Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,074

СИНТЕЗ 1-[3-(ФЕНОКСИ)ПРОПИЛ]УРАЦИЛОВ КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ПРОТИВОВИРУСНЫХ АГЕНТОВ

Гуреева Е.С. 1, 2
1 ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет»
2 ГБУ «Волгоградский медицинский научный центр»
Известно, что урацил являясь нуклеиновым основанием входит в состав РНК. Это объясняет широкий спектр биологической активности соединений, в основе которых лежит остаток урацила. С целью поиска биологически активных соединений был осуществлен синтез новых производных урацила, содержащих в боковой цепи ароматический фрагмент, связанный с пиримидиновым основанием мостиком, который состоял из трех метиленовых групп. Получение этих соединений было осуществлено путем конденсации эквимолярных количеств 2,4-бис(триметилсилилокси)пиримидина (6) и 1-бром-3-(фенокси)пропана (7) при нагревании до 160–170 °С в течение 1 ч с защитой от влаги воздуха без использования какого-либо растворителя. Выход конечных 1-[3-(фенокси)пропил]производных урацила 5a–5f составил 76–85 %. Отмечена высокая региоселективность реакции: образования побочных продуктов N3-моно- и N1,N3-дизамещенных урацилов согласно данным ТСХ обнаружено не было. Найдено, что конденсация 2,4-бис(триметилсилилокси)пиримидина (6) с 1-бром-3-(фенокси)пропаном (7) успешно протекала в более мягких условиях, чем описанная ранее аналогичная реакция триметилсилил-производного 6 с 1-бром-2-(фенокси)этаном (8). Предложено объяснение полученного эффекта. Изучены физико-химические и спектральные характеристики полученных веществ.
производные урацила
синтез
N-алкилирование
1. Новиков М.С., Озеров А.А // Химия Гетероцикл. Соед. – 2005. – № 7. – С. 1071–1076.
2. Новиков М.С., Озеров А.А., Орлова Ю.А., Букхайт Р.У. // Химия Гетероцикл. Соед. – 2005. – № 5. – С. 726–731.
3. Парамонова М.П., Бабков Д.А., Валуев-Эллистон В.Т. и др. // Хим.-фарм. журн. – 2013. – 47. – № 9. – С. 7–11.
4. Поконова Ю.В. / Химия и технология галогенэфиров. – Л.: Изд-во ЛГУ, 1982. – 275 с.
5. Прокофьева М.М., Валуев-Эллистон В.Т., Иванов А.В. и др. // Доклады академии наук – 2012. – 447. – № 3. – С. 338–339.
6. Прокофьева М.М., Спирин П.В., Январев Д.В. и др. // Acta Naturae – 2011. – 3. – № 4 (11). – С. 57–67.
7. Genzer J.D., Huttrer C.P., van Wessem G.C. // J. Am. Chem. Soc. – 1951. – 73. – № 7. – P. 3159-3162.
8. Liang Y., Hnatiuk N., Rowley J.M. et al. // J. Org. Chem. – 2011. – 76. – № 24. – P. 9962–9974.
9. Novikov M.S., Babkov D.A., Paramonova M.P. et al. // Bioorg. Med. Chem. – 2013. – 21. – № 14. – P. 4151–4157.
10. Novikov M.S., Ivanova O.N., Ivanov A.V. et al. // Bioorg. Med. Chem. – 2011. – 19. – № 19. – P. 5794–5802.
11. Novikov M.S., Valuev-Elliston V.T., Babkov D.A. et al. Bioorg. Med. Chem. – 2013. – 21. – № 5. – P. 1150–1158.
12. Robins M.J., Hatfield P.W. // Can. J. Chem. – 1982. – 60. – № 5. – P. 547–553.
13. Wagner P.J., Lindstrom M.J., Sedon J.H. // J. Am. Chem. Soc. – 1981. – 103. – № 13. – P. 3842–3849.

