Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,222

КЛЕТОЧНО-МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ И ЕЕ РЕГУЛЯЦИЯ

Камилов Ф.Х. 1 Фаршатова Е.Р. 1 Еникеев Д.А. 1
1 ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации»
Обзор литературы посвящен рассмотрению молекулярных процессов резорбции и гистогенеза костной ткани и их регуляции. В статье обобщены данные литературы, характеризующие цитокиновую и гормональную регуляцию интенсивности остеокластогенеза, приводящей к активации костной резорбции, и остеобластогенеза с костеобразованием. Охарактеризована ключевая роль в формировании дифференцировке и активности остеокластов цитокиновой системы RANKL-RANK-остеопротегерин и участие в этих процессах макрофагально-колониестимулирующего фактора, экспрессии адгезивных рецепторов. Обсуждается влияние на формирование кости, остеобластогенез и функциональное состояние остеобластов локальных факторов роста, активации в них внутриклеточных сигнальных систем, вызывающих экспрессию генов транскрипционных факторов, контролирующих биосинтез компонентов внеклеточного матрикса и остеогенез: RUNX-2, Dlx 5, Osteorix 5/SP 7, Wnt/β-catenin сигнальный путь и др.
костная ткань
ремоделирование
RANKL-RANK- OPG система
Wnt / b-catenin сигнальный путь
костно-морфогенетические белки
1. Белая Е.Ж. Сывороточные концентрации белков регуляторов остеобластогенеза и остеокластогенеза у пациентов с эндогенным гиперкортицизмом // Остеопороз и остеопатии. – 2012. – №2. – С. 3-8.
2. Ершова О.Б. Эпидемиология переломов проксимального конца бедренной кости у городского населения Российской Федерации: результаты многоцентрового исследования // Остеопороз – мультидисциплинарная проблема здравоохранения ХХI века: материалы науч. -практич. конф. в рамках Форума остеопороза. – СПб., 2012. – С. 23-27.
3. Захаров Ю.М. Регуляция остеогенной дифференциации мезенхимальных стволовых клеток костного мозга // Росс. физиологический журнал им. И.М. Сеченова. – 2013. – Т. 99, №4. – С. 417-432.
4. Котельников Г.П., Булгакова С.В. Остеопороз: руководство. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.
5. Лесняк О.М., Санников О.М. Терапия нарушений метаболизма костной ткани // Рус. мед. журн. – 2010. – Т. 18, № 11 (375). – С. 735-738.
6. Омельяненко Н.П., Слуцкий Л.И. Соединительная ткань (гистофизиология и биохимия). – Т. 2. / под ред. С.П. Миронова. – М.: Изд-во «Известия», 2010.
7. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение / под ред. О.М. Лесняк, Л.И. Беневолевской. – М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2010.
8. Сагаловски С. Остеопороз: клеточно-молекулярные механизмы развития и молекулы-мишени для поиска новых средств лечения заболевания // Остеопороз и остеопатии. – 2012. – №1. – С. 15-28.
9. Augello A., De Bari C. The regulation of differentiation in mesenchymal stem cells // Hum. Gene Therap. – 2010. – Vol. 21 – P. 1-13.
10. Bernardo G.D., Galderisi U., Fioritо C. et al. Dual role parathyroid hormone in endothelial progenitor cells and marrow stromal mesenchymal stem cells // J.Cell. Physiolog. – 2009. – Vol. 222. – P. 474-480.
11. Canalis E., Giustina A., Belizikian J.P. Mechanisms of anabolic therapies for osteoporosis // N. Engl. J. Med. – 2007. – Vol. 357 (9). – P. 905-916.
12.Chen G., Deng C., Li Y.P. TGF-β and BMP signaling in osteoblast differentiation and bone formation // Int J. Biol. Sci. – 2012. – Vol. 8, № 2. – P. 272-288.
13. Darnay B.D., Besse A., Poblenz A. et al. TRAFs in RANK signaling // Adv. Exp. Med. Biol. – 2007. – Vol. 597, № 1 – P. 152-159.
14. Dennison E.M. Osteoporosis in 2010: building bones and (safely) preventing breaks // Nat. Rev. Rheumatol. – 2011. – Vol. 7, № 1. – Р. 80-82.
15. Fujisaki K., Tanabe N., Suzuki N. et. al. Receptor activator of NF-kappa-B ligand induced the expression of carbonic anhydrases ІІ catenin K and matrix metalloproteinase-9 in osteoclast precursor RAW 264-7 alls // Life Sci. – 2007. – Vol. 30, № 4. – Р. 1311-1318.
16. Haussler L.N., Gothe H., Gol D. et al. Epidemiology treatment and costs of osteoporosis in Germany – the Bone EVA Study // Osteoporosis Int. – 2007. – Vol. 18, № 1. – P. 77-84.
17. IOF World Congress of Osteoporosis and 10 th European Congress of Clinical and Economic aspects of Osteoarthritis // Osteoporosis Int. – 2010. – Vol. 21, № 5. – S. 1-3.
18. Isenmann S., Arthur A., Zanettino A.C. et al. TWIST family of basic belix-loop-helix transcription factors mediete human mesenchimal stem cell growth and commitment // Stem Cells. – 2009. – Vol. 26. – P. 2457-2468.
19. Jabbar S., Drury J., Nordham J.N. et al. Osteopretegerin RANKL and bone turnoval in postmenopausal osteoporosis // J. Clin. Pathol. – 2011. – Vol. 64, № 4. – P. 354-357.
20. Komari T. Regulation of osteoblast differentiation by RUNX 2 // Osteoimmunology – 2010. – Vol. 658, № 1. – P. 43-49.
21. Kubota T., Michigami T., Ozono R. Wnt signaling in bone // Clin. Pediatric. Endocrinolog. – 2010. – Vol. 19, № 3. – P. 49-56.
22. Lesnyak O.M., Benevolenskaya L.I. Osteoporosis in Russian Federation: problems and perspectives // Rheumatol. Sci. Pract. – 2010. – Vol. 4, № 1. – P. 14-18.
23. Raggat L.J., Partridge N.C. Cellular end molecular mechanisms of bone remodeling // J. Biol. Chem. – 2010. – Vol. 285, № 33. – P. 4 25103-25108.
24. Sagalovsky S., Schonert M. RANKL-RANK-OPG system and bone remodeling: a new approach on the treatment of osteoporosis //Clin.. Explt. Pathol. – 2011. – Vol. 10, № 2. – P. 146-153.
25. Swenson С., Loretznon M., Conaway N.N., Lerner U.N. Clucocorticoid regulation of osteoclast differentiation and expression of receptor activator of nuclear factor-kappa B in mouse calvarial bones // Endocrinology. – 2006. – Vol. 147. – P. 3613-3622.

