Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,074

КОНСТАНТЫ ЛИПОФИЛЬНОСТИ В ПОИСКЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ С ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ В РЯДУ ПРОИЗВОДНЫХ N-АРИЛЗАМЕЩЕННЫХ АНТРАНИЛОВЫХ КИСЛОТ

Андрюков К.В. 1 Коркодинова Л.М. 1
1 ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия»
Данная статья посвящена исследованию зависимости констант липофильности (log P) от квантово-химических параметров структурных фрагментов N-арилзамещенных производных антраниловой кислоты. Исследовано влияние выбора метода расчёта структуры (РМ3 и АМ1) на прогнозирование констант липофильности N-арилзамещённых производных антраниловой кислоты. Выполнен квантово-химический расчёт структур исследуемых соединений полуэмпирическими методами РМ3 и АМ1 программой Gaussian 03. Определены значимые параметры: суммарные значения напряженности электрического поля Σ(Е), потенциал Σ(φ) и абсолютная величина заряда Σ(|q|) на атомах кислорода, азота, углерода и гидрофобного фрагмента Σ(Н). Составлено два корреляционных уравнения, связывающих константы липофильности с квантово-химическими параметрами. По этим уравнениям были рассчитаны прогнозируемые значения log P шести новых соединений из этого ряда с дальнейшим подтверждением экспериментального их значения. Проведена сравнительная оценка результатов прогноза log P. Исследована графически взаимосвязь структура – противовоспалительная активность с использованием рассчитанных значений log P.
N–арилзамещенные производные антраниловой кислоты
константа липофильности (logP)
противовоспалительная активность
структура-активность
1. Андрюков К.В., Коркодинова Л.М., Данилов Ю.Л., Вахрин М.И. Изучение взаимосвязи «структура-свойство» констант липофильности N-алкилзамещенных производных антраниловой кислоты с квантово-химическими параметрами, рассчитанными неэмпирическим методом Хартри-Фока // Современные проблемы науки и образования. – 2012. – № 2; URL: http://www.science-education.ru/ 102-6083.
2. Андрюков К.В., Коркодинова Л.М., Данилов Ю.Л., Вахрин М.И., Визгунова О.Л. Зависимость константы распределения в системе октанол – вода от структурных параметров N-алкилзамещенных производных антраниловой кислоты, рассчитанных полуэмпирическими методами // Фундаментальные исследования. – 2012. – № 7, Ч. 2. – С. 437–440.
3. Андрюков К.В., Коркодинова Л.М., Данилов Ю.Л., Вахрин М.И. Оценка полуэмпирических методов расчёта структуры N-арилзамещенных производных антраниловой кислоты для прогнозирования коэффициента распределения октанол – вода // Современные проблемы науки и образования. – 2012. – № 3; URL: www.science-education.ru/103-6092.
4. Андрюков К.В. Прогнозирование значений констант ионизации в ряду замещённых амидов и гидразидов N–ацил–5–бром(3,5–дибром)антраниловых кислот с использованием квантово-химических параметров // Хим.фарм.журнал. – 2009. – Т. 43, № 4. – С. 3–6.
5. Коркодинова Л.М., Андрюков К.В., Вейхман Г.А., Ендальцева О.С., Визгунова О.Л. Константы липофильности N-арилзамещенных производных антраниловой кислоты в изучении связи структура – противовоспалительная активность // Современные проблемы науки и образования. – 2013. – № 3; URL: www.science-education.ru/109-9397.
6. Марданова, Л.Г. Биологическая активность и взаимосвязь «структура – действие» некоторых метаболитов триптофана и их производных: дис. … д-ра фармац. наук. – Пермь, Пермск. гос. фармац. академия, 2003. – 338 с.
7. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии, Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ. – М., 2000. – С. 311–312.
8. Avdeef, A. Absorption and Drug Development, Wiley-Interscience, Hobroken, NJ.–2003.–287p.
9. Leo A. Some advantages of calculating octanol-water partition coefficients // J. Pharm. Sci. – 1987. – Vol. 76. – P. 166–168.
10. Podunavac-Kuzmanović S.O., Cvetković D.D. // Chem. Ind. Chem. Eng. – Q. 17. – 2011. – Р. 9–15.

Метод исследования количественных соотношений между структурой и физико-химическим свойством является инструментом в прогнозировании ключевых свойств химических молекул: липофильности (log P) [1, 2, 3], ионизации [4] и других. Липофильность влияет на проникновение биологически активных веществ через клеточные мембраны и является одним из ключевых детерминантов фармакокинетических свойств, значения которого позволяют предсказывать биологическую активность веществ [10, 5].

