Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,222

ПРИМЕНЕНИЕ ДИСПЕРСИОННОГО АНАЛИЗА ПРИ РАЗРАБОТКЕ СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТОК КЕМАНТАНА С МОДИФИЦИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ

Михеева А.С. 1 Блынская Е.В. 1 Алексеев К.В. 1
1 ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Заксова»
В ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» синтезировали оригинальную субстанцию кемантан (5-гидроксиадамантан-2-он), которая вошла в федеральную программу по развитию здравоохранения «2020». При разработке твердой лекарственной формы с модифицированным высвобождением для анализа полученных данных и оптимизации состава нами был применен двухфакторный дисперсионный анализ. Учитывались следующие характеристики, влияющие на таблеточную массу: сыпучесть (г/сек) и насыпная плотность (г/см3) – и влияющие на таблетки: прочность на сжатие (кГ/см2), прочность на истираемость ( %) и количественное высвобождение действующего вещества за восемь часов ( %). Изучили влияние факторов (A – количественное соотношение кемантана к вспомогательным веществам, а1 – 0,5:1, а2 – 1:1, а3 – 1:2; B – вид вспомогательного вещества, b1 – Kollidon SR, b2 – eudragit RS, b3 – Methocel K100M, b4 – Methocel K4M, b5 – Carbopol 71G b6 – КПН) на вышеуказанные характеристики. Проанализировав полученные данные, определили факторы, повлиявшие на качество таблеточной массы и таблеток. Оценили изменения параметров внутри факторов.
кемантан
ишемия головного мозга
дисперсионный анализ
модифицированное высвобождение
1. Alekseev K.V., Blynskaja E.V., Tihonova N.V. Fharmatsia, 2014, no. 7, pp. 34–38.
2. Fedin A.I. Consilium Medicum, 2000, T. 2, no. 12, pp. 6–12.
3. Jahno N.N., Parfenov V.A. Consilium Medicum, 2000, T. 2, no. 12.
4. Kuznecova E.V., Jarosh A.K., Buhtiarova T.A. Zhurnal NAMN Ukraini. 2013. T. 19, no. 1. pp. 12–22.
5. Litvin E.A., Kolyvanov G.P., Zherdev V.P. Farmakokinetika i farmakodinamika, 2012, no. 1, pp. 18–24.

Случаи поражения нервной и сосудистых систем за последнии годы участились. В течение последних 15 лет Российская Федерация прочно занимает первое место в мире по смертности от цереброваскулярных заболеваний. Частота ишемической болезни мозга составляет 8–10 случаев на 1000 населения. По статистическим данным ВОЗ, в большинстве стран мира среди причин смерти цереброваскулярные заболевания находятся на третьем месте. В России сосудистые поражения головного мозга в структуре летальности прочно обосновались на второй позиции (21,4 %), уступая только ишемической болезни сердца (25,7 %) и оставив далеко позади себя онкологические заболевания (14,7 %). Частным примером сосудистых поражений головного мозга является ишемия. Ишемическая болезнь головного мозга – это нарушение функции головного мозга, наступающее вследствие сужения или закупорки мозговых сосудов, крайний вариант таких проявлений – ишемический инсульт.

Ишемия головного мозга может привести к серьезным последствиям: хроническая дисциркуляторная энцефалопатия, изменения речи, изменения психики, поведения и восприятия. Высокий процент смертности и инвалидизация больных в совокупности с неоднозначными перспективами восстановления нарушенных функций и трудоспособности определяют медико-социальную значимость данной проблемы, делая актуальными разработку и создание лекарственных препаратов антиишемического действия [2, 3].

В ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» синтезирована оригинальная субстанция кемантана (5-гидроксиадамантан-2-он), производная адамантана. Кемантан входит в программу по развитию здравоохранения «2020», обладает доказанной фармакологической активностью и усиливает кровоснабжение мозга в условиях глобальной преходящей ишемии.

Кемантан представляет кристаллический порошок с неудовлетворительными технологическими параметрами, что свидетельствует о необходимости ввести допонительные вспомогательные вещества при разработке лекарственной формы. Также мы учли, что кемантан имеет малый период полувыведения t1/2 (0,146 ч для крыс и 3,99 для человека). Кемантан полностью всасывается из ЖКТ в кровь, регистрируется уже на 5 минуте после перорального введения, в течение последующих 4 минут концентрация препарата быстро снижается, согласно кинетике первого порядка [4, 5].

Для уменьшения частоты приема препарата, мы решили ввести вспомогательные вещества, способствующие пролонгированному высвобождению.

Кемантан (5-гидроксиадамантан-2-он), производные акриловой кислоты (карбофил – Carbopol® 71G, Noveon, США) и целлюлозы (гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза) – Methocel® (Methocel K100M, Methocel K4M) Dow, Германия); интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля (композитный полимерный носитель КПН, Россия); производное полиметакриловой кислоты ( Eudragit® RS, Evonik Industries AG, Германия).

