Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,441

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РАЗЛИЧНЫМИ ТИПАМИ ГУМОРАЛЬНОГО ОТВЕТА, У ДЕТЕЙ С ГРИБКОВОЙ СЕНСИБИЛИЗАЦИЕЙ

Миненкова Т.А. 1 Хмелевская И.Г. 1 Жизневская И.И. 1 Разинькова Н.С. 1
1 ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России
В статье представлены клинико-иммунологические варианты, ассоциированные преимущественно с IgЕ- и/или IgG-типами гуморального иммунного ответа на причинно-значимые грибковые аллергены. Установлены клинико-функциональные и иммунологические критерии различных вариантов бронхиальной астмы у детей с грибковой сенсибилизацией к антигенам Alternaria spp., Aspergillus spp., Candida spp., Cladosporium spp., Penicillium spp. Выделено два типа специфического гуморального иммунного ответа на грибковые антигены: обозначенные, как IgE-ассоциированный и IgG-ассоциированный. Показано, что клиника заболевания и специфические иммунные реакции могут зависеть от вида гриба. Детям с бронхиальной астмой рекомендовано проведение аллергологического обследования с обязательным определением уровней в сыворотке крови: общих уровней IgЕ и IgG и специфических IgЕ и IgG-антител к конкретным видам грибов.
дети
бронхиальная астма
диагностика сенсибилизации к грибковым аллергенам
IgG- и IgE-ассоциированные типы специфического иммунного ответа
1. Жизневская И.И. Особенности цитокинового профиля при гломерулопатиях у детей / И.И. Жизневская, И.Г. Хмелевская // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». – Курск, 2013. – № 1. – С. 62–66.
2. Котов В.С., Ружицкая Е.А., Мизерницкий Ю.Л., Миненкова Т.А., Окунева Т.С. Роль сенсибилизации к антигенам грибов рода Cladosporium при аллергических заболеваниях легких у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2008. – Т. 53, № 2. – С. 46–54.
3. Мизерницкий Ю.Л., Миненкова Т.А., Цыпленкова С.Э., Сорокина Е.В., Ружицкая Е.А., Окунева Т.С., Котов В.С. Клинико-иммунологические особенности аллергических бронхо-легочных заболеваний у детей с грибковой сенсибилизацией // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2012. – Т. 57, № 1. – С. 90–96.
4. Окунева Т.С., Миненкова Т.А., Сухоруков В.С., Мизерницкий Ю.Л., Ружицкая Е.А., Котов В.С. Диагностика грибковой сенсибилизации у детей с аллергическими заболеваниями органов дыхания методом IMMUNOCAP // Клиническая лабораторная диагностика . – 2010. – № 8. – С. 45–47.
5. Akiyama K. The role of fungal allergy in bronichial asthma // Nippon Ishinkin Gakkai Zasshi. – 2009. – V. 41, № 3. – P. 149–155.
6. Denning D.W. Adjunctive therapy of allergic bronchopulmonary aspergillosis with intraconazole. // J. Allergy Clin. Immunol. – 2008. – V. 82. – P. 164.
7. Leon E.E., Craig T.J. Antifungals in the treatment of allergic bronchopulmonary aspergillosis. // Ann. Allergy. Asthma Immunol. – 2009. – V. 82, № 6. – P. 511–516. quiz. 516–519.
8. Vanhee L.M., Nelis H.J., Coenye T. Rapid detection and quantification of Aspergillus fumigatus in environmental air samples using solid-phase cytometry. // Environ Sci Technol. – 2009. – V. 43, № 9. – P. 3233–39.
9. Van Hoeyveld E., Dupont L., Bossuyt X. Quantification of IgG antibodies to Aspergillus fumigatus and pigeon antigens by ImmunoCAP technology: an alternative to the precipitation technique? // Clin Chem. – 2006. – V. 52, № 9. – Р. 1785–93.

Проблема бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний органов дыхания, ассоциированных с гиперчувствительностью к грибковым аллергенам, ввиду их нарастающей распространенности, нередкой ассоциации с тяжелым течением и недостаточной эффективностью лечения является весьма актуальной для педиатрии [1–3].