Цель данной работы заключается в прогнозировании констант липофильности (log Pрассч) с использованием квантово-химических параметров и исследовании зависимости величины противовоспалительной активности (ПВА) от рассчитанных значений log P. Объектом исследования являются производные антраниловой кислоты, при атоме азота которых содержатся ароильные и алкилфенильные заместители под общим названием N-арилзамещенные производные антраниловой кислоты.

pic_42.wmf

R = H, R1 = NHCH2CH = CH2, R2 = NHCO(2-фурил) (I); R = H, R1 = OH, R2 = NHCH2C6H5 (II); R = H, R1 = OH, R2 = NHCOC6H4(2-OCH3) (III); R = Br, R1 = NH2, R2 = NHCOC6H5 (IV); R = Br, R1 = NH2, R2 = NHCOC6H4(4-NO2) (V); R = Br, R1 = NH2, R2 = NHCOC6H4(2-COOH) (VI); R = I, R1 = NHCH2C6H5, R2 = NHCOCH2C6H5 (VII); R = I, R1 = NHCH2CH2OH, R2 = NHCOCH2C6H5 (VIII); R = I, R1 = NHCH2CH2OH, R2 = NHCOC6H5 (IX); R = I, R1 = NHCH3, R2 = NHCOC6H5 (X); R = I, R1 = NHNH2, R2 = NHCOC6H5 (XI); R = I, R1 = NHCH3, R2 = NHCO(2-фурил) (XII); R = I, R1 = NHCH2CH2OH, R2 = NHCO(2-фурил) (XIII); R = H, R1 = OH, R2 = NHCOC6H4(3-NO2) (XIV); R = H, R1 = OH, R2 = NHCOC6H3(2,4-Cl2) (XV).

В проводимом нами исследовании связи структуры с константами липофильности мы использовали, из рассчитанных электронных параметров, суммарные значения напряженности электрического поля Σ(Е), потенциала Σ(φ) и абсолютной величины заряда Σ(|q|) на атомах кислорода, азота, углерода и гидрофобного фрагмента Σ(Н). Структура гидрофобного фрагмента получена с помощью программы Ligand Scout 3,01. Указанный подход позволяет учесть структурные особенности исследуемого класса соединений и сводится к оценке влияния отдельных элементов структуры на липофильность. Квантово-химические параметры рассчитаны полуэмпирическими методами РМ3 и АМ1 с полной оптимизацией геометрии молекул, с использованием программы Gaussian 03.

В исследуемых рядах соединений с использованием программы Statistica 6 рассчитаны коэффициенты линейной корреляции Пирсона, отражающие зависимость log P от квантово-химических параметров: ΣС(E), ΣО(E), ΣN(E), ΣC(φ), ΣО(φ), ΣN(φ), ΣC(|q|), ΣO(|q|), ΣN(|q|), ΣH(E), ΣH(φ) и ΣH(|q|). Для дальнейшего изучения связи констант липофильности с квантово-химическими характеристиками были отобраны суммарные параметры, дающие наибольшие коэффициенты корреляции: ΣN(E), ΣО(φ), ΣO(|q|) и ΣН(φ). Проведен множественный регрессионный анализ, в ходе которого было использовано 4 переменных. Отбор переменных для уравнения регрессии проводили методом пошагового включения параметров, удовлетворяющих заданным уровням значимости статистических критериев. Всего было сгенерировано свыше 30 уравнений регрессии, из которых были отобраны по 2 уравнения для методов PM3 и AM1 с одинаковыми квантово-химическими параметрами (табл. 1).

Таблица 1

Уравнения регрессии связи констант липофильности (log Pрассч) с квантово-химическими параметрами N-арилзамещенных производных антраниловой кислоты

№ п/п

Уравнение регрессии

R

F

N

Метод РМ3:

1

logPрассч1 = 2,558 – 0,320⋅ΣN(E) + 0,051⋅ΣO(φ) – 1,917⋅ΣO(|q|)

0,810

7,04

15

2

logPрассч2 = 2,317 + 0,046⋅ΣО(φ) – 1,781⋅ΣO(|q|) + 0,00040⋅ΣH(φ)

0,792

6,21

15

Метод АМ1:

3

logPрассч3 = 2,962 – 0,274⋅ΣN(E) + 0,125⋅ΣO(φ) – 5,670⋅ΣO(|q|)

0,808

6,91

15

4

logPрассч4 = 2,777 + 0,128⋅ΣО(φ) – 5,811⋅ΣO(|q|) + 0,00033⋅ΣH(φ)

0,798

6,44

15

Полученные регрессионные уравнения были использованы для расчёта значений log P шести новых соединений из ряда N-арилзамещенных производных антраниловой кислоты (XVI – XXI) и проведена сравнительная характеристика log Pрассч с log Pэксп.

pic_43.wmf

R = H, R1 = OH, R2 = NHCOCH2C6H5 (XVI); R = I, R1 = N(CH3)2, R2 = NHCO(2-фурил) (XVII); R = H, R1 = NHC6H4(4-Br), R2 = NHCH2C6H5 (XVIII); R = H, R1 = NHC6H4(4-Br), R2 = N(COCH3)CH2C6H5 (XIX); R = H, R1 = NHC6H4(4-CH3), R2 = NHCH2C6H5 (XX); R = H, R1 = NHC6H4(4-CH3), R2 = N(COCH3)CH2C6H5 (XXI).