Для определения технологических параметров таблеточной массы и таблеток мы использовали методы, описанные в Фармакопее XII.

При обработке полученных результатов мы использовали двухфакторный дисперсионный анализ.

Экспериментальная часть. Для определения состава таблеток кемантана с модифицированным высвобождением мы применили двухфакторный дисперсионный анализ. С помощью критерия Фишера F, который показывает однородность дисперсии, оценивалась степень влияния фактора на технологические характеристики таблеточной массы и таблеток (p < 0,05, Fэксп > Fтабл) [1].

В качестве основных параметров, влияющих на таблеточную смесь, приняты Y1 – сыпучесть г/с, Y2 – насыпная плотность г/см3. Параметры, влияющие на технологические характеристики таблеток, нами рассмотрены: Y3 – прочность таблеток на сжатие (кГ/см2); Y4 – прочность таблеток на истирание ( %); Y5 – высвобождение действующего вещества из таблеток за 8 часов ( %).

В качестве факторов, влияющих на технологические параметры таблеточной массы и таблеток, выбрали: A – соотношение действующего вещества к вспомогательному, а1 – 0,5:1, а2 – 1:1, а3 – 1:2; B – вид вспомогательного вещества, b1 – Kollidon SR, b2 – eudragit RS, b3 – Methocel K100M, b4 – Methocel K4M, b5 – Carbopol 71G b6 – КПН.

Для проведения дисперсионного анализа мы составили 18 модельных составов. Для каждого состава были изучены технологические параметры: сыпучесть (г/с), насыпная плотность (г/см3). Далее смесь прессовали на ручном гидравлическом прессе (ПРГ-50, ВНИР, Россия), при давлении 4,0 кН и рассматривали технологические характеристики таблеток (прочность на сжатие (кГ/см2), прочность на истираемость ( %), количественное определение действующего вещества высвободившегося за 8 часов ( %).

Результаты изучения технологических параметров модельных смесей и таблеток представлены в табл. 1.

Таблица 1

Результаты испытания технологических параметров таблеточной массы и таблеток кемантана с модифицированным высвобождением

 

сыпучесть

насыпная

плотность

прочность

на раскол

истераемость

высвобождение

за 8 часов

1

2

3

4

5

6

1

4,61

0,456

81

99,7

29,99

2

5,29

0,582

109

99,9

20,52

3

6,12

0,595

150

99,99

7,49

4

3,86

0,464

75

99,89

100

5

3,95

0,526

91,5

99,9

51,79

6

4,05

0,569

60

99,8

39,8

7

5,01

0,396

100

99,9

98,37

8

6,87

0,482

137,5

99,9

51,79

9

8,12

0,589

150

99,99

18,24

Окончание табл. 1

1

2

3

4

5

6

10

4,11

0,418

110

99,9

51,96

11

6,27

0,562

135

99,9

50,96

12

7,2

0,593

137,5

99,9

30,29

13

6,34

0,36

149

99,99

50,11

14

6,49

0,368

150

99,9

27,33

15

7,21

0,371

150

99,99

20,4

16

1,89

0,182

140

99,9

65,2

17

0,65

0,18

150

99,9

31,95

18

0,25

0,17

150

99,9

29,12

mich1.wmf

Рис. 1. Средние значения сыпучести по факторам

mich2.wmf

Рис. 2. Средние значения насыпной плотности по факторам

mich3.wmf

Рис. 3. Средние значения прочности на сжатие по факторам

mich4.wmf

Рис. 4. Средние значения истераемости по факторам

 

Для оценки отдельных параметров внутри факторов рассчитывали среднее значение для каждого уровня и согласно полученным данным строили гистограммы.

При анализе модельных смесей на сыпучесть значения SS1, SS2 и SS соответствуют 9201,154; 10947,783 и 9236,93. Влияние факторов на сыпучесть практически одинаково, однако по фактору А оно преобладает и равно 58,3 %, значение по фактору B = 41,7 %. Доля неконтролируемых случайных ошибок 0,39 %, возможно, связана с погрешностью измерений.

Для оценки параметров внутри факторов мы рассчитали средние значения для каждого уровня и построили гистограммы. На рис. 1 отображено, что наилучший результат по сыпучести имеет Eudragit RS, а наихудший принадлежит Kollidon SR.

Далее мы рассмотрели насыпную плотность и получили следующие результаты: SS1 = 0,333, SS2 = 0,353и SS = 0,334. Доля на неконтролируемую ошибку 0,34 %. Влияние фактора B соответствует 82,6 %, фактора A – 17,4 %.

При увеличении доли вспомогательных веществ увеличивается насыпная плотность, значения Kollidon SR, Eudragit RS и Methocel K4M имеют близкие значения (рис. 2).

