Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,087

ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС И ГЛУТАМАТЕРГИЧЕСКАЯ ЭКСАЙТОТОКСИЧНОСТЬ В РАЗВИТИИ ЛЕКАРСТВЕННО-ИНДУЦИРОВАННОЙ ТАРДИВНОЙ ДИСКИНЕЗИИ

Бойко А.С. 1
1 ФГБУ «НИИ психического здоровья» СО РАМН
Основной группой психофармакологических средств, применяемых для лечения шизофрении, являются антипсихотические препараты, которые наряду с клиническими эффектами могут вызывать широкий спектр побочных расстройств. Поздняя или тардивная дискинезия (ТД) наблюдается у 20–30 % пациентов, длительно принимающих типичные нейролептики. В представленном обзоре рассмотрены различные гипотезы развития дискинезии, в том числе современные взгляды зарубежных и отечественных ученых на роль окислительного стресса и глутаматергической эксайтотоксичности в патогенезе лекарственно-индуцированных двигательных расстройств. Усиление процессов окислительного стресса и нарушения глутаматергической нейротрансмиссии могут быть следствием применения антипсихотических средств. Индивидуальные генетические различия в генах, кодирующих антиоксидантные ферменты, могут отражаться на восприимчивости пациента к повреждающему действию окислительного стресса и, соответственно, на возникновении и степени тяжести побочных эффектов психотропной терапии. Поиск биомаркеров и выявление ассоциации полиморфизмов генов с риском развития тардивной дискинезии у больных шизофренией будет способствовать развитию технологий персонализированной терапии.
тардивная дискинезия
окислительный стресс
эксайтотоксичность
шизофрения
антипсихотическая терапия
1. Бойко А.С. Биомаркеры деструктивных процессов у больных шизофренией с тардивной дискинезией на фоне длительной антипсихотической терапии // Медицинский академический журнал. – 2012. – Т.12. – № 3. – С. 40–42.
2. Иванова С.А. Полиморфизм гена фермента глутатион-S-трансферазы и двигательные нарушения у больных шизофренией / С.А. Иванова, А.С. Бойко, О.Ю. Федоренко, Ю.Г. Щигорева, Е.В. Рудиков, Ю.Н. Бородюк, А.В. Семке, Н.А. Бохан // Фундаментальные исследования. – 2013. – № 9. – С. 650–654.
3. Иванова С.А., Смирнова Л.П., Семке А.В., Кротен- ко Н.М., Рудиков Е.В., Иванова А.С., Корнетова Е.Г. Способ прогнозирования риска развития поздней дискинезии при нейролептической терапии больных шизофренией / патент на изобретение RUS 2447832 20.04.2012.
4. Иванова С.А., Федоренко О.Ю., Рудиков Е.В., Семке А.В. Фармакогенетика поздней дискинезии // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2013. – № 3. – С. 5–9.
5. Иванова С.А., Федоренко О.Ю., Смирнова Л.П., Семке А.В. Поиск биомаркеров и разработка фармакогенетических подходов к персонализированной терапии больных шизофренией // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2013. – № 1. – С. 12–16.
6. Корнетова Е.Г., Бойко А.С., Бородюк Ю.Н., Семке А.В. Тардивная дискинезия у больных шизофренией: клиника и факторы риска. – Томск: Изд-во ООО «Интегральный переплет», 2014. – 106 с.
7. Краснов В.Н., Гурович И.Я., Мосолов С.Н., Шмук- лер А.Б. Психиатрическая помощь больным шизофренией: Клиническое руководство. – М.: ИД Медпрактика, 2007. – 260 с.
8. Лунен А., Иванова С.А., Семке А.В. Лекарственно-индуцированные двигательные расстройства при шизофрении: пособие для врачей. – Томск-Барнаул, 2009. – 45 с.
9. Мосолов С.Н. Современная антипсихотическая фармакотерапия шизофрении // Русский медицинский журнал. – 2004. – Т.12, № 10. – С. 646–652.
10. Семке А.В. Биологические и клинико-социальные механизмы развития эндогенных психических заболеваний / А.В. Семке, Т.П. Ветлугина, С.А. Иванова, Л.Д. Рахмазова, Е.Г. Корнетова, О.Ю. Федоренко, О.А. Лобачева // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2011. – № 4. – С. 19–23.
11. Семке А.В. Клинические и биологические факторы формирования адаптации больных шизофренией / А.В. Семке, Л.Д. Рахмазова, О.А. Лобачева, С.А. Иванова, Е.В. Гуткевич // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2006. – № 3. – С. 17–21.
12. Смирнова Л.П. Активность антиоксидантных ферментов в эритроцитах больных психическими и неврологическими расстройствами / Л.П. Смирнова, Н.В. Кротенко, Н.М. Кротенко, В.Н. Логинов, М.В. Духан, С.А. Иванова, Ю.Л. Мальцева // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2008. – № 1. – С. 133–135.
13. Щигорева Ю.Г. Активность антиоксидантных ферментов в эритроцитах периферической крови у больных шизофренией с тардивной дискинезией / Ю.Г. Щигорева, Л.П. Смирнова, Н.М. Кротенко, А.С. Бойко, Е.Г. Корнетова, А.В. Семке // Современные проблемы науки и образования. – 2013. – № 5. – С. 341.