Для проведения сравнительной оценки прогнозирования log Pрассч с помощью полученных уравнений (1)–(4) (табл. 1) и рассчитанных квантово-химических параметров вычислены значения средней квадратичной ошибки прогноза: S1 = 0,63, S2 = 0,83, S3 = 1,04 и S4 = 1,18 (табл. 2). Величина средней квадратичной ошибки свидетельствует о том, что использование уравнения (1) (S1 = 0,63) и квантово-химических параметров, рассчитанных методом PM3, приводит к более точным результатам прогнозирования log P.

Таблица 2

Экспериментальные и теоретически рассчитанные константы липофильности N-арилзамещенных производных антраниловой кислоты (XVI – XXI)

Соединение

PM3, log Pрассч

АМ1, log Pрассч

log Pэксп

1

S1

2

S2

3

S3

4

S4

XVI

2,65

0,63

2,47

0,83

2,87

1,04

2,77

1,18

1,99

XVII

2,50

2,47

2,30

2,31

2,90

XVIII

2,46

2,57

2,75

2,93

2,28

XIX

2,73

2,81

3,04

3,19

2,52

XX

2,46

2,55

2,75

2,94

2,33

XXI

2,72

2,80

2,99

3,15

2,40

С целью изучения взаимосвязи структура – противовоспалительная активность мы использовали рассчитанные с помощью уравнения (1) (табл. 1) значения констант липофильности log Pрассч1 25 соединений (XXII – XXXXVI) N-арилзамещенных производных антраниловой кислоты (табл. 3).

pic_44.wmf

X = H, R1 = OH, R2 = H, R3 = COC6H4(3-CH3) (XXII); X = H, R1 = NHC6H4(4-Br), R2 = H, R3 = CH2C6H5 (XXIII); X = H, R1 = NHCH(C6H5)(1H-бензоимидазол-2-ил), R2 = H, R3 = C6H3(2,3-(CH3)2) (XXIV); X = H, R1 = NHNHCOCH2(1-пиперидинил), R2 = H, R3 = C6H3(2,3-(CH3)2) (XXV); X = H, R1 = NHNHCOCH2(1-морфолил), R2 = H, R3 = C6H3(2,3-(CH3)2) (XXVI); X = H, R1 = NHN = CH-C6H4(4-OCH3), R2 = H, R3 = C6H3(2,3-(CH3)2) (XXVII); X = H, R1 = NHCH2CH = CH2, R2 = H, R3 = COC6H4(4-OCH3) (XXVIII); X = H, R1 = NHCH2CH = CH2, R2 = H, R3 = COC6H4(4-Br) (XXIX); X = I, R1 = OC2H5, R2 = H, R3 = COC6H5 (XXX); X = I, R1 = OC2H5, R2 = H, R3 = CO(2-фурил) (XXXI); X = Br, R1 = NHCH2CH = CH2, R2 = H, R3 = COC6H5 (XXXII); X = I, R1 = NHCH2C6H5, R2 = H, R3 = CO(2-фурил) (XXXIII); X = I, R1 = N(CH3)2, R2 = H, R3 = CO(2-фурил) (XXXIV); X = H, R1 = OH, R2 = COCH2C6H5, R3 = CH2CH = CClCH3 (XXXV); X = H, R1 = NH2, R2 = COC6H5, R3 = CH2CH = CH2 (XXXVI); X = H, R1 = NH2, R2 = COC6H5, R3 = CH2CH = CClCH3 (XXXVII); X = H, R1 = NHC6H4(4-CH3), R2 = H, R3 = CH2C6H5 (XXXVIII); X = Br, R1 = OH, R2 = H, R3 = COCH2C6H5 (XXXIX); X = Br, R1 = OH, R2 = H, R3 = COCH(C6H5)2 (XXXX); X = I, R1 = OH, R2 = H, R3 = COC6H5 (XXXXI); X = I, R1 = OH, R2 = H, R3 = COC6H4(4-Cl) (XXXXII); X = Br, R1 = NH2, R2 = H, R3 = COC6H4(4-Br) (XXXXIII); X = Br, R1 = NHC6H5, R2 = H, R3 = COCH2C6H5 (XXXXIV); X = I, R1 = NHCH3, R2 = H, R3 = COC6H5 (XXXXV); X = I, R1 = NHCH3, R2 = H, R3 = CO(2-фурил) (XXXXVI).