Особенности метаболизма, клинико-молекулярные механизмы ремоделирования костной ткани и регуляция этих процессов в последние годы привлекает пристальное внимание. Это связано с тем, что остеопороз в начале ХХІ столетия стал одним из наиболее распространенных заболеваний, наряду с онкологическими процессами, сахарным диабетом и сердечно-сосудистой патологией, занимает ведущее место в структуре заболеваемости и смертности населения [17]. В Германии (82 млн. жителей) остеопорозом (ОП) страдает до 7,8 млн. жителей страны старше 50-ти лет [16]. В России количество больных ОП составляет около 14 млн. человек [22]. Частота выявления ОП в Европе у женщин достигает 36 %, у мужчин – 26,4 % [14]. Клиническими последствиями остеопороза являются переломы позвонков, трубчатых костей, ребер. В России каждые 5 минут происходит перелом шейки бедра, вызванный ОП, а в течение года в стране происходит 9 млн. переломов периферического скелета и более 3 млн. переломов позвонков [5]. Перелом проксимального отдела бедра является причиной смерти 14-49 % пациентов в течение первого года после травмы, и этот показатель значительно выше у мужчин, чем у женщин [2,14]. Половина больных, выживших после перелома бедра, нуждается в постоянном длительном уходе из-за снижения качества жизни. Важной медицинской проблемой является остеопенический синдром, развивающийся вследствие других заболеваний: эндокринных, ревматологических, онкологических, болезней органов пищеварения, почек, легких, как осложнения при приеме некоторых медикаментозных средств: иммунодепрессантов, глюкокортикостероидов, тиреоидных гормонов и др. [7]. Значительное распространение ОП и остеопоротических переломов среди населения, тяжесть исходов, существенные затраты на лечение и реабилитацию больных отражают высокую социальную значимость заболевания.

