Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,674

ЭРИТРОПОЭТИН – МАРКЕР ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК НА ДОКЛИНИЧЕСКОЙ СТАДИИ

Бородулин В.Б. 1 Бычков Е.Н. 1 Протопопов А.А. 1 Ребров А.П. 1 Шевченко О.В. 1 Нестеренко О.В. 1 Киселев А.Р. 2 Бобылева Е.В. 1
1 ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России
2 ФГБУ «Саратовский НИИ кардиологии» Минздрава России
В работе изучена возможность использования эритропоэтина как раннего маркера хронической болезни почек (ХБП). Методы. Обследовано 72 пациента (42 % мужчин) с ХБП в возрасте 51,7 ± 13,4 лет и 10 здоровых добровольцев (50 % мужчин) в возрасте 49,6 ± 11,2 лет. Всем пациентам проводилась полная клиническая диагностика ХБП, а также определялся уровень эритропоэтина крови. Результаты. Выявлено, что уровень эритропоэтина крови у больных с 1, 2 и 3-й стадиями ХБП статистически значимо (р < 0,05) выше, чем у здоровых лиц. На 4-й стадии ХБП наблюдается снижение уровня эритропоэтина до уровня здоровых лиц. Заключение. Повышение уровня эритропоэтина в крови ассоциировано с развитием и прогрессированием ХБП, что может быть использовано в ранней диагностике данного заболевания.
эритропоэтин
хроническая болезнь почек
диагностика
1. Ермоленко В.М., Николаев А.Ю. Кардиопротективный эффект препаратов эритропоэтина на преддиализных стадиях хронической болезни почек // Клиницист. – 2007. – № 2. – С. 55–59.
2. Зинчук В.В., Глуткин С.В., Шульга Е.В. Эритропоэтин и кислородтранспортная функция крови // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2012. – № 75(1). – С. 39–42.
3. Мухин Н.А., Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д. и др. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек // Терапевтический архив. – 2004. – № 6. – С. 39–46.
4. Николайчук Е.И., Беляева О.Д., Баженова Е.А., Дыкман Н.А., Беркович О.А. Маркеры неблагоприятного прогноза у пациентов с сердечной недостаточностью ишемического генеза // Бюллетень Федерального Центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. – 2010. – № 5. – С. 20.
5. Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф. Эритропоэтин: молекулярно-генетические и клинические аспекты // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. – 2007. – № 6(2). – С. 30–38.
6. Смирнов А.В. Хроническая болезнь почек или хроническое заболевание почек? // Нефрология. – 2004. – № 8(1). – С. 101–102.
7. Смирнов А.В., Добронравов В.А., Каюков И.Г. Кардиоренальный континуум: патогенетические основы превентивной нефрологии // Нефрология. – 2005. – № 9(3). – С. 7–15.
8. Anavekar N. S., Pfeffer M. A. Cardiovascular risk in chronic kidney disease. Kidney Int 2004; 66: S1–S15.
9. Coresh J., Byrd-Holt D., Astror В.D. et al. Chronic kidney disease awareness, prevalence and trends among U.S. adults, 1999 to 2000. J Am SocNephrol 2005; 16: 180–188.
10. Chronic kidney disease. In: A.D.A.M. Medical Encyclopedia. PubMed Health. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0001503.
11. DonnellyS. Whyiserythropoietinmadeinthekidney? The kidney functions as a critmeter. Am J Kidney Dis 2001; 38: 415–425.
12. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease. AmJKidneyDis 2007; 49: S1–S180.
13. Provatopoulou S.T., Ziroyiannis P.N. Clinical use of erythropoietin in chronic kidney disease: outcomes and future prospects. Hippokratia 2011; 15(2): 109–115.
14. Schuster S.J., Wilson J.H., Erslev A.J., Caro J. Physiologic regulation and tissue localization of renal erythropoietin messenger RNA. Blood 1987; 70(1): 316–318.
15. Stevens A.L., Coresh J., Greene T., Levey A.S. Assessing Kidney Function – Measured and Estimated Glomerular Filtration Rate. N Engl J Med 2006; 354: 2473–2483.