Таблица 3

ПВАэксп (4 часа), квантово-химические параметры и log Pрассч1 N-арилзамещенных производных антраниловой кислоты (XXII–XXXXVI)

Соединение

ПВАэксп 4ч, %

N(E)

O(φ)

O(|q|)

log Pрассч1

XXII

25,40

0,55

42,0

1,03

2,55

XXIII

14,60

0,74

15,9

0,34

2,48

XXIV

8,10

2,34

18,1

0,36

2,04

XXV

21,40

1,88

34,2

0,68

2,40

XXVI

30,30

2,13

51,5

0,95

2,68

XXVII

41,80

1,31

32,6

0,54

2,77

XXVIII

36,50

1,08

45,9

0,90

2,83

XXIX

33,60

1,12

30,1

0,71

2,37

XXX

48,15

0,51

44,2

0,89

2,94

XXXI

48,90

0,47

57,5

0,99

3,44

XXXII

40,85

0,91

30,4

0,69

2,49

XXXIII

60,05

0,94

45,8

0,72

3,21

XXXIV

51,50

0,78

43,1

0,70

3,16

XXXV

46,85

0,11

46,7

1,02

2,95

XXXVI

35,05

0,78

31,3

0,76

2,45

XXXVII

42,40

0,80

31,4

0,72

2,52

XXXVIII

16,50

0,89

16,6

0,36

2,43

XXXIX

31,30

0,49

41,9

1,02

2,58

XXXX

28,60

0,57

46,6

1,02

2,80

XXXXI

37,35

0,53

41,1

1,02

2,53

XXXXII

26,90

0,53

41,1

1,02

2,53

XXXXIII

20,95

1,14

28,1

0,69

2,30

XXXXIV

44,45

0,96

32,5

0,70

2,57

XXXXV

32,70

0,70

29,7

0,71

2,49

XXXXVI

36,15

0,62

42,7

0,78

3,04

Для исследования связи структура-активность использовали значения ПВАэксп (%), определенные через 4 часа, а для соединений ПВАэксп которых определено через 3 и 5 часов, среднее значение (табл. 3).

Соотношение ПВАэксп и log P рассчитанной наглядно иллюстрирует диаграмма линейной зависимости (рисунок).

Представленная кривая показывает высокую взаимосвязь значений log P рассчитанных и ПВА с коэффициентом корреляции R = 0,768 и критерием Фишера равным 33,21.

Таким образом, можно сделать вывод, что константы липофильности производных антраниловой кислоты оказывают влияние на величину ПВА. Полученные результаты показывают перспективность использования log P в прогнозировании веществ с высокой противовоспалительной активностью.

pic_45.tif

Соотношение log Pрассч и ПВАэксп (4 часа), %

Экспериментальная часть

Экспериментальное определение величин констант липофильности производных N-арилзамещенных антраниловой кислоты проводилось спектрофотометрическим методом в системе октанол – вода [8, 9].

Противовоспалительное действие соединений (XXII–XXXXVI) (табл. 3) исследовали на белых нелинейных крысах массой 200–220 г на модели каррагенинового отёка. Изучаемые вещества вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в виде водной суспензии, стабилизированной твином-80, за 1 ч до инъекции флогогена. Крысам контрольной серии вводили эквивалентное количество раствора твина. Объем лап животных измеряли онкометрически до и через 3, 4 и 5 ч после инициации воспаления [6]. Эффект оценивали по уменьшению прироста отека лап в сравнении с контрольной группой крыс.

Статистическую обработку данных проводили с использованием коэффициента Стьюдента [7].

Рецензенты:

Игидов Н.М., д.фарм.н., профессор кафедры общей и органической химии, ГБОУ ВПО ПГФА Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Пермь;

Михайловский А.Г., д.фарм.н., профессор кафедры общей и органической химии, ГБОУ ВПО ПГФА Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Пермь.

Работа поступила в редакцию 18.02.2014.


Библиографическая ссылка

Андрюков К.В., Коркодинова Л.М. КОНСТАНТЫ ЛИПОФИЛЬНОСТИ В ПОИСКЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ С ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ В РЯДУ ПРОИЗВОДНЫХ N-АРИЛЗАМЕЩЕННЫХ АНТРАНИЛОВЫХ КИСЛОТ // Фундаментальные исследования. – 2014. – № 3-3. – С. 533-538;
URL: http://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?id=33709 (дата обращения: 12.12.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074