Урацил является нуклеиновым основанием и входит в состав РНК. Это объясняет широкий спектр биологической активности соединений, в основе которых лежит остаток урацила. В нашей лаборатории успешно проводятся работы по поиску новых противовирусных агентов производных урацила, содержащих у атома азота в положении 1 полиметиленовый мостик, который связывает ароматический фрагмент и пиримидиновое основание. Так, нами был разработан эффективный удобный метод синтеза 1-[2-(фенокси)этил]производных урацила 1, который заключался в сплавлении при 180–185 °С эквимолярных количеств 2,4-бис(триметилсилилокси)пиримидина и соответствующего 1-бром-2-(фенокси)этана, что вело к целевым соединениям 1, выход которых составлял 55–71 % [1]. Опираясь на соединения 1 были найдены высокоактивные серии соединений – бензофенонпроизводные урацила 2 [5, 6, 10] и 3-бензилпроизводные 1-[2-(фенокси)этил]урацила 3 [11] (рис. 1), проявившие мощную анти-ВИЧ-1 активность как в отношении обратной транскриптазы дикого типа и мутантных вариантов, так и в клеточной культуре.

Дальнейшие исследования показали, что увеличение числа метиленовых групп до четырех-восьми в составе мостика ведет к существенному снижению анти-ВИЧ-1 активности [2, 3] и усилению ингибиторных свойств в отношении цитомегаловируса [9].

pic_53.wmf

Рис. 1. Описанные в литературе производные 1-[2-(фенокси)этил]урацила

Цель исследования. В этой связи с целью дальнейшего поиска биологически активных соединений в ряду 1-[ω-(фенокси)алкил]производных урацила были разработаны условия и осуществлен синтез серии 1-[3-(фенокси)пропил]производных урацила 5a–5f, содержащих в ароматическом кольце различные заместители.

Результаты исследования и их обсуждение

Синтез целевых соединений 5a–5f был осуществлен путем нагревания эквимолярных количеств 2,4-бис(триметилсилилокси)пиримидина (6), который получали путем кипячения исходного урацила в избытке гексаметилдисилазана [7, 12], и 1-бром-3-(фенокси)пропана (7) полученного в условиях, опубликованными Гензером и др. [7], при 160–170 °С в течение 1 ч с защитой от влаги воздуха без использования какого-либо растворителя в соответствии с ранее описанным методом [1], как это представлено на рис. 2. При этом выход конечных 1-[3-(фенокси)пропил]производных урацила 5a–5f составил 76–85 %. Образования побочных продуктов N3-моно- и N1,N3-дизамещенных урацилов согласно данным ТСХ обнаружено не было.

Следует отметить тот факт, что описанная ранее конденсация 2,4-бис(триметилсилилокси)пиримидина (6) с 1-бром-2-(фенокси)этаном (8) требовала жестких условий – 180–185 °С [1]. В то время как аналогичная реакция триметилсилил-производного 6 с бромидом 7 с успехом протекала в более мягких условиях (160–170 °С). Объяснить данное явление можно следующим образом. Известно, что атом кислорода способен стабилизировать образовавшийся в результате гетеролиза ион за счет взаимодействия с катионным центром и, следовательно, должен увеличивать скорость диссоциации. Стабилизация карбкатиона в этом случае обуславливается наличием неподеленной пары электронов у атома кислорода. В результате такого анхимерного содействия образуется циклическая структура 9 (рис. 3) [8, 13]. Следствием этого является то, что реакционная способность бромида 7 заметно выше низкореакционноспособного 1-бром-2-(фенокси)этана (8) [4], у которого в составе мостика лишь две метиленовые группы и вследствие этого его атом кислорода не способен стабилизировать карбкатион, который мог бы образовываться в результате диссоциации связи С-Br.

pic_54.wmf

Рис. 2. Синтез 1-[3-(фенокси)пропил]производных урацила 5a–5f

pic_55.wmf

Рис. 3. Анхимерное содействие атома кислорода при синтезе 1-[3-(фенокси)пропил]производных урацила 5a–5f

Физико-химические свойства синтезированных соединений

Соед

R

Выход, %

Т.пл., °C

Rf*

5a

2–Me

76

154–156

0,45

5b

2,3–Me2

82

141–142

0,46

5c

2,4–Me2

85

109–110

0,46

5d

2,5–Me2

80

106–108

0,47

5e

2–Cl

79

183–185

0,41

5f

2–Br

84

163–165

0,41

Примечание. * этилацетат.

Чистоту полученных соединений определяли методом тонкослойной хроматографии, строение – 1Н и 13С ЯМР-спектроскопией. Физико-химические свойства представлены в таблице.