В последние годы широко используется нозологическое понятие «хроническая болезнь почек», которое значительно шире понятия «хроническая почечная недостаточность» [10, 12]. Согласно рекомендациям NationalKidneyFoundation от 2007 года [12], идентификация ХБП осуществляется на основании следующих критериев:

1) существующее на протяжении трех и/или более месяцев заболевание почек с соответствующими изменениями в анализах мочи независимо от того, имеется снижение функции почек или нет;

2) существующее на протяжении трех и/или более месяцев снижение функции почек, при уровнях клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м², независимо от наличия изменений в анализах мочи.

Хроническая болезнь почек (ХБП) занимает среди хронических неинфекционных заболеваний особое место, поскольку она встречается у не менее 10 % населения [9], связана с ухудшением качества жизни и в терминальной стадии приводит к необходимости применения дорогостоящих методов заместительной терапии – диализа и пересадки почки [6, 12]. К факторам риска развития ХБП относятся повышенное артериальное давление, гиперхолестеринемия, курение и алкоголь и многие другие [3, 6]. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют, что субклинические нарушения функции почек являются независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений [8]. Учитывая, что около 40 % взрослого населения в России имеют повышенный риск развития ХБП [4], значение данной патологии в общей смертности трудно переоценить. Многие ученые подчеркивают связь ХБП со значительным повышением сердечно-сосудистой смертности [4, 7].

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) – наиболее надежный показатель, характеризующий почечную функцию как при заболеваниях почек, так и у здоровых людей. Снижение СКФ рассматривается в качестве маркера неблагоприятного прогноза сердечно-сосудистых заболеваний [4], что вполне соответствует утвердившейся в последние годы концепции кардиоренального континуума [7]. У людей молодого возраста СКФ составляет примерно 120–130 мл/мин/1,73 м². Постепенное снижение СКФ отражает развитие почечной недостаточности. Классификация ХБП основана на СКФ, рассчитанной по формуле MDRD (ModificationofDietinRenalDiseaseStudy) [15], и наличии повреждения почек (таблица) [12]. Основной фактор, снижающий точность формулы, – это недостаточная надежность метода определения уровня креатинина в сыворотке крови.

В последние годы повышенное внимание уделяется методам ранней диагностики ХБП и поиску надежных скрининговых методов ее диагностики. Для оценки функции почек применяют определение креатинина сыворотки, СКФ, оценку экскреции альбумина с мочой и др.

Классификация стадий ХБП на основе СКФ [9]

Стадия ХБП

Описание

СКФ (мл/мин/1,73 м2)

1

Повреждение почки с нормальной или повышенной СКФ

≥ 90

2

Повреждение почки с незначительно сниженной СКФ

60–89

3

Умеренное снижение СКФ

30–59

4

Выраженное снижение СКФ

15–29

5

Терминальная почечная недостаточность

< 15 (или диализ)

Одним из маркеров поражения почечного интерстиция является эритропоэтин [1], который секретируется тубулярными и перитубулярными клетками почек и является гуморальным регулятором эритропоэза [2, 5, 11, 14]. Синтез и секреция эритропоэтина в почках определяются уровнем обеспечения кислородом тканей этих органов [2]. Эритропоэтин регулирует пролиферацию и дифференциацию про- и эритробластов, ускоряет синтез гемоглобина в эритроидных клетках и ретикулоцитах, «запускает» в чувствительных к нему клетках синтез эритропоэтиновой и-РНК и энзимов, участвующих в формировании гема и глобина, цитоскелета эритроцитов, увеличивает кровоток в эритропоэтической ткани костного мозга и выход в кровь ретикулоцитов [2, 5, 11, 13, 14]. Отметим, что регуляция продукции эритроцитов эритропоэтином осуществляется с помощью механизма отрицательной обратной связи, при которой секреция гормона почками контролируется кислородным сенсором почки, реагирующим на парциальное давление кислорода в крови. При увеличении содержания кислорода в периферической крови уровень эритропоэтина снижается.

Целью данного исследования было определение возможности использования концентрации эритропоэтина сыворотки крови как раннего маркера ХБП.