14. Щигорева Ю.Г. Глутатион как критерий прогноза риска лекарственной поздней дискинезии у больных шизофренией / Ю.Г. Щигорева, А.С. Бойко, Н.М. Кротенко, Л.П. Смирнова, Е.Г. Корнетова, А.В. Семке, С.А. Иванова // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2012. – № 6. – С. 75–78.
15. Al Hadithy A.F.Y. Missense polymorphisms in three oxidative-stress enzymes (GSTP1, SOD2, AND GPX1) and dyskinesias in Russian psychiatric inpatients from Siberia / A.F.Y. Al Hadithy, B. Wilffert, J.R.B.J. Brouwers, A.J.M. Loonen, S.A. Ivanova, A. Semke, O. Fedorenko, E. Kornetova, L. Ryadovaya, P. Pechlivanoglou // Human Psychopharmacology. – 2010. – Vol. 25, No 1. – P. 84–91.
16. Al Hadithy A. F. Tardive dyskinesia and DRD3, HTR2A and HTR2C gene polymorphisms in Russian psychiatric inpatients from Siberia / A.F. Al Hadithy, S.A. Ivanova, P. Pechlivanoglou, A. Semke, O. Fedorenko, E. Kornetova, L. Ryadovaya, J.R.B.J. Brouwers, B. Wilffert, R. Bruggeman, A.J.M. Loonen // Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry. – 2009. – Vol. 33, № 3. – P. 475–481.
17. Andreasen N.C. Brave new brain: conquering mental illness in the era of the genome. – Oxford: Oxford University Press, 2001. – 368 p.
18. Andreassen O.A., Jorgensen H.A. Neurotoxicity associated with neuroleptic-induced oral dyskinesias in rats. Implications for tardive dyskinesia? // Progress in Neurobiology. – 2000. – Vol.61. – P. 525–541.
19. Bakker P.R., van Harten P.N., van Os J. Antipsychotic-induced tardive dyskinesia and polymorphic variations in COMT, DRD2, CYP1A2 and MnSOD genes: a meta-analysis of pharmacogenetic interactions // Molecular psychiatry. – 2008. – Vol. 13, № 5. – P. 544–556.
20. Boskovic M. Association of SOD2, GPX1, CAT, and TNF Genetic Polymorphisms with Oxidative Stress, Neurochemistry, Psychopathology and Extrapyramidal Symptoms in Schizophrenia / M. Boskovic, T. Vovk, M. Saje, K. Goricar, V. Dolzan, B. K. Plesnicar, I. Grabnar // Neurochem Res. – 2013. – Vol. 38. – P. 433–442.
21. Boskoviс M., Vovk T., Plesnicar B.K., Grabnar I. Oxidative Stress in Schizophrenia // Current Neuropharmacology. – 2011. – Vol. 9. – P. 301–312.
22. Cai H.L. Abnormal plasma monoamine metabolism in schizophrenia and its correlation with clinical responses to risperidone treatment / H.L. Cai, P.F. Fang, H.D. Li, X.H. Zhang, L. Hu, W. Yang, H.S.Ye // Psychiatry Res. – 2011. – Vol. 188, № 2. – P. 197–202.
23. Cho C.-H., Lee H.-J. Oxidative stress and tardive dyskinesia: Pharmacogenetic evidence // Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. – 2013. – Vol. 46. – P. 207–213.
24. Correll C.U., Schenk E.M. Tardive dyskinesia and new antipsychotics // Curr Opin Psychiatry. – 2008. – Vol. 21. – P. 151–156.
25. Fisone G., Bezard E. Molecular mechanisms of L-DOPA-induced dyskinesia // Int Rev Neurobiol. – 2011. – Vol. 98. – P. 95–122.
26. Hitzeroth A. Association between the MnSOD Ala-9Val polymorphism and development of schizophrenia and abnormal involuntary movements in the Xhosa population / A. Hitzeroth, D.J. Niehaus, L. Koen, W. C. Botes, J.F. Deleuze, L. Warnich // Prog Neuropsychopharmacol Biol. Human Psychiatry. – 2007. – Vol. 31, No 3. – P. 664–672.
27. Ivanova S.A. Dehydroepiandrosterone sulphate as a putative protective factor against tardive dyskinesia / S.A. Ivanova, A.V. Semke, N.M. Vyalova, E.V. Rudikov, O.Y. Fedorenko, N.A. Bokhan, L.M. Geers, A.F.Y. Al Hadithy, P. Pechlivanoglou, B. Wilffert, J.R.B.J. Brouwers, A.J.M. Loonen // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. – 2014. – Vol. 50. – P. 172–177.
28. Ivanova S.A. Glucose-6-phosphate dehydrogenase and catalase activities in erythrocytes of schizophrenic patient under pharmacotherapy with traditional antipsyhotics / S.A. Ivanova, L.P. Smirnova, Y.G. Shchigoreva, A.S. Boiko, A.V. Semke, N.A. Bokhan, M.G. Uzbekov // Neurochemical Journal. – 2014. – T. 8. № 1. – P. 66–70.
29. Ivanova S.A. NMDA receptor genotypes associated with the vulnerability to develop dyskinesia / S.A. Ivanova, E.V. Rudikov, O.Y. Fedorenko, A.V. Semke, A.J.M. Loonen, P. Pechlivanoglou, A.F.Y. Al Hadithy, J.R.B.J. Brouwers, B. Wilffert, M.B. Freidin, I.A. Zhukova, V.M. Alifirova, N.V. Govorin, V.A. Sorokina // Translational Psychiatry. – 2012. – Vol. 2. – P. e67.