Материалы и методы исследования

Спектры ЯМР 1Н и 13С регистрировали на спектрометре «Bruker Avance 400» (400 МГц для 1H и 100 МГц для 13С) в ДМСО-D6, внутренний стандарт тетраметилсилан. Тонкослойную хроматографию выполняли на пластинах «Merk TLS Silica gel 60 F254» (Германия), используя в качестве элюента этилацетат. Пластины проявляли с помощью УФ-лампы VL-6.LC (Франция). Температуры плавления были измерены в стеклянных капиллярах на приборе «Mel-Temp3.0» (Laboratory Devices Inc., США).

Общая методика получения 1-[3-(фенокси)пропил]урацилов 5a–5f

К 2,4-бис(триметилсилилокси)пиримидину, полученному кипячением 1,5 г (13,38 ммоль) урацила в избытке гексаметилдисилазана в присутствии каталитического количества хлорида аммония, прибавили 4,0 г (13,61 ммоль) 1-бром-3-(фенокси)пропана. Полученную смесь нагревали при 160–170 °С в течение 1 ч с защитой от влаги воздуха. Реакционную массу охладили до комнатной температуры, растворили в 50 мл этилацетата и обработали 10 мл изопропанола. Через 30 мин выпавший осадок отфильтровали и перекристаллизовали из смеси 20 мл изопропанола, 10 мл ДМФА и 10 мл воды. Кристаллический продукт отфильтровали и сушили на воздухе на чашке Петри.

1-[3-(2-Метилфенокси)пропил]урацил (5a). 1H ЯМР-спектр (ДМСО-D6), δ, м.д., J (Гц): 2,05 кв (2H, J = 6,4, CH2), 2,13 с (3H, CH3), 3,85 т (2H, J = 6,8, NCH2), 3,97 т (2H, J = 6,0, OCH2), 5,52 д (1H, J = 7,9, H-5), 6,81 дт (1H, J = 8,3 и 1,0, H-4′), 6,86 дд (1H, J = 7,9, H-3′), 7,09–7,13 м (2H, H-5′, H-6′), 7,59 д (1H, J = 7,8, H-6), 11,20 с (1H, NH). 13С ЯМР-спектр (ДМСО-D6), δ, м.д.: 16,1; 28,5; 45,7; 65,2; 101,2; 111,4; 120,5; 126,1; 127,2; 130,7; 146,0; 151,3; 156,8; 164,1.

1-[3-(2,3-Диметилфенокси)пропил]урацил (5b). 1H ЯМР-спектр (ДМСО-D6), δ, м.д., J (Гц): 2,04 м (5H, 3-CH3, CH2), 2,18 с (3H, 2-CH3), 3,85 т (2H, J = 6,5, NCH2), 3,93 т (2H, J = 5,5, OCH2), 5,52 дд (1H, J = 7,9 и 2,0, H-5), 6,72 д (2H, J = 7,8, H-4′, H-6′), 6,99 т (1H, J = 7,8, H-5′), 7,59 д (1H, J = 7,8, H-6), 11,22 с (1H, NH). 13С ЯМР-спектр (ДМСО-D6), δ, м.д.: 11,6; 20,0; 28,6; 45,8; 65,5; 101,2; 109,3; 122,4; 124,5; 126,2; 137,5; 146,0; 151,3; 156,5; 164,1.

1-[3-(2,4-Диметилфенокси)пропил]урацил (5c). 1H ЯМР-спектр (ДМСО-D6), δ, м.д., J (Гц): 2,01 кв (2H, J = 6,1, CH2), 2,09 с (3H, 3-CH3), 2,17 с (3H, 2-CH3), 3,84 т (2H, J = 6,6, NCH2), 3,92 т (2H, J = 5,3, OCH2), 5,52 дд (1H, J = 7,9 и 2,0, H-5), 6,73 д (1H, J = 7,6, H-6′), 6,88–6,90 м (2H, H-3′, H-5′), 7,58 д (1H, J = 7,9, H-6), 11,22 с (1H, NH). 13С ЯМР-спектр (ДМСО-D6), δ, м.д.: 16,1; 20,4; 28,5; 45,7; 65,2; 101,2; 111,4; 125,8; 127,3; 129,1; 131,4; 146,0; 151,3; 154,7; 164,1.