Кость – специализированная соединительная ткань, содержащая минерализованную внеклеточную фазу, которая позволяет выполнять опорные и метаболические функции. Основными клетками костной ткани являются остеоциты, остеобласты и остеокласты. Клетки костной ткани характеризуются высокой метаболической активностью и имеют четкое разделение функций. Особенностью метаболизма костной ткани является ее перестройка на протяжении всей жизни, поскольку в отличие от других тканей кость обновляется не только заменой «старых» макромолекул вновь синтезируемыми, но реформируется и на морфологическом уровне. Перестройка костной ткани характеризуется двумя понятиями: моделированием и ремоделированием.

Моделирование определяет характерную форму микроструктуры кости в процессе ее роста, восстанавливает кость при переломах, перестраивая костную мозоль и адаптируя ее при заживлении. Активация процессов моделирования осуществляется под влиянием метаболических и механических факторов и сводится к пространственной координации процессов резорбции и формирования кости, происходящих одновременно в различных участках ткани.

Процесс ремоделирования заключается в полном разрушении точечных участков кости (резорбции) и заполнении возникающих дефектов новообразованной костью (костеобразование). Оба эти процесса тесно взаимосвязаны и являются результатом клеточного взаимодействия остеокластов (ОК) и остеобластов (ОБ). В детском и юношеском возрасте превалирует остеогенез и костная масса возрастает на 8 % в год. После 40 лет процесс резорбции начинает преобладать над костеобразованием, в результате масса и прочность кости постепенно снижаются. У взрослого человека результаты ремоделирования сбалансированы и это позволяет сохранять постоянство массы кости. В кортикальной кости костный обмен протекает в более медленном темпе, в трабекулярной кости – более интенсивно. В трубчатых костях ремоделирование осуществляется на трех поверхностях: периостальной, эндоостальной, к которой относится и поверхность губчатого вещества и в системе гаверсовых каналов, а в теле позвонка – только на периостальной и эндостальной. На поверхности периоста в течение всей жизни сохраняется положительный баланс перестройки, на поверхности гаверсовых каналов перестройка уравновешена, а на эндостальной поверхности доминирует отрицательный баланс. Это обуславливает истончение кортикального слоя и рарефекацию губчатой кости.

В процессе ремоделирования участвуют ОК, ОБ, остеоциты, активные мезенхимальные клетки. ОБ – берут начало от мезенхимальных стволовых клеток, ОК – от макрофагально-моноцитарных клеток костного мозга. ОБ – мононуклеарная клетка, обеспечивающая процесс остеогенеза, характеризуется развитыми субклеточными структурами, отвечающими за биосинтетические процессы, и обилием митохондрий. По мере образования компонентов остеоида и минерализации вокруг себя ОБ снижают биосинтетические процессы и трансформируются в остеоциты. ОК – гигантская многоядерная клетка, осуществляющая резорбцию, т.е. рассасывание костной ткани, действуя только на минерализованную кость. ОК отличаются высокой концентрацией лизосом, содержащих набор кислых гидролаз, участвующих в расщеплении макромолекул остеоида, характеризуются высокой активностью Н+-АТФ-азы, карбоангидразы, а также способностью выделять в среду изофермент кислой фосфатазы, не ингибирующейся при действии тартрата. Остеоциты, ОБ, преостеобласты продуцируют молекулы внеклеточного матрикса; адгезивные молекулы на поверхности клеток, обеспечивающие контакты межклеточные и с молекулами внеклеточного матрикса; ростовые факторы и их антагонисты, регулирующие обновление и дифференцировку клеток.

