Научный журнал

Фундаментальные исследования

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Нечаева О.В. 1 Шуршалова Н.Ф. 2 Заярский Д.А. 2 Тихомирова Е.И. 3 Сорокин В.В. 2 Вакараева М.М. 3 Веденеева Н.В. 3

---

1 Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского

2 Саратовский государственный университет им. Н.Г. Чернышевского

3 Саратовский государственный технический университет имени Гагарина Ю.А.

Исследовали антимикробную активность пяти гетероциклических соединений ряда енаминов. Выбран адамантилметилен-циклогексен-дикарбоксилат с выраженной антибактериальной активностью в отношении референс-штаммов и клинических изолятов грамположительных и грамотрицательных бактерий. Это соединение было использовано в качестве «ядра» при конструировании инновационного препарата по технологии «ядро-оболочка». «Оболочка» создавалась путем последовательной адсорбции на поверхности «ядра» биосовместимого полимера – полиазолидинаммония, модифицированного гидрат ионами йода. Созданный препарат обладал более высокой антимикробной активностью в отношении всех исследуемых микроорганизмов по сравнению с исходным гетероциклическим соединением, особенно в отношении синегнойной палочки. Создание структур «ядро-оболочка» на основе соединений ряда енаминов, обладающих антимикробными свойствами, и биосовместимых полимеров, является перспективным направлением повышения эффективности синтетических препаратов, обладающих антимикробной активностью, за счет эффекта синергидного действия.

Статья в формате PDF

324 KB

референс-штаммы

енамины

структура «ядро-оболочка»

антимикробная активность

полиазолидинаммония

1. Бабенышева А.В., Лисовская Н.А. Синтез и антимикробная активность замещенных бензоксазинов и хиноксалинов // Химико-фармацевтический журнал. – 2006. – № 10. – С. 34–36.

2. Ботаева А.А., Красных О.П., Дубровина С.С. и др. Синтез и противомикробная активность метиловых эфиров 2-(гет)арил-амино-4-оксо-Z-2-бутеновых кислот и продуктов их модификации // Химико-фармацевтический журнал. – 2008. – Т. 42, № 8. – С. 12–15.

3. Козлов Р.С. Клиническое значение резистентности грамположительных бактерий // Инфекции в хирургии. – 2009. – Т.7. – Приложение № 1. – С. 3–10.

4. Коньков С.А., Моисеев И.К. Синтез пиразолов и пиразолонов на основе 1,3- и 1,4-дикетонов адамантанового ряда // Журнал органической химии. – 2009. – Т. 45, Вып. 12. – С. 1828–1831.

5. Сидоренко С.В., Агапова Е.Д., Александрова И.А. Перекрестная и ассоциированная антибиотикорезистентность грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae, устойчивых к цефалоспоринам 3 поколения // Антибиотики и химиотерапия. – 2008. – Т.53, № 1‑2. – С. 3‑10.

6. Boyle-Vavraa S., Careyb R.B., Dauma R.S. Development of vancomycin and lysostaphin resistance in a methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolate / S. Boyle-Vavraa, // J. Antimicrob. Chemother. – 2001. – Vol. 48, № 5. – P. 617–625.

7. Cui L., Ma X., Sato K. et al. Cell wall thikening is a common feature of vancomycin resistance in Staphylococcus aureus // J. Clin. Microbiol. – 2003. – Vol. 41, № 1. – P. 5–14.

В настоящее время одной из основных проблем практической медицины и ветеринарии является преодоление приобретенной лекарственной устойчивости, которая возникает в процессе использования химиотерапевтических препаратов. Одним из перспективных направлений решения данной проблемы является внедрение новых антимикробных средств, полученных путем направленного синтеза химических соединений с заданными биологическими свойствами, поскольку установлена зависимость противомикробной активности препаратов от их химической структуры. Необходимость в новых препаратах также связана с расширением их антимикробного спектра, повышением активности в отношении полирезистентных возбудителей, снижением токсических свойств.

Поскольку поиск химических соединений, обладающих выраженной антимикробной активностью и низкой токсичностью для макроорганизма, является актуальным, представляло интерес изучить антимикробные свойства гетероциклических соединений ряда енаминов, а также их модифицированных аналогов в отношении референс-штаммов и клинических изолятов грамположительных и грамотрицательных бактерий. Выбор соединений ряда енаминов связан с тем, что они являются структурными аналогами противовирусных препаратов. Перечень исследуемых соединений представлен в табл. 1.

На первом этапе работы была изучена антимикробная активность исследуемых соединений. Рабочее разведение препаратов готовили в 0,1 % ДМСО. Соединения А-1, А-3, Т-1 и Т-2 плохо растворялись даже при высокой концентрации ДМСО, и их рабочие разведения представляли собой суспензии, в которых через некоторое время выпадал осадок.

Из всех исследованных соединений наилучшей растворимостью характеризовалось соединений А-2. Антимикробная активность соединения А-2 представлена в табл. 2.

