть роль важного усиливающего механизма. Известно, что макрофаги, нейтрофилы и эпителиоциты выделяют комбинацию протеаз. При этом активность антипротеазной системы снижается не только из-за воздействия табачного дыма, но и за счет процессов окислительного стресса. Оксиданты усиливают воспаление посредством активации экспрессии воспалительных белков, таких как IL-8 и TNF-α. У пациентов с ХОБЛ также возможно снижение уровня эндогенных антиоксидантов. В результате окислительного стресса и дисбаланса протеаз и антипротеаз в легочной ткани происходит дальнейшее усиление воспалительного процесса в легких. В сумме все эти механизмы приводят к характерным для ХОБЛ патоморфологическим изменениям [10]. За счет поступления в центральный кровоток провоспалительных цитокинов из легочной ткани воспалительный процесс при ХОБЛ носит системный характер. Было установлено, что провоспалительные цитокины способствуют развитию дисфункции эндотелия. Известно, что IL-6 и TNFa оказывают негативное влияние на количество и функции предшественников эндотелиальных клеток, которые мобилизуются из костного мозга и участвуют в постнатальном васкулогенезе [2, 7].
Экспериментальное изучение процесса атерогенеза установило роль свободнорадикального окисления в процессе формирования атеросклеротической бляшки. На опытных моделях было показано, что простое добавление антиоксидантов к плазме крови повышает устойчивость ЛПВП, а в культуре клеток происходит уменьшение накопление липидов, миграции макрофагов и снижение активности пролиферации клеток интимы. Эксперименты на животных показали способность антиоксидантов предотвращать развитие экспериментального атеросклероза, стабилизировать уже имеющиеся атеросклеротические изменения в сосудах [6]. Дисфункция эндотелия является общим звеном при заболеваниях сердечно-сосудистой системы и ХОБЛ. При изолированном изучении патогенеза эндотелиальной дисфункции при гипертонической болезни, ИБС и атеросклерозе была выявлена роль тех же провоспалительных цитокинов, которые вносят существенный вклад в развитие ХОБЛ и его осложнений. К таким факторам риска повреждения эндотелия относятся: повышенный уровень цитокинов (IL-1β, TNF-α, IL-8, IL-6) и CRP. Цитокины традиционно делят на интерлейкины (IL-1 – IL-15), факторы некроза опухоли (TNF-α и -β), фактор, ингибирующий миграцию, интерфероны, хемотаксические факторы, ростовые факторы (фактор роста фибробластов, трансформирующий фактор роста – TGF-β, эпителиальные и эндотелиальные факторы роста и т.д.) [11]. Известно, что уровень некоторых циркулирующих в крови цитокинов и острофазных белков у пациентов ХОБЛ выше нормы. CRP является одним из наиболее известных и доступных биомаркеров системного воспаления. Также известно, что при ХОБЛ, ключевым патогенетическим компонентом которой является воспалительный процесс, отмечается повышение CRP, уровень которого коррелирует с активностью заболевания [20]. Таким образом, системное воспаление является общим патогенетическим звеном для ХОБЛ, атеросклероза, эндотелиальной дисфункции и ИБС и служит как маркером тяжести заболевания, так и предиктором его прогрессирования [8]. Несмотря на то, что CRP неспецифичен именно для ХОБЛ, этот параметр является наиболее часто определяемым лабораторным маркером активности воспалительного процесса при ХОБЛ в клинической практике [20]. Хотя в данном случае этот маркер не настолько надежен, как при оценке тяжести и прогноза сердечно-сосудистых заболеваний. Это может быть обусловлено тем, что основным источником циркулирующего CRP является печень, а не легкие. Поэтому были начаты поиски специфического легочного биомаркера, который бы мог более достоверно отражать тяжесть поражения органов дыхательной системы [21].
Одним из таких перспективных маркеров является сурфактантный белок D (SP-D). SP-D является мультимерным Са2+-связывающим белком из семейства коллагеноподобных лектинов. SP-D продуцируется главным образом в легких, в альвеолоцитах II типа. Недавно SP-D был обнаружен не только в легких, но и в сердце, желудке и кишечнике, так как небольшое количество этого белка может синтезироваться в клетках Клара, эндотелиоцитах и железистых клетках кишечника. Исследования Mary Y.K. Lee, Grith L. Sørensen и др. доказали наличие SP-D в эндотелиоцитах гладких мышц коронарных артерий [22]. SP-D может существовать в различных олигомерных состояниях – в форме мономера, тримера, додекамера или мультимера. В физиологических условиях в здоровом легком SP-D преимущественно находится в форме мультимеров и додекамеров. При развитии воспаления, сопровождающегося усилением продукции NO, происходит распад мультимеров до тримеров и мономеров. Подобная мультифункциональная структура белка позволяет SP-D выступать в качестве бивалентного фактора и определять двойственность иммунного ответа [21]. SP-D связывается c различными рецепторами на поверхности альвеолярных макрофагов и в зависимости от своей структуры может стимулировать про- или антивоспалительную активность макрофагов, то есть формирование М1 или М2 фенотипа макрофагов. M1 макрофаги обладают выраженными фагоцитирующими и бактерицидными свойствами. М2 макрофаги продуцируют антивоспалительные цитокины, такие как IL-10, IL-13, и содействуют ангиогенезу, репарации и ремоделированию тканей. В настоящее время изучение влияния SP-D на продукцию Th1 и Th2 цитокинов становится ключевым моментом в понимании роли SP-D в регуляции воспаления и всего иммунного ответа [12].