Внеклеточный матрикс кости по белковому составу близок к собственно соединительной ткани. Его фибриллярные структуры примерно на 90 % состоят из коллагена І типа, содержит минорные коллагены V и XII типов. Коллагены придают прочность, эластичность костной ткани, поддерживают адгезию, пролиферацию и дифференциацию клеток с остеобластным фенотипом, участвуют в процессах минерализации и др. Коллаген V типа связывается с протеогликанами (особенно гепарансульфатными), а также молекулами тромбоспондина и других белков межклеточного матрикса. Коллаген XII типа также ассоциируется с протеогликанами (особенно хондротинсульфатными), имеет участки подобия к фибронектину, содержит несколько центров связывания с клетками (последовательность Арг-Гли—Асп), участвует в функционально-структурном единении межклеточных структур с клеточными элементами кости, опосредуя прикрепление клеток к волокнам коллагенов типа І и V, и взаимодействует с неколлагеновыми протеинами [6].

Костный матрикс содержит большое разнообразие неколлагеновых белков, представленные гликопротеинами, фосфопротеинами и протеогликанами. Среди них остеокальцин, фибронектин, остеопонтин, ламинин, виментин, костный сиалопротеин II, матриксный Gla-протеин, остеопонтин, декорин, диглан и др. Одни из них являются адгезивными белками (фибронектин, ламинин, остеонектин), другие выполняют специфические функции: остеокальцин – кальций связывающий и кальций транспортирующий белок, прочно связанный с гидроксиопатитом и участвующий в реализации кальциевых эффектов Д-гормона; костный сиалопротеин II, остеопонтин – основные нуклеаторы в процессе минерализации внеклеточного матрикса; остеонектин и матриксный Gla-протеин-регуляторы минерализации костного матрикса [6].

В цикле ремоделирования различают фазы активации (инициации), резорбции, реверсии, формирования (остеогенеза) и покоя. Фундаментальную роль в инициации костного ремоделирования и регуляции метаболической активности клеток костной ткани играют ОБ. Инициация ремоделирования осуществляется в местах нарушения микроструктуры кости, постоянно происходящих в процессе жизнедеятельности. Остеопонтин и остеокальцин эндотелиальной мембраны и матрикса кости стимулируют рекрутирование предшественников ОК к локусу дефекта кости и дифференцировку до зрелых ОК. Таким образом, активация и регуляция ремоделирования костной ткани является следствием взаимодействия между ОБ и ОК [23]. Ключевую роль в формировании, дифференцировке и активности ОК играет цитокиновая система RANKL-RANK-OPG [8]. RANKL-гликопротеин, который продуцируется клетками остеобластного ряда и активированными Т-лимфоцитами, является основным стимулом для созревания ОК. RANKL, экспрессированный на поверхности ОБ, связывается с RANK. RANK – рецептор, расположенный на плазматической мембране предшественников ОК. Он, приводя к внутриклеточным каскадным механизмам, воздействует на ядерный фактор каппа-B (NF-kB). NF-kB с помощью рецептора TRAF 6 поступает из цитоплазмы в ядро и повышает экспрессию протеина NFATс1, являющийся специфическим триггером, запускающим процесс транскрипции внутриклеточных генов, формирующих процесс остекластогенеза [13,24]. ОБ и стволовые мезенхимальные клетки костного мозга одновременно синтезируют макрофагально-колонийстимулирующий фактор (M-CSF), который, связываясь со своим высоко аффинным трансмембранным рецептором (c-fms), активирует внутриклеточную тирозинкиназу, также стимулирующую процесс пролиферации и дифференциации клеток-предшественниц ОК [19]. OPG – остеопротегерин – растворимый рецептор для RANKL, синтезируется клетками остеобластного фенотипа, а также β-лимфоцитами, клетками стромы и эндотелия сосудов. OPG является блокатором взаимодействия RANKL с RANK и, как следствие, угнетает формирование ОК и резорбцию костной ткани [19, 24]. При действии на остеобласты паратиреоидного гормона, кальцитриола, интерлейкинов 1 и 6 (ИЛ-1, ИЛ-6), фактора некроза опухоли (TNF) пролиферативная активность M-CSF значительно возрастает, под влиянием эстрагенов и OPG понижается [24]. Глюкокортикостероиды увеличивают в ОБ экспрессию RANKL, изменяют соотношение RANKL и OPG, и это приводит к увеличению остеокластогенеза [25].