Таблица 1

Перечень гетероциклических соединений ряда енаминов

Таблица 2

Антимикробная активность адамантилметилен-циклогексен-дикарбоксилата

В ходе проведенных исследований было установлено, что МПК соединения А-2 для стандартного штамма S. aureus 209 P и клинического штамма S. aureus № 21 составила 25 мкг/мл, для клинических штаммов S. aureus № 2, S. aureus № 23 – 50 мкг/мл, S. aureus № 92, S. aureus № 430 – 100 мкг/мл. МПК А-2 для B. cereus 8035 – 50 мкг/мл, а для E. coli 113-13 – 100 мкг/мл. Для P. aeruginosa АТСС 27853 не удалось определить МПК А-2, т.к. во всех пробирках наблюдался рост в виде равномерного помутнения со слизистой пленкой на поверхности. При концентрации соединения А-2 100 мкг/мл наблюдалось нарушение пигментации у P. aeruginosa АТСС 27853.

Поскольку ранее нами было установлено, что ПААГ обладает выраженной антимикробной активностью в отношении референс-штаммов и клинических изолятов грамположительных и грамотрицательных бактерий (Вакараева, Нечаева, 2013), представляло интерес изучить биологическую активность структуры «ядро-оболочка», в которой в качестве ядра выступало соединение А-2, вокруг которого путем последовательной адсорбции создавалась полиэлектролитная оболочка 1 % ПААГ. Биологическую активность структур «ядро-оболочка» оценивали с использованием метода серийных разведений. Полученные результаты представлены в табл. 3.

В ходе проведенных исследований установлено повышение биологической активности соединения А-2 после его модификации полимером ПААГ. На рис. 1 представлены диаграммы МПК соединения А-2, а также его модификации ПААГ в виде структуры «ядро-оболочка» в отношении стандартных штаммов грамположительных и грамотрицательных бактерий. Наблюдалось повышение антимикробной активности структуры «ядро-оболочка» в отношении стандартных штаммов S. aureus 209 P в 62 раза, B. cereus 8035 – в 16 раз, E. coli 113-13 – в 2 раза. МПК модифицированного соединения А-2 для P. aeruginosa АТСС 27853 составила 25 мкг/мл, хотя при использовании соединения А-2 в исследуемых концентрациях МПК для синегнойной палочки установить не удалось.

Рис. 1. МПК А-2 и структуры «ядро-оболочка» ПААГ+А-2 в отношении референс-штаммов грамположительных и грамотрицательных бактерий: 1 – S. aureus 209 P; 2 – B. cereus 8035; 3 – E. coli 113-13; 4 – P. aeruginosa АТСС 27853

Таблица 3

Биологическая активность структуры «ядро-оболочка» адамантилметилен-циклогексен-дикарбоксилата, модифицированного ПААГ

На рис. 2 представлены диаграммы МПК соединения А-2, а также его модификации ПААГ в виде структуры «ядро-оболочка» в отношении референс-штамма и клинических изолятов золотистого стафилококка. Отмечено повышение антимикробной активности структуры «ядро-оболочка» по сравнению с исходным соединением А-2 в отношении референс-штамма S. aureus 209 P и клинических изолятов S. aureus № 6 и № 23 в 62 раза, S. aureus № 2, № 21 и № 92 – в 32 раза, S. aureus № 430 – в 16 раз.

Помимо этого во всех случаях наблюдался синергидный эффект взаимодействия гетероциклического соединения с полимером, который в итоге приводил к повышению антимикробных свойств ПААГ. Особенно ярко это проявлялось в отношении P. aeruginosa АТСС 27853: происходило увеличение антимикробной активности структуры «ядро-оболочка» по сравнению с ПААГ в 2,5 раза.

В ходе проведенных исследований нами было установлено, что повышение биологической активности структуры «ядро-оболочка» соединения А-2 и ПААГ в большей степени выражено в отношении референс-штаммов и клинических изолятов грамположительных бактерий. Более высокие значения МПК в отношении стандартных штаммов грамотрицательных бактерий, вероятно, связаны с особенностями строения их клеточной стенки.

Таким образом, полученные результаты позволяют нам рассматривать соединение ряда енаминов адамантилметилен-циклогексен-дикарбоксилат в комплексе с ПААГ как перспективный антимикробный препарат, а создание комплексов «ядро-оболочка» на основе гетероциклических соединений и биосовместимых полимеров – эффективными для повышения биологической активности синтетических препаратов.

Рис. 2. МПК А-2 и структуры «ядро-оболочка» ПААГ+А-2 в отношении референс-штаммов и клинических изолятов коагулазоположительных стафилококков: 1 – S. aureus 209 P; 2 – S. aureus № 2; 3 – S. aureus № 6; 4 – S. aureus № 21; 5 – S. aureus № 23; 6 – S. aureus № 92; 7 – S. aureus № 430

Рецензенты:

Карпунина Л.В., д.б.н., профессор, зав. кафедрой «Микробиология, вирусология и биотехнология» Саратовского государственного аграрного университета имени Н.И. Вавилова, г. Саратов;

Луцевич И.Н., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой гигиены медико-профилактического факультета СГМУ им. В.И. Разумовского, г. Саратов.

Работа поступила в редакцию 30.11.2013.

Библиографическая ссылка