Известно, что иммуноглобулины разных классов обусловливают различные типы иммунопатологических реакций, что может реализоваться клиническими особенностями заболевания [4].

Использование в комплексе обследования современных высокочувствительных методов иммунологического анализа в сочетании с новейшими методами функционального исследования позволяет выделить различные клинико-иммунологические варианты бронхиальной астмы у детей с грибковой сенсибилизацией и обосновать дифференцированные подходы к их целенаправленной терапии, что чрезвычайно актуально для пульмонологии детского возраста [5–7].

Цель работы: определить клинико-иммунологические параллели при бронхиальной астме у детей, ассоциированной с различными типами гуморального ответа на грибковые аллергены.

Материалы и методы исследования

Проведено комплексное клинико-инструментальное и иммунологическое обследование 79 детей в возрасте от 3 до 18 лет, больных бронхиальной астмой различной степени тяжести на базе Научно-исследовательского клинического института педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. Функциональная оценка дыхания проводилась методами спирометрии (MasterLab, Jager) и хемилюминесцентного анализа уровня оксида азота (NO) в выдыхаемом воздухе (NOA 280i, Sievers, USA). Рентгенологические изменения в лёгких оценивали с помощью компьютерной томографии Иммунологическое обследование включало определение общего IgE (ИФА) и количественное определение специфических IgE- и IgG-антител к антигенам грибов A.fumigatus, A.alternata, Cl.herbarum, C.albicans, P.notatum (высокочувствительным автоматизированным методом ImmunoCap).

Статистическая обработка полученных данных выполнялась на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel (2007), «Биостат», Statistica 6.1 (StatSoft, Inc., США) с использованием параметрических и непараметрических критериев. Различия считали значимыми при p < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Специфические IgG-антитела к тем или иным видам грибов были выявлены у всех обследованных детей с бронхиальной астмой. Специфические IgE-антитела выявлены лишь у части из них, составивших 1-ю группу детей, обозначенную как больные с «IgE-ассоциированным» вариантом иммунного ответа (34 чел.). Больные, у которых специфические IgE-антитела выявить не удалось, составили 2-ю группу, обозначенную соответственно как больные с «IgG-ассоциированным» вариантом иммунного ответа (45 чел.).

Средние концентрации противогрибковых IgE-антител к антигенам различных видов грибов представлены в табл. 1.

Наибольшая концентрация противогрибковых IgE-антител отмечена при сенсибилизации аллергенами Alternaria alternata и Cladosporium herbarum, наименьшая – аллергенами Candida albicans и Penicillium notatum. Уровень IgE-антител к Alternaria alternata был достоверно выше, чем к антигенам Candida albicans (р < 0,05) и Penicillium notatum (р < 0,01). Следовательно, именно при сенсибилизации к антигенам Cladosporium herbarum и Alternaria alternata развивается наиболее выраженный IgЕ-специфический иммунный ответ. В то же время Penicillium notatum и Candida albicans, несмотря на значительное количество детей с IgЕ-ассоциированным типом иммунных реакций, вызывает наиболее низкую продукцию специфических IgЕ-антител.

Наличие IgG-антител к грибковым антигенам установлено у всех обследованных больных, включая и тех, у кого определялись противогрибковые IgE-антитела.

Средние концентрации противогрибковых IgG-антител к антигенам различных видов грибов представлены в табл. 2.

Наибольшая концентрация специфических IgG-антител выявлена при сенсибилизации детей аллергенами Candida albicans, Cladosporium herbarum и Aspergillus fumigatus, наименьшая – аллергенами Alternaria alternata и Penicillium notatum. Определены выраженные различия концентраций специфических IgG-антител к грибам разных видов.

Таким образом, приведенные данные подтверждают наличие при грибковой сенсибилизации у детей с аллергическими бронхо-легочными заболеваниями двух типов специфического противогрибкового иммунного ответа, вышеобозначенных как «IgE/IgG-ассоциированный» и «IgG-ассоциированный».