30. Ivanova S.A. No involvement of the adenosine A2A receptor in tardive dyskinesia in Russian psychiatric inpatients from Siberia / S.A. Ivanova, A.F.Y. Al Hadithy, N. Brazovskaya, A. Semke, B. Wilffert, O. Fedorenko, J.R.B.J. Brouwers, A.J.M. Loonen // Hum. Psychopharmacol Clin Exp. – 2012. – Vol. 27. – P. 334–337.
31. Jankovic J. Tardive syndromes and other drug-induced movement disorders // Clin. Neuropharmacol. – 1995. – Vol. 18, № 3. – P. 197–214.
32. Kang S.-G. Association study between glutathione-S-transferase GST-M1, GST-T1, and GST-P1 polymorphisms and tardive dyskinesia / S.-G. Kang, H.-J. Lee, J.-E. Choi, H. An, M. K. Rhee, L. Kim // Hum. Psychopharmacol Clin Exp. – 2009. – Vol. 24. – P. 55–60.
33. Kropp S. Oxidative stress during treatment with first- and second-generation antipsychotics / S. Kropp, V. Kern, K. Lange, D. Degner, G. Hajak, J. Kornhuber, E. Rther, H.M. Emrich, U. Schneider, S. Bleich // J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. – 2005. – Vol. 17. – P. 227–231.
34. Lieberman J. A. Effectiveness of antipsychotic drugs in patientswith chronic schizophrenia: efficacy, safety and cost outcomes of CATIE and other trials // J Clin Psychiatry. – 2007. –Vol. 68. – P. e04.
35. Loonen A.J., Ivanova S.A. The mechanism of drug-induced dyskinesia // CNS Spectrums. – 2013. – Vol.18, № 01. – P. 15–20.
36. Muller D.J., Shinkai T., De Luca V., Kennedy J.L. Clinical implications of pharmacogenomics for tardive dyskinesia // Pharmacogenomics J. – 2004. – Vol.4, № 2. – P. 77–87.
37. Mercuri N.B., Bernardi G. The ‘magic’ of L-DOPA: why is it the gold standard Parkinson’s disease therapy? // Trends Pharmacol Sci. – 2005. – Vol. 26. – P. 341–344.
38. Mitchell I.J. Glutamate-induced apoptosis results in a loss of striatal neurons in the parkinsonian rat / I.J. Mitchell, S. Lawson, B. Moser, S.M. Laidlaw, A.J. Cooper, G. Walkinshaw, C.M. Waters // Neuroscience. – 1994. – Vol. 63. – P. 1–5.
39. Ozdemir V. Pharmacogenetics for off-patent antipsychotics: reframing the risk for tardive dyskinesia and access to essential medicines / V. Ozdemir, E. Aklillu, S. Mee, L. Bertilsson, L. J. Albers, J.E. Graham et al. // Expert Opin Pharmacother. – 2006. – Vol. 7. – P. 119–133.
40. Pillai A., Parikh V., Terry Jr. A.V., Mahadik S.P. Long-term antipsychotic treatments and crossover studies in rats: differential effects of typical and atypical agents on the expression of antioxidant enzymes and membrane lipid peroxidation in rat brain // J Psychiatr Res. – 2007. – Vol. 41. – P. 372–386.
41. Sadan O. A novel braintargeted antioxidant (AD4) attenuates haloperidol-induced abnormal movement in rats: implications for tardive dyskinesia / O. Sadan, M. Bahat-Stromza, Y. Gilgun-Sherki, D. Atlas, E. Melamed, D. Offen // Clin Neuropharmacol. – 2005. – Vol. 28. – P. 285–288.
42. Shinkai T. Genetic association analysis of neuronal nitric oxide synthase gene polymorphism with tardive dyskinesia / T. Shinkai, O. Ohmori, C. Matsumoto, H. Hori, J. L. Kennedy, J. Nakamura // NeuroMolecular Medicine. – 2004. – Vol. 5. – P. 163–169.
43. Tandon R., Keshavan M., Nasrallah H. Schizophrenia, «Just the Facts» What we know in 2008. Part 1: Overview // Schizophr. Res. – 2008. – № 100. – P. 4–192.
44. Tsai G. Markers of glutamatergic neurotransmission and oxidative stress associated with tardive dyskinesia / G. Tsai, D.C. Goff, R.W. Chang, J. Flood, L. Baer, J.T. Coyle // Am J Psychiatry. – 1998. – Vol. 155, № 9. – P. 1207–1213.
45. Yao J.K., Keshavan M.S. Antioxidants, redox signaling, and pathophysiology of schizophrenia: an integrative view // Antioxid Redox Signal. – 2011. – Vol. 15. – P. 2011–2035.
46. Zai C.C. Oxidative stress in tardive dyskinesia: Genetic association study and meta-analysis of NADPH quinine oxidoreductase 1 (NQO1) and Superoxide dismutase 2 (SOD2, MnSOD) genes / C.C. Zai, A.K. Tiwari, V. Basile, V. de Luca, D.J. Muller, A.N. Voineskos, G. Remington, H.Y. Meltzer, J.A. Lieberman, S.G. Potkin, J.L. Kennedy // Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. – 2010. – Vol. 34. – P. 50–56.
47. Zhang X.Y., Yao J.K. Oxidative stress and therapeutic implications in psychiatric disorders // Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. – 2013. – Vol. 46. – P. 197–199.
48. Zhang Z. The increased activity of plasma manganese superoxide dismutase in tardive dyskinesia is unrelated to the Ala-9Val polymorphism / Z. Zhang, X. Zhang, G. Hou, W. Sha, G. P. Reynolds // J. Pssychiatr. Res. – 2002. – Vol. 36. – P. 317–324.

