Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,074

ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ ПОЛИМОРФИЗМА С939T ГЕНА DRD2 НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ПАРАНОИДНОЙ ШИЗОФРЕНИЕЙ С РАННИМ НАЧАЛОМ

Колесниченко Е.В. 1 Барыльник Ю.Б. 1 Голимбет В.Е. 2
1 ГБОУ ВПО «Саратовский Государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России
2 Научный центр психического здоровья РАМН
Было проведено исследование эффективности различных вариантов шестинедельной антипсихотической терапии у больных шизофренией с ранним началом в зависимости от полиморфизма C939T гена рецептора дофамина D2 (DRD2 ген). Обследовано 142 больных параноидной шизофренией с ранним началом, которые были госпитализированы в психиатрические стационары г. Саратова и Саратовской области (Россия) по поводу обострения психоза. Влияния полиморфизма C939T гена рецептора дофамина D2 на эффективность различных вариантов шестинедельной антипсихотической терапии у больных шизофренией с ранним началом обнаружено не было. Сделан вывод о том, что полиморфизм С939T гена DRD2 не влияет на эффективность антипсихотической терапии у больных параноидной шизофренией с ранним началом, не задействован в патогенезе формирования резистентности к психофармакотерапии у данной категории пациентов и не может быть использован в качестве маркера терапевтического ответа.
шизофрения с ранним началом
ген DRD2
антипсихотические препараты
1. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных: Руководство для врачей. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: Медицина, 1988. – 226 с.
2. Балашов А.М. Фармакогенетика в психофармакологии // Социальная и клиническая психиатрия. – 2008. – №1. – С. 89–96.
3. Колесниченко Е.В., Барыльник Ю.Б., Голимбет В.Е. Эффективность краткосрочной купирующей терапии у больных параноидной шизофренией с ранним началом с учётом полиморфизма гена BDNF // Современные проблемы науки и образования. – 2013. – № 6; URL: www.science-education.ru/113-11406 (дата обращения: 13.08.2014).
4. Молекулярно-генетическое исследование манифестирующих в юношеском возрасте эндогенных приступообразных психозов / В.Е. Голимбет, В.Г. Каледа, М.В. Алфимова, Г.И. Коровайцева, О.М. Лаврушина, А.Н. Бархатова, С.В. Каспаров, Н.В. Иванова // Журнал неврологии и психиатрии. – 2007. – Т. 107, № 8. – С. 49–54.
5. Молекулярно-генетическое исследование шизофрении с ранним началом / С.А. Пахомова, Г.И. Коровайцева, М.Ю. Мончаковская, В.Б. Вильянов, Л.П. Фролова, С.В. Каспаров, Е.В. Колесниченко, В.Е. Голимбет // Журнал неврологии и психиатрии. – 2010. – Т. 110, № 2. – С. 66–69.
6. Kane J., Honigfeld G., Singer J., Meltzer H.Y. Clozapin for the treatment-resistant schizophrenics: a double-blind comparison with chlorpromazine // Arch. Gen. Psychiatry. 1988. Vol. 45. P. 789–796.
7. Salimi K., Jarskog L.F., Lieberman J.A. Antipsychotic drugs for first episode schizophrenia: a comparative review // CNS Drugs. 2009. Vol. 23. P. 837-855.
8. Schafer M., Rujescu D., Giegling I. et al. Association of short-term response to haloperidol treatment with a polymorphism in the dopamine D2 receptor gene // Am. J. Psychiatry. – 2001. – Vol. 158. – P. 802–804.

Антипсихотические препараты являются препаратами выбора при терапии шизофрении. Эффективность антипсихотических препаратов при лечении шизофрении не вызывает сомнений и подтверждается данными систематических обзоров и мета-анализов. Действие антипсихотиков направлено на снижение дофаминовой активности в мезолимбической системе, приводящей к развитию позитивных симптомов шизофрении. Большинство препаратов из группы антипсихотиков являются антагонистами дофаминовых рецепторов 2 типа (D2-рецепторов).

Несмотря на успехи современной психофармакологии и появление антипсихотиков второго поколения, в психиатрической клинике отсутствуют четкие представления, позволяющие клиницисту прогнозировать формирование ответа на терапию антипсихотиками в каждом отдельном случае. В этой связи трудно переоценить значимость молекулярно-генетических исследований, являющихся достижением самого последнего времени.

С учетом выдающейся роли дофаминовой системы как мишени для действия антипсихотиков естественная логика исследований сфокусировала интересы научных групп, занятых обнаружением генетических маркеров эффективности этих препаратов, на молекулах-мишенях, представляющих компоненты дофаминовой нейротрансмиссии [2, 8].

Параноидная шизофрения с ранним возрастом начала представляет особый интерес с клинической и генетической точек зрения в связи с рядом клинико-патогенетических особенностей и недостаточной изученностью. В литературе имеют место единичные сообщения о клинико-генетических и фармакогенетических особенностях эндогенных психозов с ранним началом [3, 4, 5].