Дифференцированный ОК занимает определенное положение на поверхности клетки и конструирует специализированный цитоскелет, позволяющий ему создать изолированную полость резорбции – микросреду между костью и ОК. При активации ОК экспрессируются avb интегрины – адгезивные трансмембранные рецепторы клеточной поверхности, вступающие во взаимодействие с коллагеном І типа, остеопонтином, сиалопротеином и другими белками внеклеточного матрикса, содержащими центр связывания с клетками (Арг-Гли-Асп последовательности). При этом интегриновый рецептор индуцирует в цитоплазме ОК повышение уровня Са2+ и рН, а также фосфорилирование ряда протеинов по тирозину, которые контролируют контакт ОК с внеклеточным матриксом. Особую роль среди них играет тирозиновая протеинкиназа, сопряженная с цитоплазматическим доменом β-субъединицы интегрина. Последующее фосфорилирование по тирозину ряда цитоплазматических белков ОК включает цепь последовательной передачи сигналов другим молекулам: G-протеинам, цитоплазматическим протеинкиназам и транскрипционным факторам клеточного ядра с экспрессией генов ОК, ответственным за продукцию компонентов резорбирующей активности клетки [8].

В фазе резорбции плазматическая мембрана ОК, обращенная к изолированной кости, формирует множество складок, многократно увеличивая резорбирующую поверхность, образует гофрированную резорбтивную мембрану. В микросреду созданной полости резорбции ОК выделяет протоны Н+ с помощью плазматической Н+ -АТФазы. Образование Н+ катализируется карбоангидразой ІІ, а внутриклеточная рН поддерживается путем обмена ионами НСО3-/Cl-. Анионы HCO3- выводятся в межклеточную среду, а Cl- поступают в клетку и по анионным каналам гофрированной мембраны выводятся в микрополость. рН в резорбтивной полости снижается до 4-4,5. Создаются условия для растворения кристаллов гидроксиапатита минеральной фазы кости и деградации органического матрикса кислыми гидролитическими ферментами, включая катепсин К, которые с помощью микровезикул высвобождаются в полость резорбции. Синтез и накопление катепсина К модулируется факторами, оказывающими влияние на функцию ОК, – TNF, ИЛ-1, RANKL, эстрогенами, простагландином Е2 [15]. Фосфатные группы ряда неколлагеновх белков в зоне резорбции отщепляет кислая фосфатаза (тартрат-резистентная). Определенную роль в деградации пептидных цепей играет и супероксидный анион-радикал, активно генерируемые в зоне резорбции. Продукты резорбции минеральной фазы и остеоида удаляются путем трансцитоза мембранных везикул остеокластов и механизмом «разгерметизации» изолированной полости. В результате действия ОК в кости образуется лакуна резорбции [6] – в кортикальной кости появляются конусовидные пустоты, в губчатой кости – углубления, имеющие форму блюдца. Продолжительность фазы резорбции 10-12 суток. Она завершается переходным периодом – фазой реверсии.