Шизофрения является тяжелым психическим расстройством, которое выражается в нарушении психических функций, связана со структурными и поведенческими отклонениями и имеет неблагоприятный исход вне зависимости от применяемых методов лечения [7, 10, 11, 43, 21]. Основной группой психофармакологических средств, применяемых для лечения шизофрении, являются антипсихотические препараты (нейролептики), которые наряду с клиническими эффектами зачастую обладают широким спектром побочных эффектов [9]. Экстрапирамидные расстройства (паркинсонизм, дистония, тремор и т.д.) существенно снижают качество жизни больного. Среди них можно выделить такой вид гиперкинеза, как поздняя или тардивная дискинезия (ТД), возникающая у 20–30 % больных при длительном применении препаратов [8, 6]. Проявления дискинезии могут включать непреднамеренные движения орально-лицевой области, хореоатетоз конечностей (комбинация быстрых порывистых и медленных судорожных движений) и стереотипные ритмичные движения туловища [31]. Наиболее распространенным видом ТД является орофациальная дискинезия, которая наблюдается примерно в 80 % случаев гиперкинезов [23]. Большая часть дискинезий вызывается антипсихотиками первого поколения, но встречаются случаи, спровоцированные атипичными нейролептиками [24]. Несмотря на то, что в последние годы широко применяются атипичные антипсихотики для лечения шизофрении, классические нейролептики по-прежнему востребованы и распространены, так как у некоторых препаратов второго поколения наряду с аналогичным антипсихотическим эффектом имеются побочные проявления, не менее тяжелые, чем при применении традиционных нейролептиков [34]. Кроме того, фармакоэкономическая предпочтительность является немаловажным фактором в связи с более низкой стоимостью типичных антипсихотиков по сравнению с препаратами второго поколения [23].

