Общеизвестные представления о гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) как независимом факторе риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий девальвируются постоянными изменениями в сторону уменьшения значений её критериев – с исходных значений в 134 и 125 г/м2 для мужчин и женщин соответственно до 125 и 110 г/м2 в последующем к 115 и 95 г/м2 соответственно в настоящее время. Одновременно произошли изменения значений относительной толщины задней стенки ЛЖ, межжелудочковой перегородки и толщины миокарда в целом с 0,45 до 0,42.
Нестабильность критериев оценки массаметрических характеристик миокарда свидетельствует о ненадёжности официальных их критериев с точки зрения понятий «норма/патология», что требует коррекции выводов прежних публикаций относительно ГМЛЖ, затрудняет выбор групп сравнения при научных исследованиях и адекватную оценку типов ремоделирования сердца у обследуемых, а также определение стадий ГБ. Не случайно в последнее время в проявления ремоделирования сердца включено понятие непропорционально высокой массы миокарда ЛЖ (НВММЛЖ) [11, 19, 20, 25], введенное в медицину ещё в начале 90-х годов минувшего столетия [34–36]. Однако введение новой характеристик морфологической реструктуризации миокарда прояснению дела не способствовало.
Нельзя согласиться с представлениями о том, что НВММЛЖ свидетельствует об «… увеличении массы миокарда ЛЖ в бóльшей степени, чем требует гемодинамическая нагрузка повышенным артериальным давлением» [11], поскольку массаметрических исследований сердца у больных до заболевания не проводилось и время развития НВММЛЖ у них не известно: она могла существовать у пациентов ещё до развития заболевания. Примечательно, что почти все публикации по НВММЛЖ уклоняются от указания встречаемости её у лиц групп сравнения. Только в единственной работе сообщено, что НВММЛЖ была обнаружена у 11,2 % среди 70 лиц группы контроля [25].
Нет доказательств того, что гемодинамическая нагрузка на миокард у больных с артериальной гипертонией физиологически тождественна нагрузке на миокард, вызванной ростом и развитием организма при нормальном значении артериального давления крови, хотя и увеличивающегося с возрастом, но остающегося для организма физиологическим. Кардиомиогенез в 6–18-летнем возрасте совершается в условиях постоянно возрастающей величины сердечного выброса, созревания нервных и гуморальных механизмов регуляции сердечно-сосудистой системы, постоянных изменений морфологических и функциональных характеристик кардиомиоцитов (КМЦ) и их пролиферативного потенциала. Вряд ли правомерно экстраполировать закономерности кардиомиогенеза детского и подросткового возраста с ещё окончательно неспециализированными и не закончившими созревание КМЦ на закономерности реструктуризации миокарда при явно неадекватной для организма величине артериального давления крови при гипертонической болезни и кардиомиоцитах как уже терминально дифференцированными структурами.
Неаргументированными выглядят убеждения в физиологически-адаптивном характере увеличения ММЛЖ, когда она остаётся в пределах должных значений, и в «аномальном», патологическом характере – при НВММЛЖ. Увеличение ММЛЖ любой степени выраженности всегда адаптивно, если исходить их представления о болезни как способе приспособления организма любой ценой сохранить себе жизнь. О патологическом содержании увеличения ММЛЖ будет свидетельствовать отсутствие адекватности нарастания ММЛЖ степени увеличения её кровоснабжения. Однако таких исследований в работах по НВММЛЖ не проводилось, а потому нет оснований предполагать, что должная ММЛЖ якобы совершенно физиологична, а НВММЖ – уже патологична.
Так что введение понятий о должной и НВММЛЖ, несколько снизив критерии ГМЛЖ, ничего принципиально нового не добавили к прежним представлениям об увеличенных индексированных значениях ММЛЖ как факторе риска развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений.
На фоне меняющихся взглядов на критерии и сущности ГМЛЖ представления о ремоделировании сердца, составной частью которых является и ГМЛЖ, сохраняют удивительное постоянство.
Определение ремоделирования сердца по соглашению на международном форуме от 2000 года [32] включает кардиосклероз, ГМЛЖ, гибель части кардиомиоцитов (КМЦ) и изменение геометрии сердца. Со времени появления этого понятия представления о его сущности остаются незыблемыми ни в общих, ни в частных аспектах. Мы не нашли ни одной научной работы клинического содержания, уклонившейся бы в определении ремоделирования сердца от вышеизложенного.