Распределение детей с различной степенью тяжести бронхиальной астмы в зависимости от типа иммунного ответа было следующим: из 34 больных с IgE-ассоциированным типом сенсибилизации у 2 (у 5,9 %) пациентов была легкая бронхиальная астма, у 12 (у 35,3 %) – средне-тяжелая, у 20 (у 58,8 %) – тяжелая; из 45 детей с IgG-ассоциированным – соответственно у 6 (у 13,3 %), у 13 (у 28,9 %) и у 26 (у 57,8 %).

Таблица 1

Средние концентрации специфических IgE-антител к различным грибковым аллергенам в сыворотке крови у детей с аллергическими бронхолегочными заболеваниями, обусловленными грибковой сенсибилизацией

№ п/п

Наименование вида гриба

Концентрация специфических антител, кЕд/л

M ± m (min÷max)

1

A. fumigatus

1,12 ± 0,50 (0,36÷52,1)

2

A. alternata

3,66 ± 1,25 (0,45÷97,5)

p2–4<0,05; p2–5<0,01

3

C. herbarum

1,59 ± 0,69 (0,41÷70,1)

4

C. albicans

0,83 ± 0,28 (0,37÷24,8)

p4–2 < 0,05

5

P. notatum

0,64 ± 0,25 (0,38÷24,8)

p5–2 < 0,01

Примечание. Различия считали достоверными при р < 0,05 (по критерию Стьюдента). Индексы р обозначают номера строк достоверно различающихся показателей.

Таблица 2

Средние концентрации специфических IgG-антител к различным грибковым аллергенам в сыворотке крови у детей с аллергическими бронхолегочными заболеваниями, обусловленными грибковой сенсибилизацией

№ п/п

Наименование вида гриба

Концентрация специфических антител, мг/л

M ± m (min÷max)

1

A. fumigatus

14,8 ± 1,8 (2,0÷120)

p1–2 < 0,001; p1–4 < 0,01; p1–5 < 0,001

2

A. alternata

3,06 ± 0,50 (2,01÷49,6)

p2–1 < 0,001; p2–3 < 0,001; p2–4 < 0,001; p2–5 < 0,05

3

C. herbarum

15,8 ± 2,11 (2,1÷167)

p3–2 < 0,001; p3–4 < 0,05; p3–5 < 0,001

4

C. albicans

22,5 ± 1,65 (3,5÷90,1)

p4–1 < 0,01; p4–2 < 0,001; p4–3 < 0,05; p4–5 < 0,05

5

P. notatum

5,36 ± 0,64 (2,03÷38,2)

р5–1 < 0,001; р5–2 < 0,05; р5–3 < 0,001; р5–4 < 0,05

Примечание. Различия считали достоверными при р < 0,05 (по критерию Стьюдента). Индексы р обозначают номера строк достоверно различающихся показателей.

Существенных различий клинической картины у больных с легкой бронхиальной астмой, частоты приступов удушья и средней длительности периодов ремиссии при IgG- и IgE-ассоциированных типах сенсибилизации выявлено не было.

Для больных бронхиальной астмой средней степени тяжести (12 чел.) при IgE-ассоциированном типе сенсибилизации были характерны приступы затрудненного дыхания не чаще 1–2 раз в месяц, у 7 отмечалось учащение приступов в осенне-весенний период до 2–5 ежемесячно, у 4 пациентов приступы удушья отмечались круглогодично. Средняя частота приступов удушья у детей этой группы составила 20,4 ± 3,7 раза в год. Продолжительность ремиссии у детей с бронхиальной астмой средней степени тяжести при IgE-ассоциированном типе сенсибилизации соответствовала 1–4 месяцам и в среднем составляла 3,9 ± 0,4 месяца.