Патогенез тардивной дискинезии до настоящего времени до конца не ясен [17, 35, 46]. Наследственный характер ТД предполагает сильную генетическую основу, в то же время такие факторы, как возраст, женский пол, диагноз сопутствующего аффективного расстройства и органическая дисфункция головного мозга, были также определены в качестве факторов риска [36]. Наиболее распространенными гипотезами возникновения тардивной дискинезии являются гипотезы гиперчувствительности дофаминовых рецепторов, серотонинергической дисфункции, ГАМКергической недостаточности и активации окислительного стресса [18]. Появление гиперкинеза при применении антипсихотиков, блокирующих D2-рецепторы, позволяет говорить об угнетении дофаминергической передачи. Помимо того, в ответ на блокаду рецепторов компенсаторно усиливается синтез и высвобождение дофамина, который активирует незаблокированные D1- или гиперчувствительные D2-рецепторы.

В связи с развитием дисбаланса в нейротрансмиттерной системе при шизофрении активируются процессы окислительного стресса [44, 33, 12, 47, 28]. Антипсихотики, благодаря своей липофильности, способны встраиваться в клеточные мембраны и нарушать метаболизм нейронов. В последние годы показано, что окислительный стресс и снижение антиоксидантной защиты способствуют гибели нейронов [33] и могут быть ассоциированы с развитием поздней дискинезии [13, 1]. У больных с тардивной дискинезией показано достоверное снижение количества восстановленного глутатиона в сыворотке крови и индекса отношения количества восстановленного глутатиона к окисленному глутатиону, что может быть использовано в качестве дополнительных параклинических критериев для прогноза риска развития побочных двигательных расстройств [3, 14].

Теория нейротоксичности предлагает объяснение многим клиническим особенностям ТД. Окислительный стресс со временем усиливает процессы деструкции, что выдвигает потенциальное объяснение того факта, что риск возникновения поздней дискинезии увеличивается с возрастом [44].

Важная роль в патогенезе тардивной дискинезии принадлежит глутаматергической системе [29]. Блокада дофаминовых рецепторов, регулирующих активность глутаматергических кортикостриарных терминалей, усиливает высвобождение глутамата, который оказывает эксайтотоксическое действие на ГАМК-ергические нейроны. Пресинаптические D2 рецепторы ингибируют высвобождение глутамата из нейронов головного мозга [29]. Таким образом, нейролептическая блокада этих рецепторов увеличивает синаптическое высвобождение аспартата и глутамата в стриатуме [18]. Как известно, стойкая активация ионотропных глутаматергических рецепторов является причиной нейрональной дегенерации. Окислительное повреждение опосредуется замедленной дегенерацией нейронов вследствие активации глутаматных NMDA- и не NMDA-рецепторов. Свободные радикалы могут повреждать клеточные белки, мембраны и ДНК, в зависимости от их происхождения, что в итоге приводит к гибели клеток [44]. Важным аспектом взаимосвязи замедленной глутамат-индуцированной дегенерации и окислительного стресса является то, что он обеспечивает механизм, посредством которого длительная медленная активация глутаматного рецептора может привести к кумуляции повреждающего эффекта, в конечном счете заканчивающегося дегенерацией нейронов (рисунок).