При этом следует обратить внимание на неточность выражений «ремоделирование миокарда» или «ремоделирование внеклеточного матрикса», очень широко распространенных в отечественной и зарубежной литературе, в противоположность значительно реже употребляемым понятиям «ремоделирование сердца» или «ремоделирование левого желудочка». Понятия «ремоделирование сердца» предполагает органный уровень описываемого феномена, то есть сердце, поскольку при нём происходят изменения не только в структурах, но и форме, объёме и геометрии.
Определение «ремоделирование сердца» по соглашению на международном форуме по ремоделированию сердца от 2000 года [32] с самого начала нельзя было признать всеобъемлющим из-за игнорирования процесса пролиферации в миокарде, предполагающейся только в форме гипертрофии его внутриклеточных структур. Эта осторожность диктовалась, скорее всего, взглядом на кардиомиоциты (КМЦ) взрослого человека как на терминально дифференцированные клетки с крайне низкой способностью к митотическому делению и способные лишь к увеличению размеров и количества внутриклеточных структур (внутриклеточная гипертрофия и регенерация), сопровождающихся увеличением поперечных, но не продольных размеров КМЦ.
В медицинском сознании эта точка зрения господствует до сих пор, и среди звеньев механизма ремоделирования пролиферация КМЦ не значится ни в одной клинической публикации по ремоделированию сердца. Т.А. Нечесова и соавт., к примеру, полагают [17], что КМЦ, остановившиеся в G0-фазе клеточного цикла, способны ответить только гипертрофией миокарда, а при экспериментальных попытках провести их через митотический цикл, они останавливаются в фазе G2/M, за которым следует их апоптоз.
Теперь же всё больше склоняются к точке зрения, что миокарду присущ пролиферативный потенциал [1, 15, 16, 18, 27, 38]. Kajstura J. и соавт. в экспериментальных исследованиях методом конфокальной микроскопии обнаружили до 81,2×103 КМЦ с митозами в здоровом миокарде ЛЖ человека и 760–883×103 КМЦ с митозами при ишемической или идиопатической дилатационной кардиомиопатии [38].
При патологии миокарда происходит повышение полиплоидии КМЦ, считающейся разновидностью пролиферации, при которой митотический цикл осуществляется не до конца. В онтогенезе у человека препятствием для завершения митозов в КМЦ являются продольно и плотно расположенные миофибриллы, мешающие реорганизации цитоскелета. У человека в 7–14-летнем возрасте пролиферативный рост миокарда заменяется гипертрофическим, что приводит к свойственной КМЦ физиологической полиплоидии, и этот возраст считается критическим периодом в развитии сердца в постнатальном онтогенезе. «Имеются данные об участии полиплоидизации в регуляции основных жизненных процессов клетки, включая энергетический обмен, дифференцировку, репарацию, транскрипцию, поддержание цитоскелета и даже внеклеточного матрикса» [1].
Избыточная полиплоидизация КМЦ, как разновидность пролиферации, является одним из хорошо установленных маркером их ответа на стресс, что известно с последней четверти минувшего века вначале в биологии [3, 18], а в последующем – и в клинических условиях: при ГБ, ИБС и первичных заболеваниях сердца [4, 6, 7, 13, 27, 30]. Однако полиплоидизация отражается на состоянии циплоплазмы, приводя к сужению и удлинению клетки.
В конце минувших 80-х годов было установлено, что недомогания, перенесенные детьми в возрасте, критическом для формирования физиологической полиплоидии КМЦ, способствуют развитию у них в зрелом возрасте ИБС, ЭГ, инфаркта миокарда. Эта взаимосвязь, названная Д. Беркером и соавт. «онтогенетическим программированием» [28], привлекает к себе сейчас большое внимание. Экспериментальными исследованиями с соблюдением эквивалентности возрастных периодов крысы и человека была показана избыточная полиплоидия КМЦ, их сужение и удлинение в случаях стрессового воздействия на крыс именно в критический период развития у них сердца в постнатальном онтогенезе [1].