1-[3-(2,5-Диметилфенокси)пропил]урацил (5d). 1H ЯМР-спектр (ДМСО-D6), δ, м.д., J (Гц): 2,04 кв (2H, J = 6,1, CH2), 2,07 с (3H, 3-CH3), 2,23 с (3H, 2-CH3), 3,84 т (2H, J = 6,4, NCH2), 3,95 т (2H, J = 5,5, OCH2), 5,52 дд (1H, J = 7,9 и 1,6, H-5), 6,61 д (1H, J = 7,1, H-3′), 6,68 с (1H, H-6′), 6,96 д (1H, J = 7,4, H-4′), 7,59 д (1H, J = 7,8, H-6), 11,22 с (1H, NH). 13С ЯМР-спектр (ДМСО-D6), δ, м.д.: 15,8; 21,4; 28,5; 45,7; 65,1; 101,2; 112,2; 121,0; 122,8; 130,4; 136,4; 146,0; 151,3; 156,6; 164,1.

1-[3-(2-Хлорфенокси)пропил]урацил (5e). 1H ЯМР-спектр (ДМСО-D6), δ, м.д., J (Гц): 2,07 кв (2H, J = 6,3, CH2), 3,85 т (2H, J = 6,8, NCH2), 4,07 т (2H, J = 5,8, OCH2), 5,51 дд (1H, J = 7,8 и 2,1, H-5), 6,93 дт (1H, J = 7,6 и 1,2, H-4′), 7,10 дд (1H, J = 8,3 и 1,6, H-6′), 7,27 дт (1H, J = 7,6 и 1,8, H-5′), 7,39 дд (1H, J = 7,8 и 1,7, H-3′), 7,58 д (1H, J = 7,8, H-6), 11,18 с (1H, NH). 13С ЯМР-спектр (ДМСО-D6), δ, м.д.: 28,3, 45,7, 66,4, 101,3, 114,2, 121,8, 121,9, 128,6; 130,2; 145,9; 151,3; 154,0; 164,1.

1-[3-(2-Бромфенокси)пропил]урацил (5f). 1H ЯМР-спектр (ДМСО-D6), δ, м.д., J (Гц): 2,07 кв (2H, J = 6,3, CH2), 3,85 т (2H, J = 6,8, NCH2), 4,06 т (2H, J = 5,8, OCH2), 5,52 дд (1H, J = 7,8 и 2,0, H-5), 6,87 дт (1H, J = 7,6 и 1,3, H-4′), 7,07 дд (1H, J = 8,3 и 1,2, H-6′), 7,31 дт (1H, J = 8,4 и 1,8, H-5′), 7,53–7,58 м (2H, H-6, H-3′), 11,19 с (1H, NH). 13С ЯМР-спектр (ДМСО-D6), δ, м.д.: 28,3; 45,7; 66,4; 101,4; 111,4; 114,1; 122,5; 129,3; 133,2; 145,9; 151,3; 154,9; 164,1.

Выводы

В ходе выполненной работы разработаны условия и осуществлен синтез 6 новых производных урацила, содержащих у атома азота в положении 1 пиримидинового цикла 3-(фенокси)пропильный фрагмент. Полученные соединения представляют интерес в качестве потенциальных противовирусных агентов.

Настоящая работа выполнена при поддержке гранта Российского фонда фундаментальных исследований № 13-04-01391.

Рецензенты:

Ганичева Л.М., д.фарм.н., доцент кафедры управления и экономики фармации, медицинского и фармацевтического товароведения, Волгоградский государственный медицинский университет, г. Волгоград;

Симонян А.В., д.фарм.н., профессор кафедры фармацевтической технологии и биотехнологии, Волгоградский государственный медицинский университет, г. Волгоград.

Работа поступила в редакцию 01.04.2015.


Библиографическая ссылка

Гуреева Е.С., Гуреева Е.С. СИНТЕЗ 1-[3-(ФЕНОКСИ)ПРОПИЛ]УРАЦИЛОВ КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ПРОТИВОВИРУСНЫХ АГЕНТОВ // Фундаментальные исследования. – 2015. – № 2-11. – С. 2385-2388;
URL: http://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?id=37452 (дата обращения: 20.11.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074