Фаза реверсии представляет финал резорбции. В ней происходит апоптоз ОК, привлечение остеогенных клеток, их пролиферация и дифференцировка в зрелые ОБ. Регуляция этими процессами в переходной фазе осуществляется факторами локальной (межклеточной и внутриклеточной) регуляции, образующихся и функционирующих в пределах костной ткани. Это группа ростовых факторов внеклеточного матрикса и молекулы внутриклеточной сигнальных систем (транскрипционные факторы, активирующие гены, ответственные за остеогенную дифференциацию клеток). Трансформирующий фактор роста β (TGF-β) способствует апоптозу ОК и хемотаксису преостеобластов и ОБ. Хемотаксису преостеобластов способствуют и остеокальцин, и фрагменты коллагена І типа. Остеокальцин также способствует реализации кальциевых эффектов кальцитриола, что характеризует его роль в дифференциации клеток-предшественниц остеобластов [6]. Дифференциация остеогенных клеток и регуляция функции ОБ осуществляется и другими факторами роста (фактор роста фибриногенобластов, инсулиноподобный фактор роста, β-катенин, костные морфогенетические белки и др.), гормонами (паратгормон, кальцитриол и др.) вызывающими экспрессию генов транскрипционных факторов, контролирующих остеосинтез: Сbfa -1 (core binding factor alpha-1), известный как RUNX-2 (runt related transcription factor-2); Twist; Osterix/Sp 7; Dlx 5; Msx-2; NF-kB, Варх 1 (смотри подробнее 3, 24). Важнейшим из них является Сbfa -1, который непосредственно регулирует функции многих генов, участвующих в образовании белков костной ткани: коллагена типа І, остеокальцина, остеопонтина, матриксной металлопротеазы 1, костного сиалопротеина, щелочной фосфатазы, RANKL, С/ЕВР, рецептора TGF- β [20]. Для активации RUNX-2 остеогенных белков необходима его кооперация с костным морфогенетическим белком-2 (ВМР-2), который стимулирует ацетилирование RUNX-2 гистонацетилтрансферазой, повышая ее стабильность и активность, подавляет его деацетилирование гистондеацетилазами и деградацию RUNX-2, опосредуемую убиквитинлигазой Smurf-1. В результате активность RUNX-2 контролируется динамикой равновесия процессов его ацетилирования, деацетилирования и убиквитинизации [12].

Для дифференциации преостеобластов в зрелые ОБ необходимо участие транскрипционного фактора Osterix/Sp7, так же как и RUNX-2. Osterix/Sp7 вызывает экспрессию генов коллагена типа І, костного сиалопротеина, остеопонтина, остеонектина, остеокальцина. Osterix/Sp7 экспрессируется под влиянием гена Dlx 5, активируемого ВМР-2. Dlx 5 может также активировать и экспрессию RUNX-2. Dlx 5 является ключевым белком созревания ОБ [12].

Остеогенную дифференциацию снижают транскрипционные факторы Twist, способные угнетать связывание с ДНК и активацию гена RUNX-2 в предшественниках ОБ [18]. NF-kB регулируют большую группу генов, участвующих в клеточном росте и клеточной адгезии. При остеогенезе транскрипционный фактор NF-kB снижает дифференциацию ОБ, контролируя kB участки промотора гена RUNX-2 [3].