Цель исследования: определение эффективности терапии антипсихотическими препаратами больных параноидной шизофренией с ранним началом во взаимосвязи с полиморфизмом С939T гена рецептора дофамина 2 типа (DRD2).

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 142 пациента (средний возраст – 29,7 + 0,8 лет), страдающих параноидной шизофренией (F 20.0 по критериям МКБ-10) с ранней манифестацией заболевания (средний возраст манифестации – 14,9 + 0,25; длительность болезни – 14,5 + 0,9 лет), проходивших лечение в психиатрических стационарах г. Саратова и Саратовской области. Из них 63 женщины, 79 мужчин. Были исключены пациенты с первым психотическим эпизодом, так как считается, что чувствительность к терапии у данной категории выше, чем у пациентов на отдалённых этапах болезни [7]. Все пациенты ранее получали различные варианты купирующей (активной) и поддерживающей психофармакотерапии.

Молекулярно-генетическая часть исследования проводилась в лаборатории генетики НЦПЗ РАМН. Молекулярно-генетические исследования предусматривали выделение ДНК из крови и манипуляции с ДНК (полимеразная цепная реакция, гидролиз рестриктазами, электрофорез в агарозном и полиакриламидном гелях). Был исследован маркер: полиморфизм С939T гена рецептора дофамина 2 типа (DRD2). Для снижения вероятности получения ложноположительных результатов в группе больных шизофренией, связанных с небольшим размером исследуемой выборки, было проведено объединение групп больных с выявленными генотипами. Подобное объединение генотипов считается корректным и ранее использовалось в ряде работ (Голимбет В.Е., 2003; Орлова В.А. 2000). Генотипы CT и CC гена DRD2 объединили в группу, обозначенную C + , генотип TT, соответственно, получил обозначение C-.

На первом этапе исследования оценивалась эффективность краткосрочной купирующей (активной) шестинедельной терапии антипсихотиками. 73 пациента получали традиционные нейролептики (галоперидол или зуклопентиксол в среднетерапевтических дозах в качестве монотерапии), 20 – терапию атипичными нейролептиками на примере рисперидона (в дозе от 4 до 8 мг в сутки), 49 обследованных пациентов получали сочетания традиционных и атипичных антипсихотических препаратов. Лечащими врачами назначались комбинации рисперидон + аминазин и галоперидол + клозапин. Клозапин и аминазин назначались лечащими врачами с учетом выраженного седативного эффекта на ночь (аминазин в дозе от 25 до 100 мг, клозапин в дозе 25 мг). Несмотря на существующее мнение о большей эффективности клозапина по сравнению с другими препаратами в случаях резистентности [6], в отечественной психиатрии устоялась традиция назначения клозапина (азалептин, лепонекс) с учётом его выраженного седативного эффекта, при этом, по мнению Г.Я. Авруцкого [1], клозапин уступает аминазину в непосредственном антипсихотическом эффекте. В этой связи указание на назначение пациентам клозапина не являлось критерием исключения.

Эффективность терапии оценивалась по выраженности психоза при рецидиве и результативности его купирования. Оценка данного параметра производилась по шкалам CGI-S (Clinical Global Impression) и CGI-C (Clinical Global Impression – Change). Клиническое улучшение соответствовало 2 или 3 баллам по шкале CGI-C, отсутствие улучшения или ухудшение – 4 или 5 баллам.

Достоверность различий процентного распределения пациентов между носителями альтернативных аллельных вариантов оценивали с помощью критерия углового преобразования Фишера (φ*эмп ).

Результаты исследования и их обсуждение

В ходе оценки общей эффективности шестинедельной антипсихотической терапии в стационаре достоверных различий частоты наблюдений с клиническим улучшением и без улучшения на фоне лечения в группах носителей альтернативных аллелей гена DRD2 выявлено не было (табл. 1).

Таблица 1

Показатели CGI-C через 6 недель антипсихотической терапии у больных шизофренией (n = 142) в зависимости от аллельного варианта гена DRD2 (полиморфизм С939T)

Аллельный вариант

СGI-C

Клиническое улучшение

(баллы 2,3)

Отсутствие улучшения или ухудшение (баллы 4,5)

C+

n = 118

71 (60,2 %)

47 (39,8 %)

C-

n = 24

12 (50 %)

12 (50 %)

φ*эмп = 0.915 (p > 0,05)

Примечание: * – критерий углового преобразования Фишера для групп С+ и С-.

В группе пациентов, получавших терапию традиционными нейролептиками, каких-либо заметных различий распределения пациентов с наличием или отсутствием терапевтического эффекта между носителями альтернативных аллельных вариантов гена BDNF также не было выявлено (табл. 2).