После изучения характеристик модельных смесей их прессовали вручную на ручном гидравлическом прессе (ПРГ-50, ВНИР, Россия), при давлении 4,0 кН и рассматривали технологические характеристики таблеток.

Прочность на сжатие является одним из важнейших технологических параметров таблеток. Проанализировав полученные экспериментальные данные, мы получили следующие значения: SS1 = 14725,264, SS2 = 16959,403и SS = 14780,688, значение ошибки составило 0,375 %.

На прочность таблеток значительное влияние оказывает фактор B – 91,3 %, тогда как воздействие фактора A на качество таблеток составило только 8,7 %.

На рис. 3 видно, что максимальное влияние на прочность оказал Carbopol 71G.

Истираемость таблеток также является показателем качества таблеток. Проанализировав данные по истираемости, мы получили значения SS1, SS2 и SS, равные 0,029, 0,082 и 0,029 соответственно, доля случайных ошибок составила 0,94 %, возникновение случайной ошибки возможно из-за неточности измерений.

Влияние фактора B соответствует 75,17 %, фактора A 23,83 %.

На гистограмме отображено, что Carbopol 71G проявил максимальное влияние по сравнению с другими используемыми вспомогательными веществами (рис. 4).

Основным критерием выбора вспомогательного вещества для таблеток кемантана является высвобождение действующего вещества за 8 часов для дальнейшей разработки твердой дозированной формы. Значения составили SS1 = 154239, SS2 = 10947,78316 и SS = 9236,931308 соответственно. Случайная ошибка – 0,39 %.

Влияние факторов практически одинаково, на высвобождение в одинаковой степени влияет как соотношение (фактор A – 58,31 %), так и вид вспомогательного вещества (фактор B – 41,69 %).

Наибольшее влияние на пролонгацию высвобождения оказали Kollidon SR и Carbopol 71G (рис. 5).

Мы определили влияние каждого фактора на качество таблеточной массы и таблеток. Вычислив значения критерия Фишера и сравнив их с табличными, мы определили фактическое значение Fэксп. > Fтабл., это означает, что найденная оценка уравнения регрессии статистически надежна.

mich5.wmf

Рис. 5. Средние значения высвобождения действующего вещества из таблеток за 8 часов по факторам

Таблица 2

Дисперсионный анализ результатов испытания таблеточной массы и таблеток кемантана

Показатель качества

(размерность)

Источник

Дисперсии

Число

степеней

свободы

Сумма

квадратов (SS)

Средний

квадрат (MS)

Fэксп

Fтабл

Таблеточная масса

Сыпучесть

(г/сек)

Фактор А

2

4,23843

2,11922

129,4432

4,3027

Фактор В

5

72,18492

14,43698

881,8207

2,5706

Остаток

17

0,27832

0,01637

Насыпная

плотность

(г/см3)

Фактор А

2

0,05790

0,02895

427,1099

4,302

Фактор В

5

0,27535

0,05507

812,4675

2,5706

Остаток

17

0,00115

0,000068

Таблетки

Прочность на сжатие

(кГ/см2)

Фактор А

2

1281,69444

640,84720

196,5687

4,302

Фактор В

5

13443,56940

2688,71389

824,7159

2,5706

Остаток

17

55,42200

3,26017

Прочность на истирание ( %)

Фактор А

2

0,00708

0,00353

223,5193

4,302

Фактор В

5

0,021428

0,00429

270,6794

2,5706

Остаток

17

0,00027

0,000016

Высвобождение действующего вещества

(за 8 часов)

Фактор А

2

5365,58601

2682,76301

1274,769

4,302

Фактор В

5

3835,56820

767,11364

364,5053

2,5706

Остаток

17

35,77707

2,10453

Выводы

Проанализировав полученные данные, мы определили, что основным фактором, влияющим на качество таблеточной массы и на качество таблеток, является фактор B, а именно, вид вспомогательного вещества.

Рецензенты:

Колик Л.Г., д.б.н., заведующая лабораторией фармакологической регуляции состояний зависимости «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН, г. Москва;

Кондаков С.Э., д.ф.н., ведущий научный сотрудник лаборатории химической кинетики МГУ им. М.В. Ломоносова, Химический факультет МГУ им. М.В. Ломоносова, г. Москва.

Работа поступила в редакцию 12.02.2015.


Библиографическая ссылка

Михеева А.С., Блынская Е.В., Алексеев К.В. ПРИМЕНЕНИЕ ДИСПЕРСИОННОГО АНАЛИЗА ПРИ РАЗРАБОТКЕ СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТОК КЕМАНТАНА С МОДИФИЦИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ // Фундаментальные исследования. – 2015. – № 2-2. – С. 330-334;
URL: http://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?id=36811 (дата обращения: 24.07.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252