Исследования пролиферативной активности миокарда, стимулированные в последние десятилетия развитием клеточных технологией по заместительной терапии утраченных клеток перенхиматозных органов, в том числе и сердца, привели к выявлению в нём существования одноядерных «малых» КМЦ как основной популяции, образующих в миокарде предсуществующий репликативный пул незрелых, то есть нетерминально дифференцированных клеточных форм, деление которых в экстремальных условиях способствует восстановлению общей численности КМЦ в сердце [12, 14]. Авторы на основании своих и результатов других исследований [29, 31] приходят к вводу, что одноядерные КМЦ сохраняют способность вступать в клеточный цикл, с завершенными карио- и цитогенезом как способом поддержания (репликации) пула одноядерных КМЦ. Образующиеся же в результате завершённого кариокинеза без полноценного цитокинеза двуядерные КМЦ являются не только значимыми структурно-функциональными элементами миокарда, но и главным компенсаторно-приспособительным резервом миокарда.
По данным этих работ, другими признаками повышения пролиферативного потенциала КМЦ являются увеличение манифестации ядерных маркеров пролиферации (Кi-67, PCNA – ядерного антигена пролиферирующей клетки), а также количество незавершенных митозов КМЦ или появление многоядерных КМЦ при завершенном кариокинезе с незавершенным цитокинезом.
Наконец, в проблеме пролиферации КМЦ неотвергнутой остаётся возможность регенерации миокарда из резидентных стволовых клеток или из циркулирующих стволовых и прогениторных клеток, привлекаемых в него активированными в зоне поражения миокарда клетками воспаления или другими пульсарами [40]. Несмотря на сдержанное или даже негативное отношение к возможности заместительного кардиомиогенеза путем дифференцировки мезенхимальных стволовых клеток в КМЦ [23, 26, 37, 41], следует, учитывать непродолжительность изучения проблемы клеточной кардиомиопластики, начавшегося в 1999–2000 годах после экспериментальных работ S. Макino [39] о превращении мезенхимальных стволовых клеток в КМЦ.
Пролиферация КМЦ, известная уже давно, не была включена в перечень морфологических изменений при ремоделировании сердца потому, вероятно, что определение степени полиплоидия КМЦ, доли резидентных интракардиальных прогениторных СК в миокарде или терминально недифференцированных КМЦ недоступно практической медицине. А клинические практические рекомендации (Clinical practice guidelines; CPGs), как отечественные, так и зарубежные, в том числе и по ремоделированию сердца, опираются на строго доказанные факты как руководства к действию именно для практической медицины. Как уже говорилось, ни одна клиническая публикация по ремоделированию сердца не уклонилась от его трактовки от общепринятой согласно практическим рекомендациям по ремоделированию сердца [32] и включавшей бы в его определение пролиферацию КМЦ, хотя пролиферация фибробластов упоминается довольно часто. В выводах клинических публикаций нет даже упоминаний о возможности пролиферации КМЦ. Это указывает на ориентацию научных исследований по ремоделированию сердца установками Клинических Практических Рекомендаций, хотя и являющихся производными доказательной медицины, но к научному анализу и поиску, к проблемам патогенеза не имеющих никакого отношения.
В клинике существующими методами прижизненного изучения морфологического статуса миокарда определить степень полиплоидии КМЦ, кроме биопсии, невозможно, а тем более – долю терминально недифференцированных КМЦ или резидентных стволовых клеток в развитии ГМЛЖ. Однако существование разных типов ремоделирования сердца, относительная разобщенность морфологической его реструктуризации от величин артериального давления при ГБ могут быть в известной степени обусловлены недоступной обнаружению избыточной полоплоидией КМЦ у контингентов как контрольных, так и больных групп, возможно влияющей и на массаметрические характеристики миокарда до его заболевания, а уж тем более при развитии патологии.
Недоступность изучения пролиферативного процесса КМЦ объясняет акцент в изучении взаимодействия мышечной и соединительной тканей, являющегося в конечном счёте движущей силой ремоделирования сердца, на последней, да и то фрагментарно – на внеклеточной её структуре, то есть внеклеточном матриксе. В настоящее время локомотивом в развитии ремоделирования миокарда считается кардиосклероз [2, 5, 9, 10, 22, 24, 33]. Причастность фиброза несомненна, конечно, к развитию в миокарде нефизиологического микроокружения для клеток; нарушению процессов сократимости, упругости и расслабления миоцитов; ухудшению растяжимости миокарда с возникновением его диастолической дисфункции; дилатации полостей сердца; нарушению кровообращения в гипертрофированном миокарде как возможной причины гибели КМЦ. Однако какими бы методами не изучались проявления ремоделирования сердца, ни одним из их нельзя исключить участие миокардиальной ткани как такой в этом процессе. Распространённые представления о ремоделировании сердца как прерогативе, с позволения сказать, «ремоделирования матрикса» обусловлены, помимо методической доступности изучения внеклеточного матрикса, игнорированием принадлежности всех структур, участвующих в процессе ремоделирования, к некой функциональной системе, в рамках которой соединительная ткань, сама считающая по В.В. Серову функциональной системой [21], находится на положении подсистемы.