При исследовании шестинедельной терапии атипичными антипсихотиками на примере рисперидона в группе носителей аллеля С гена DRD2 превалировали наблюдения с клиническим улучшением. В связи с малым количеством наблюдений в группе с отсутствием аллеля С гена DRD2 провести анализ данных не представлялось возможным (табл. 3).

Таблица 2

Показатели CGI-C через 6 недель антипсихотической терапии традиционными нейролептиками у больных шизофренией (n = 73) в зависимости от аллельного варианта гена DRD2 (полиморфизм С939T)

Аллельный вариант

СGI-C

Клиническое улучшение

(баллы 2,3)

Отсутствие улучшения или ухудшение (баллы 4,5)

С+

n = 57

33 (57,9 %)

24 (42,1 %)

С-

n = 16

7 (43,75 %)

9 (56,25 %)

φ*эмп = 1 (p > 0,05)

Примечание:* – критерий углового преобразования Фишера для групп С+ и С-.

Таблица 3

Показатели CGI-C через 6 недель терапии рисперидоном у больных шизофренией (n = 20) в зависимости от аллельного варианта гена DRD2 (полиморфизм С939T)

Аллельный вариант

СGI-C

Клиническое улучшение

(баллы 2,3)

Отсутствие улучшения или ухудшение (баллы 4,5)

С+

n = 18

13 (72,2 %)

5 (27,8 %)

С-

n = 2

2 (100 %)

0 (0 %)

Таблица 4

Показатели CGI-C через 6 недель антипсихотической комбинированной терапии у больных шизофренией (n = 49) в зависимости от аллельного варианта гена DRD2 (полиморфизм С939T)

Аллельный вариант

СGI-C

Клиническое улучшение

(баллы 2,3)

Отсутствие улучшения или ухудшение (баллы 4,5)

С +

n = 43

25 (58,1%)

18 (41,9%)

С -

n = 6

3 (50%)

3 (50%)

φ*эмп = 0.374 (p > 0,05)

Примечание:* – критерий углового преобразования Фишера для групп С+ и С-.

При назначении шестинедельной комбинированной терапии у носителей альтернативных аллелей гена DRD2 различий в эффективности антипсихотической терапии выявлено не было (табл. 4).

На втором этапе исследования среди обследованных пациентов в соответствии с критериями Кейна [4] была выделена группа терапевтически резистентных. В группе пациентов с терапевтической резистентностью частота встречаемости генотипа С+ для гена BDNF была несколько выше (различия считались достоверными, p < 0,05) (табл. 5).

В ходе проведённого исследования нами не было обнаружено какой-либо взаимосвязи полиморфизма С939T гена DRD2 с эффективностью антипсихотической терапии у больных параноидной шизофренией с ранним началом. Возможно, биологическим механизмом, объясняющим невовлечённость изучаемого полиморфизма гена дофаминового рецептора D2 в ответ на терапию антипсихотиками, является то, что полиморфизм С939T гена DRD2 является синонимичным однонуклеотидным полиморфизом и не обуславливает аминокислотную последовательность рецептора.

Таблица 5

Сравнение встречаемости аллельных вариантов гена DRD2 (полиморфизм С939T) у больных шизофренией с учётом отсутствия или наличия резистентности к психофармакотерапии (по критериям Кейна)

Аллельный

вариант

Группа резистентных (n = 58)

Группа без резистентности (n = 84)

С+

46 (79,3 %)

72 (85,7 %)

С-

12 (20,7 %)

12 (14,3 %)

φ*эмп = 0.99 (p > 0,05)

Примечание:* – критерий углового преобразования Фишера для частоты встречаемости аллельных вариантов гена DRD2 в двух группах.

Вывод

На основании полученных результатов можно предположить, что полиморфизм С939T гена DRD2 не влияет на эффективность антипсихотической терапии у больных параноидной шизофренией с ранним началом, не задействован в патогенезе формирования резистентности к психофармакотерапии у данной категории пациентов и не может быть использован в качестве маркера терапевтического ответа.

Рецензенты:

Семке А.В., д.м.н., профессор, заведующий отделением эндогенных расстройств, ФГБУ «Научно-исследовательский институт психического здоровья» Сибирского отделения РАМН, г. Томск;

Каледа В.Г., д.м.н., главный научный сотрудник отдела по изучению эндогенных психозов и аффективных состояний, ФГБУ «Научный центр психического здоровья» РАМН, г. Москва.

Работа поступила в редакцию 20.08.2014.


Библиографическая ссылка

Колесниченко Е.В., Барыльник Ю.Б., Голимбет В.Е. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ ПОЛИМОРФИЗМА С939T ГЕНА DRD2 НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ПАРАНОИДНОЙ ШИЗОФРЕНИЕЙ С РАННИМ НАЧАЛОМ // Фундаментальные исследования. – 2014. – № 10-1. – С. 89-92;
URL: http://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?id=35220 (дата обращения: 13.11.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074