Две группы воздействия влияют на дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток ОБ – химические сигналы и физическое напряжение цитоскелета клеток, которое активирует в них сигнальные пути [3]. Важнейшими регуляторами остеогенной дифференциации являются секреторные белки семейства Wnt: суперсемейство трансформирующее рост фактора β1,- β2,- β3, активины, ингибины; факторы роста фибробластов -2,-9; инсулиноподобный фактор роста [1,3,20], костные морфогенетические белки. ВМР-2,4,7 – стимулирует дифференциацию клеток остеобластного ряда в остеоциты. Они связываются с рецепторами на клетках-предшественницах ОБ, с участием трансмембранного белка неогенина индуцируют фосфорилирование специализированных белков цитоплазмы Smad -1, -5,-8, которые передают сигналы в ядро клетки, активирующие экспрессию остеогенных белков. ВМР могут активировать и каскад киназ, стимулирующий р38 митогенактивирующие протеинкиназы. Оба пути сигнализации работают синергично, индуцируют экспрессию транскрипционных факторов Dlx 5, RUNX-2 и Oсterix в дифференцирующихся ОБ, сопровождающееся повышенной продукцией белков костного матрикса [3].

В формировании костного скелета, в регуляции остеобластогенеза и функции ОБ важную роль играет канонический винглес-бета-катенин (Wnt/β-catenin) сигнальный путь [1,21]. Во время остеогенной дифференцировки в клетках резко увеличивается ряд лигандов Wnt (Wnt-2,4,5,11,16) с тропным к ним Frizzled-рецепторным комплексом (трансмембранный белок Frizzled) и сопряженные с ним ко-рецепторы липопротеиннов низкой плотности (LRP 5 и 6). Активация Wnt рецепторного комплекса приводит к усилению функции белка Disheveled, который ингибирует связанные с ним протеины GSK-3, APC и AXIN. Снижение активности киназы гликогенсинтетазы-3 (GSK-3) стабилизирует β-катенин, способствует его накоплению в цитоплазме и транслокации в ядро клетки, где β-катенин вступает во взаимодействие с транскрипционными факторами TCF/LEF/RUNX 2 (TCF – фактор внутриядерной транскрипции генов, LEF – лимфоидный фактор, повышающий процесс связывания внутриядерных компонентов) и регулирует экспрессию генов, ответственных за стимуляцию регенерации костной ткани, включая синтез циклина Д1, обеспечивающего продвижение клетки по клеточному циклу. Без активации Wnt корецепторов LRP 5 и LRP 6 β-катенин быстро разрушается. Wnt-лиганды взаимодействуют с TCF-β, потенцируют остеогенные эффекты ВМР-2. Экспрессию TGF-β и ВМР-2 в остеобластах, усиливают действие фактора роста фибробластов-2,-9, вызывая синергичный эффект [3].

При интенсивном образовании кости наблюдается увеличение в плазме крови паратиреоидного (ПТГ), соматропного (СТГ) гормонов и кальцитриола. СТГ активирует синтез инсулиноподобного фактора роста (IGP-1), протеогликанов и коллагенов в костной ткани, кальцийтриол – ее минерализацию [11]. Синтез IGP-1 в ОБ контролирует также ПТГ, который уменьшает старение и апоптоз ОБ, индуцирует угнетение экспрессии белков-ингибиторов циклин – зависимых киназ – Р21 и Р16, поддерживает дифференциацию остеогенных клеток [10].

Механическая активация остеогенных клеток связана с напряжением физической связи β1-интегринов преостеобластов, ОБ с белками внеклеточного матрикса (коллаген, ламинин, фибронектин и др.), восприятием напряжения внутриклеточными актином и миозином, с включением сигнальной передачи к ядру клетки, вызывая экспрессию транскрипционного фактора с –Fos и рост продукции IGP-1, интерлейкина – 8, простагландинов, стимулирующих остеогенез [3].