В собственном исследовании среди 23 лиц группы сравнения с нормальными значениями АД крови при офисном его измерении и по СМАД НВММЖ наблюдалась в 52 % случаев [8]. В наших ранее не опубликованных данных у больных ГБ I, II и III ст. (n = 15, 22 и 14 соответственно), не переносивших в прошлом и на период обследования инфаркта миокарда, и имевших в среднем значение фракции выброса ЛЖ в 66,5 ± 1,0 %, мы оценили по результатам эхокардиографического исследования и уровню регуляторных пептидов (ангиотензин II, эндотелин 1, металлопротеиназа-3, основной фактор роста фибробластов, трансформирующий фактор роста, сосудистый эндотелиальный фактор роста) степень участия последних, а также ГMЛЖ и непропорционально высокой массы миокарда ЛЖ (НВММЛЖ) в развитии интегрального систолического и диастолического индексов ремоделирования (ИСИР, ИДИР), индекса сферичности диастолического (ИСФд) и миокардиального (меридионального) стресса диастолического (МСд). Степень участия определялась дискриминантным анализом по величине коэффициента распознавания (КР; предсказательности; предикторности) каждой из перечисленных интегральных характеристик ремоделирования сердца, представленной нормальной и патологической группами по критериям, полученным при обследовании группы сравнения (n = 13): < 95/≥ 95; ≤ 350/> 350; ≤ 950/> 950 и ≤ 0,69/> 0,69 соответственно. Достоверным считали значение КР в ≥ 75 %.
Регуляторные пептиды – каждый в отдельности и вместе – обладали предикторностью нормальных и патологических групп интегральных характеристик ремоделирования сердца, а также ГМЛЖ и НВММЛЖ не выше 70 %. Совокупность обоих массаметрических показателей миокарда (ГМЛЖ и НВММЛЖ) обладала предсказательностью нормальных и патологических групп ИСИР, ИДИР МСд и ИСФд в 78,4 %, 68,6 %,78,4 % и 88,2 % соответственно. При присоединении к ним всех регуляторных пептидов КР достиг значений в 84,0 %, 78,0 %, 78,4 % и 82,0 % соответственно. Таким образом, статистически уловимая причастность регуляторных пептидов выявилась для развития ИСИР и ИДИР. Полученные данные свидетельствуют далеко не о решающей роли регуляторных пептидов в процессе ремоделирования сердца у больных с артериальной гипертензией без признаков застойной сердечной недостаточности.
Данные литературы по пролиферативной способности КМЦ и проведенный анализ показывает, что представления о доминирующей роли в ремоделировании сердца процессов склероза являются гипертрофированными, необоснованно отодвигающими на задней план роль самих КМЦ в процессе перестройки сердца, что побуждает к всестороннему изучению кардиогенеза в условиях патологии.
Рецензенты:
Войцеховский В.В., д.м.н., доцент, зав. кафедрой госпитальной терапии с курсом фтизиопульмонологии, ГБОУ ВПО «Амурская ГМА» Минздрава России, г. Благовещенск;
Савченко С.В., д.м.н., зав. отделом внедрения новых технологий и научных достижений в экспертную практику, ГБУЗ НСО «Новосибирское областное клиническое бюро судебно-медицинской экспертизы», г. Новосибирск.
Библиографическая ссылка
Разумов В.В., Бондарев О.И., Задорожная М.П. ПРОЛИФЕРАЦИЯ КАРДИОМИОЦИТОВ КАК ЗАБЫТЫЙ МЕХАНИЗМ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ СЕРДЦА (АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР И СОБСТВЕННЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ) // Фундаментальные исследования. – 2015. – № 1-6. – С. 1268-1274;URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=37757 (дата обращения: 19.04.2024).