Материалы и методы исследования

В исследование было включено 72 пациента (30 мужчин и 42 женщины) с ХБП в возрасте 51,7 ± 13,4 лет (min–max: 18–76 лет) и 10 здоровых добровольцев (5 мужчин и 5 женщин) в возрасте 49,6 ± 11,2 лет (min–max: 20–75 лет). Все пациенты проходили обследование и лечение в клинике Саратовского ГМУ им. В.И. Разумовского. Дизайн исследования одобрен Этической комиссией Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского.

Критерии включения в группу ХБН:

1) подтвержденный диагноз ХБП, согласно [9];

2) возраст от 18 до 80 лет.

Критерии исключения:

1) сахарный диабет;

2) онкологические заболевания и кисты почек;

3) трансплантация почек в анамнезе;

4) стеноз почечных артерий;

5) ревматоидный артрит;

6) синдром приобретенного иммуннодефицита;

7) язвенный колит;

8) прочие хронические заболевания в стадии обострения;

9) острые состояния любой этиологии.

Критерии включения в группу здоровых лиц:

1) подтвержденное отсутствие ХБП;

2) возраст от 18 до 80 лет.

Критерии исключения: наличие других хронических и острых заболеваний.

Всем пациентам выполнялись следующие виды исследований:

1) исследование концентрации эритропоэтина в крови (забор венозной крови выполнялся с 7.30 до 12.00 для снижения влияния суточной динамики эритропоэтина на результаты исследования) на автоматическом анализаторе IMMULITE / IMMULITE 1000 EPO (Siemens Healthcare DiagnosticsInc., USA);

2) биохимический анализ крови (креатинин).

СКФ рассчитывали по формуле MDRD [12].

Было выделено четыре группы пациентов по стадиям ХБП в соответствии с [3]. 8 больных (11,11 %) имели 1-ю стадию ХБП, 25 (34,72 %) – 2-ю стадию, 22 (30,55 %) – 3-ю стадию, 17 (23,61 %) – 4-ю стадию ХБП. Причинами ХБП были: гипертоническая болезнь – у 64 (88,8 %), хронический гломерулонефрит – у 14 (19,4 %), пиелонефрит – у 7 (9,72 %), прочие причины – у 27 (37,5 %). У большинства больных гипертонической болезнью встречался хронический пиелонефрит и гломерулонефрит. Средний уровень гемоглобина составлял 120,9 ± 23,2 г/л. Среди обследованных не было больных с терминальной почечной недостаточность, получавших почечную заместительную терапию.

Статистическая обработка данных выполнялась с использованием программного пакета «Statistica 6.1». Сравнение групп по количественным показателям выполнялось на основе критерия Манна–Уитни. Количественные данные представлены в виде М ± σ (при нормальном распределении) или медианы и квартильного диапазона – Ме (25 %; 75 %) (при распределении, отличном от нормального).

Результаты исследования и их обсуждение

Было выявлено, что уровень эритропоэтина у больных с 1, 2 и 3 стадиями ХБП статистически значимо выше, чем в группе здоровых лиц (р < 0,05) (рис. 1). На 4-й стадии ХБП наблюдается снижение уровня эритропоэтина до уровня здоровых лиц. Мы полагаем, что это свидетельствует о декомпенсации нарушений выработки эритропоэтина.

Выработка эритропоэтина в организме человека регулируется на уровне транскрипции его гена. Естественным физиологическим стимулом, увеличивающим количество синтезирующих эритропоэтин клеток, является гипоксия [5]. При гипоксии почечной ткани количество эритропоэтина значительно возрастает относительно нормы 0,01–0,08 ME/мл плазмы. На рис. 2 представлена обобщенная схема активации синтеза эритропоэтина при ишемии тканей почек [2, 13].

pic_2.tif

Рис. 1. Уровень эритропоэтина в крови (МЕ/мл) больных ХБП разных стадий (ХБП 1-4) и в группе контроля (К). Примечание: данные представлены в виде медианы (Ме) и квартильного диапазона. * – статистически значимые (р < 0,05) отличия от группы здоровых лиц

pic_3.tif

Рис. 2. Активация синтеза эритропоэтина при ишемии почечной ткани. Примечание: рО2 – парциальное давление кислорода в крови, ИГФ-1 – индуцируемый гипоксией фактор-1, ЭПО – эритропоэтин