Регуляция остеогенеза имеет и механизмы подавления остеобластов. Его реализация осуществляется через Wnt/β – катенин сигнальный путь. Внеклеточные антагонисты этого пути ингибируют остеобластогенез связыванием Wnt белков активаторов (LRP 5 и LRP 6, Wnt – ингибирующий фактор 1) или образованием комплекса с одним из компонентов Wnt-рецептора – Dikkopf-1 и склеростин. При этом происходит быстрое разрушение убиквитин-протеосомальным механизмом β-катенина в цитоплазме, наблюдается снижение Wnt – сигнализации и уменьшение роста кости. Активация экспрессии генов склеростина и Dikkopf-1 в ОБ происходит при интенсивной активации RUNX 2 и других генов ВМР, способной привести к образованию избыточной костной массы, являясь, таким образом, контуром отрицательной обратной связи [1]. Дифференциация ОБ тормозится и ВМР-3, а также молекулами-антагонистами ВМР -2,-4,-5,-6,-7, секретируемыми ОБ в интерцеллюлярный матрикс кости – ногтином, хордином, филистатином и др. [12]. Паратиреоидный гормон, с одной стороны, тормозит экспрессию склеростина, а с другой, имеется и механизм предупреждения образования костной массы под воздействием ПТГ – активированные рецепторы 2-го типа TGF-β снижают активность рецептора -1 ПТГ [12].

Стадия формирования кости связана с биосинтетической функцией ОБ, секретирующие во внеклеточное пространство коллагены, неколлагеновые белки, ферменты и формирующие остеоид, который через 10-15 суток при активном участии ОБ начинает минерализовываться [6]. Каждый ОБ синтезирует и наращивает вокруг себя новый костный матрикс, минерализует его и превращается в остеоцит с отростками в системе канальцев, связывающим его с соседними клетками. Совокупность остеоцитов, отростки которых по костным каналам проникают в окружающие их костные пластинки, образует единую сеть в кости. Каждый остеоцит контактирует с соседними клетками и неактивными ОБ. Благодаря этому, поверхность обмена кости очень велика – 10 см3 кости имеет поверхность до 330 м2 [6].

Длительность цикла ремоделирования колеблется от 6 до 9 месяцев. Скорость обмена скелета в год составляет около 10 %, при этом скорость обмена кортикальной кости (85 % скелета) – 4 %, трабекулярной кости (15 % скелета) – 28 % в год [4]. Ремоделирование, во-первых, позволяет изменить объем, форму и плотность кости, максимально соответствуя существующим нагрузкам, поддерживая, корректируя и обновляя микроархитектонику ткани; во-вторых, является частью системы, обеспечивающей кругооборот некоторых важнейших минеральных соединений – Ca, Mg, P и др. в организме и сохранения их оптимальной концентрации в биологических средах.

Заключая обзор, можно резюмировать, что формирование, рост, развитие, ремоделирование, функционирование и метаболизм костной ткани осуществляется сложным взаимодействием костных клеток и нескольких групп регуляторов, включающих локальные факторы, в том числе продуцирующие самими костными клетками: TGF- β, простагландины, интерлейкины, ВМР и др.; системные ростовые факторы: макрофагальный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, инсулиноподобные факторы роста, фибробластный фактор роста и др.; кальций регулирующие гормоны – ПТГ, кальцитонин, кальцитриол; другие системные гормоны: СТГ, инсулин, глюкокортикоиды, йодированные тиронины, глюкокортикоиды, половые. Факторы роста, цитокины, молекулы адгезии, синтезируемые в костном мозге и костных клетках, обеспечивают взаимодействие между клетками и матриксом кости, между самими клетками, опосредуют эффекты механических сдвигов, эффекты системных гормонов.

Рецензенты:

Бутолин Е.Г., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой биологической химии ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Ижевск;

Лунева С.Н., д.б.н., профессор, руководитель научно-клинического диагностического отдела ФГБУ «Российский научный центр «Восстановительная травматология и ортопедия» им. ак. Г.А. Илизарова» МЗ РФ, г. Курган.

Работа поступила в редакцию 30.06.2014.


Библиографическая ссылка

Камилов Ф.Х., Фаршатова Е.Р., Еникеев Д.А. КЛЕТОЧНО-МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ И ЕЕ РЕГУЛЯЦИЯ // Фундаментальные исследования. – 2014. – № 7-4. – С. 836-842;
URL: http://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?id=34992 (дата обращения: 20.07.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252