Как оказалось, у больных с ХОБЛ наблюдается четкая обратная зависимость между тяжестью заболевания и уровнем SP-D в сыворотке, тогда как для CC16 (белок-16 клеток Клара) или СРБ (С-реактивного белка), такой корреляции не наблюдалось. Таким образом, уровень SP-D в БАЛ и/или сыворотке можно использовать в качестве биомаркера повреждения легких и для прогнозирования исходов состояния пациентов с ХОБЛ [14]. Было показано, что удаление SP-D гена (SP-D (-/-) приводит к увеличению количества и размера макрофагов в легких, нарушению профиля сурфактантных фосфолипидов, увеличению активности металлопротеаз, оксидативному и нитрозативному стрессу, а также повышению базального уровня воспаления в легких с последующим развитием эмфиземы и повышению восприимчивости организма к бактериальным и вирусным инфекциям [13].
Недавние исследования выявили, что SP-D также вырабатывается в гладких мышцах коронарных артерий и участвует в модуляции местного воспалительного ответа. При этом эксперименты на генно-инженерных мышах, у которых SP-D не синтезируется, показали замедленное по сравнению с обычными мышами развитие атеросклероза при диете с повышенным содержанием липидов [26]. Интересным является и то, что в сосудистой стенке SP-D выполняет ту же противоспалительную функцию, что и в легких, за счет угнетения экспрессии ИЛ-8 [19].
Внимание клиницистов к SP-D обусловлено тем, что существует корреляция между выработкой этого белка и прогрессированием легочных заболеваний. Роль сурфактантного белка D изучалась изолированно при ХОБЛ, бронхиальной астме, саркоидозе, а также легочной гипертензии и эндотелиальной дисфункции. В ряде работ было показано, что у курящих пациентов без ХОБЛ, а также у курящих и некурящих пациентов с ХОБЛ снижено содержание SP-D в БАЛ [24]. По данным исследований Wright J.R снижение содержания SP-D может быть связано с тем, что альвеолярные макрофаги могут поглощать и разрушать SP-D и/или с тем, что из-за повреждения легочного эпителия и нарушения проницаемости капилляров при воспалении, происходит «утечка» SP-D в системный кровоток, как показали Eisner M.D., P. Parsons, M.A. Matthay, et al. [16]
Недавние исследования группы ученых под руководством Eisner MD показывают, что увеличение сывороточной концентрации сурфактантного белка D связано с прогрессированием ХОБЛ и ухудшением такого параметра внешнего дыхания, как ОФВ1. В связи с этим его рассматривают как важный легочно-специфический маркер выраженности заболевания [14]. Не исключено, что попадание SP-D в системный кровоток может способствовать развитию сердечнососудистых заболеваний и смертности пациентов с ХОБЛ, так как известна его роль в развитии эндотелиальной дисфункции при ХОБЛ [15]. Последние исследования показали, что повышенный уровень SP-D у курящих в настоящее время и куривших в прошлом пациентов является самостоятельным фактором риска смерти от сердечно-сосудистой патологии, который не зависит от пола, возраста и концентрации липидов в плазме крови [13]. В связи с этим SP-D заслуживает самого внимательного изучения как возможный предиктор сердечно-сосудистой патологии.
Выводы
Таким образом, при ведении больных ХОБЛ важно учитывать сопутствующие заболевания в связи с высокой вероятности развития коморбидной патологии и уделять особое внимание обследованию сердечно-сосудистой системы. При этом результаты исследования новых легочно-специфичных маркеров позволяют рассчитывать на появление нового предиктора прогрессирования заболевания и формирования сердечно-сосудистой патологии.
Рецензенты:
Соколов Е.И., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии и профессиональных болезней, ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова», г. Москва;
Кузьмина Л.П., д.б.н., профессор, заведующая клиническим отделом профессиональных и производственно обусловленных заболеваний, ФГБУ «Научно-исследовательский институт медицины труда» Российской академии медицинских наук, г. Москва.
Работа поступила в редакцию 8.02.2013.
Библиографическая ссылка
Сметнева Н.С., Викентьев В.В., Завьялова С.А., Попкова А.М., Малышев И.Ю. РОЛЬ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ // Фундаментальные исследования. – 2013. – № 3-1. – С. 162-166;URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=31169 (дата обращения: 19.04.2024).