При нормальном уровне парциального давления О2 в ткани почки радикалы кислорода, продуцируемые оксидазой, прежде всего перекись водорода, препятствуют формированию в почечной ткани «индуцируемого гипоксией фактора-1 (ИГФ-1)», стимулирующего транскрипцию эритропоэтиновой иРНК и синтез эритропоэтина. При снижении кислородного обеспечения ткани почек (рО2 до 20–40 мм рт. ст.) продукция оксидазой перекиси водорода уменьшается. Нарастает активация ИГФ-1 в цитозоле и его перемещение в ядро клетки, где ИГФ-1 специфически связывается с ДНК, вызывая экспрессию гена эритропоэтина. Это мощные компенсаторные механизмы, обеспечивающие в условиях нарастающей ишемии повышенное образование эритропоэтина и достаточный гемопоэз (анемия, как правило, не определяется). Поэтому на этой стадии заболевания вполне ожидаемо увеличение уровня эритропоэтина – «нарастающая» компенсация. Усугубление ишемии негативно влияет не только на функциональное состояние, но и на жизнеспособность эпителия перитубулярных капилляров. На этом фоне в мозговом веществе почки увеличивается концентрация лактата с параллельным сдвигом рН в кислую сторону и дальнейшим усугублением гипоксии интерстиция. Это обусловливает нарушение функционального состояния перитубулярных фибробластов, продуцирующих эритропоэтин. Не исключена роль оксидативного стресса в развитии заболевания. Реактивные формы кислорода, взаимодействуя с окисью азота (NO) в эндотелии, образуют промежуточные продукты, например, пероксинитрит, из-за чего снижается общая доступность оксида азота и возрастает сосудистый тонус. Страдает функция и выживаемость перитубулярных фибробластов, и продукция эритропоэтина резко падает. Можно предположить, что повреждение интерстициальных клеток, вырабатывающих эритропоэтин, или нарушение взаимодействия между канальцами, перитубулярными фибробластами и эндотелием, необходимого для нормального гемопоэза, способствуют ухудшению секреции эритропоэтина

В нашем исследовании показано повышение уровня эритропоэтина при развитии ХБП, свидетельствующее о важном значении гипоксии почечных тканей в патогенезе данного заболевания. При этом по мере прогрессирования патологии усиливаются и ишемические повреждения почек, приводящие в итоге к снижению уровня эритропоэтина на терминальных стадиях ХБП. Отметим, что в последнее время эритропоэтину стало уделяться особое внимание при разработке новых подходов к лечению пациентов с терминальной стадией ХБП [11]. Расширяются представления и о роли эритропоэтина не только при ХБП, но и при заболеваниях других органов и систем [13]. В нашем исследование выявлено, что значительное повышение эритропоэтина в крови наблюдается уже на ранних стадиях ХБП, это увеличивает ценность данного показателя в клинической практике для ранней диагностики ХБП.

Заключение

Таким образом, в проведенном исследовании было показано важное значение концентрации эритропоэтина в плазме крови для диагностики ХБП, в том числе на ранних стадиях развития заболевания. Патофизиологические основы повышения уровня эритропоэтина на ранних стадиях ХБП требуют дальнейшего изучения.

Рецензенты:

Горемыкин В.И., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой факультетской педиатрии, ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России, г. Саратов;

Болотова Н.В., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой пропедевтики детских болезней, ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России, г. Саратов.

Работа поступила в редакцию 17.10.2013.


Библиографическая ссылка

Бородулин В.Б., Бычков Е.Н., Протопопов А.А., Ребров А.П., Шевченко О.В., Нестеренко О.В., Киселев А.Р., Бобылева Е.В. ЭРИТРОПОЭТИН – МАРКЕР ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК НА ДОКЛИНИЧЕСКОЙ СТАДИИ // Фундаментальные исследования. – 2013. – № 11-1. – С. 22-26;
URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=33003 (дата обращения: 29.03.2024).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1,674