Эта форма нейродегенерации демонстрирует многие характеристики, свойственные апоптозу. Mitchell et al. [38] отмечают, что элиминация дофаминергических афферентов стриатума приводит к апоптозу нейронов полосатого тела. Кроме того, высокий уровень свободных радикалов может ингибировать пресинаптическое поглощение глутамата, инактивировать антиоксидантные ферменты и нарушить перенос электронов в митохондриальной дыхательной цепи. Свободные радикалы стимулируют образование NO-синтазы и, взаимодействуя с супероксидом, образуют высокореакционный радикал пероксинитрит [45], что приводит к повышенной генерации активных форм кислорода и внутринейронных возбуждающих аминокислот. Эти вторичные взаимодействия могут создавать замкнутый круг, активируя глутамат, опосредующий окислительное повреждение в стриатуме (рисунок).

Непосредственно сами антипсихотические препараты также могут обладать нейротоксическим действием: например, галоперидол в эксперименте in vitro вызывает шестикратное увеличение продукции активных форм кислорода в митохондриях [18]. Некоторые промежуточные продукты метаболизма антипсихотиков первого поколения обладают цитостатическим эффектом и потенциально связаны с лекарственно-индуцированными экстрапирамидными расстройствами.

В эксперименте на крысах было обнаружено, что длительное применение галоперидола уменьшает активность антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы и каталазы в мозге животного с соответствующим увеличением продуктов перекисного окисления липидов [40]. Эти исследования показывают, что галоперидол вызывает усиление окислительного стресса. Также было показано, что антиоксиданты (такие как мелатонин, кверцетин и AD4) уменьшают выраженность непреднамеренных движений жевательных мышц крыс на модели искусственно вызванной галоперидолом тардивной дискинезии [41].

pic_1.wmf

Гипотетическая модель нейролептик-индуцированного окислительного стресса и глутаматергической нейротрансмиссии при тардивной дискинезии

Сильным окислителем является оксид азота, который в случае избыточного синтеза приводит к повреждению нервной ткани. В случае искусственно вызванной ТД на моделях животных было обнаружено, что ингибитор NO-синтазы снижает выраженность непреднамеренных движений жевательных мышц у крыс. L-аргинин, являясь предшественником оксида азота, обращает этот эффект, что указывает на причастность NO к развитию нейролептик-индуцированной тардивной дискинезии [41]. Наблюдалось уменьшение экстрапирамидной симптоматики, вызванной хроническим введением галоперидола, при понижении уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в стриатуме, так же, как и концентрации оксида азота в сыворотке крови. NO является медиатором в случае NMDA-индуцированной нейротоксичности, которая может иметь значение в патофизиологии тардивной дискинезии. Оксид азота играет значительную роль и в регулировании концентрации дофамина, посредством как постсинаптических, так и пресинаптических механизмов [41]. Это примечательно в связи со значимостью теории нейротоксичности в развитии ТД, основу которой составляет гиперчувствительность дофаминергических рецепторов.

Возможные механизмы проокислительного/антиоксидантного дисбаланса в ЦНС включают в себя нарушения неферментативного и ферментативного метаболизма дофамина, нарушения в митохондриальной цепи переноса электронов и последствия применения антипсихотической терапии [20].

Известно, что генетические особенности являются причиной от 20 до 95 % всех неблагоприятных реакций организма человека на лекарственные соединения. Не все пациенты, получающие длительную антипсихотическую терапию, проявляют признаки экстрапирамидных расстройств, только у трети больных диагностируют дискинезию, что свидетельствует о наличии индивидуальных особенностей в развитии ТД [23]. Литературные данные убедительно демонстрируют ассоциацию ТД с генетическими факторами [36]. Ряд исследований предполагает возникновение индивидуальной вариации для развития дискинезии вследствие взаимодействия генов как друг с другом, так и с окружающей средой. Основными направлениями фармакогенетических исследований лекарственно-индуцированной тардивной дискинезии являются: выявление ассоциаций полиморфизмов генов системы метаболизма ксенобиотиков (гены первой и второй фаз метаболизма антипсихотиков), генов нейромедиаторных рецепторов и генов окислительного стресса [15, 16, 2, 42, 29].

Достаточно большое количество фармакогенетических исследований направлено на поиск ассоциаций полиморфизмов генов, кодирующих основные ферменты антиоксидантной защиты. Нарушения синтеза антиоксидантов или активности антиоксидантных ферментов, вследствие носительства определенного генотипа, могут увеличить восприимчивость к окислительному стрессу, что может привести к нарушению функций нейромедиаторов в головном мозге [21, 45], как центрального, так и периферического происхождения. Имеющиеся литературные данные подтверждают, что периферические показатели нейромедиаторов отражают их состояние в ЦНС [22]. Тяжесть реализации экстрапирамидной симптоматики может быть потенциально связана с биомаркерами окислительного стресса [45, 48].

Убедительно продемонстрированы ассоциации полиморфизмов гена, кодирующего марганецзависимую супероксиддисмутазу (MnSOD), митохондриального энзима, вовлеченного в оксидативный метаболизм [19, 46]. Замена аланина на валин (Ala9Val) приводит к снижению функциональной активности MnSOD в митохондриях. Как сообщается, функциональный однонуклеотидный полиморфизм (SNP) (Ala-9Val) в гене MnSOD связан с развитием тардивной дискинезии в японской, польской и африканской популяции [26] и российской популяции [15]. Zhang et al. [48] обнаружил достоверную положительную корреляцию между показателями шкалы непреднамеренных двигательных расстройств AIMS, по которой оценивается тяжесть ТД, и активностью MnSOD.

С точки зрения фармакогенетики важное значение также имеют полиморфизмы генов, контролирующих синтез и работу ферментов биотрансформации лекарственных средств, например, глутатион-S-трансфераза (GST), которая выполняет детоксикационную и антиоксидантную функции [3, 15]. GST осуществляет конъюгацию сульфгидрильной (SH) группы глутатиона с ксенобиотиками или их метаболитами, образовавшимися в первой фазе биотрансформации. Данная реакция играет ведущую роль в защите клеток от свободных радикалов [32]. Синтез глутатионтрансфераз контролируется различными генами, в которых выявлены однонуклеотидные замены, оказывающие существенное влияние на их функции. Одним из важнейших свойств системы метаболизма является индукция – активация транскрипции гена в присутствии субстрата. Тканеспецифичная экспрессия различных изоформ метаболизма ксенобиотиков определяет ее адаптацию к структурно-функциональной организации той или иной системы организма. При изучении аллельных вариантов гена GSTP1 (rs1695) было выявлено, что генотип AG и аллель G гена глутатион-S-трансферазы (313A > G) имеют протективное значение, снижая риск развития тардивной дискинезии у больных шизофренией, получающих антипсихотики [2]. Эти знания о полиморфизме генов ферментов метаболизма антипсихотиков позволяют лучше понять процессы биотрансформации ксенобиотиков и, как следствие, могут внести определенный вклад в изучение их побочных эффектов, в том числе и тардивной дискинезии.

Таким образом, патофизиология и патогенез экстрапирамидных расстройств, возникающих на фоне приема нейролептических препаратов, окончательно не выяснены. Тардивная дискинезия является мультифакториальным расстройством, в развитии которого важную роль играют как процессы окислительного стресса, так и полиморфизмы генов антиоксидантных ферментов. Дальнейшие биохимические и фармакогенетические исследования в отношении механизмов развития тардивной дискинезии имеют перспективу в рамках концепции персонализированной терапии и будут направлены на разработку молекулярно-диагностических маркеров для прогнозирования риска развития тардивной дискинезии, что позволит применять индивидуальную терапевтическую тактику.

Обзор написан в рамках выполнения грантов РФФИ № 14-04-31876 «Эксайтотоксичность и деструктивные процессы в патогенезе лекарственно-индуцированных двигательных расстройств у больных шизофренией» и № 12-04-33072 «Патогенез двигательных нарушений у больных эндогенными психическими расстройствами на фоне антипсихотической терапии: роль фармакогенетических факторов».

Рецензенты:

Семке А.В., д.м.н., профессор кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии, ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г. Томск;

Невидимова Т.И., д.м.н., профессор кафедры нормальной физиологии, ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г. Томск.

Работа поступила в редакцию 02.12.2014.


Библиографическая ссылка

Бойко А.С. ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС И ГЛУТАМАТЕРГИЧЕСКАЯ ЭКСАЙТОТОКСИЧНОСТЬ В РАЗВИТИИ ЛЕКАРСТВЕННО-ИНДУЦИРОВАННОЙ ТАРДИВНОЙ ДИСКИНЕЗИИ // Фундаментальные исследования. – 2014. – № 10-6. – С. 1220-1226;
URL: http://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?id=36020 (дата обращения: 13.08.2020).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074