У 10 пациентов со средне-тяжелой формой бронхиальной астмы при IgG-ассоциированном типе сенсибилизации приступы удушья повторялись 1–2 раза в месяц, у 9 больных отмечалось учащение приступов в осенне-весенний период – до 2–5 ежемесячно. Средняя частота приступов удушья у детей этой группы составила 28,5 ± 2,6 раз в год. Продолжительность ремиссии у детей с бронхиальной астмой средней степени тяжести при IgG-ассоциированном типе сенсибилизации соответствовала диапазону от 0,5 до 9 месяцев и в среднем составила 3,0 ± 0,6 месяцев.

Для 11 больных с тяжелой бронхиальной астмой при IgE-ассоциированном типе сенсибилизации были характерны приступы затрудненного дыхания до 2–3 раз в неделю, у 4 больных отмечалось учащение приступов в осенне-весенний период от 1 до 3 раз в день. Средняя частота приступов у детей с тяжелой бронхиальной астмой при IgE-ассоциированном типе сенсибилизации составила 136,7 ± 19,5 раз в год, средняя длительность периодов ремиссии – 1,9 ± 0,3 месяца.

Для тяжелой бронхиальной астмы при IgG-ассоциированном типе сенсибилизации было характерно круглогодичное течение заболевания с приступами удушья до 2–3 раз в неделю, а в осенне-весенний период их учащение до 4 в день. Средняя длительность периода ремиссии у детей этой группы соответствовала 1,1 ± 0,2 месяца. Частота приступов удушья у детей этой группы составила 169,8 ± 21,2 раза в год.

При рентгенологическом обследовании признаки обструктивного синдрома выявлены у 22 из 34 (у 64,7 %) больных с IgE-ассоциированным типом грибковой сенсибилизации. У 6 пациентов отмечались изменения интерстициального рисунка (у 17,6 %). Среди детей с бронхиальной астмой, у которых были выявлены только специфические IgG-антитела, при проведении рентгенологического обследования признаки обструктивного синдрома отмечались у 28 (у 62,2 %) больных. Изменения интерстициального рисунка – у 14 (у 31,1 %) и признаки фиброза легких – у 3 (у 6,7 %) пациентов при IgG-ассоциированном типе грибковой сенсибилизации наблюдались достоверно чаще, чем при IgE-ассоциированном типе (соответственно p < 0,05 и p < 0,001).

Достоверного различия параметров, отражающих функцию внешнего дыхания, выявить не удалось ввиду широкого диапазона показателей в обеих группах, хотя средние показатели всех параметров у детей с IgG-ассоциированным типом имели тенденцию к более низким значениям, чем при IgE-типе.

Определение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе (рекомендованное GINA, европейскими и американскими стандартами обследования при бронхиальной астме) существенно повышает диагностическую информативность традиционных методов оценки функции внешнего дыхания [8]. Показано, что у детей с наличием специфических IgЕ-антител к грибковым аллергенам средний уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе был выше (33,7 ± 5,5 ррb), чем в норме (p < 0,05) и при IgG-ассоциированном типе грибковой сенсибилизации (26,7 ± 5,5 ррb; P > 0,05), при котором последний достоверно от нормы не отличался (P > 0,05).

Было показано, что у детей с IgЕ-ассоциированным типом противогрибкового ответа содержание IgE (637,9 ± 86,9 МЕ/мл) в сыворотке крови было значительно выше, чем при IgG-типе (251,2 ± 43,6 МЕ/мл; p < 0,01), что полностью соотносится с повышенным количеством специфических IgE-антител к грибковым аллергенам у больных этой группы, а также доказывает патогенетическую роль атопических реакций, вызванных воздействием именно грибковых аллергенов.

Было выявлено, что число детей с IgG-ассоциированным типом грибковой сенсибилизации, получавших высокие дозы ИГКС (57,8 %), было достоверно больше, чем при IgЕ-типе (29,4 %; p < 0,05), что подтверждает большую тяжесть течения болезни.

Таким образом, при сопоставлении клинико-лабораторных показателей у детей с бронхиальной астмой при IgE- и IgG-ассоциированных типах грибковой сенсибилизации выявлен ряд особенностей:

● у большей части больных с грибковой сенсибилизацией (у 45 из 79; у 57 %) выявляется IgG-ассоциированный тип иммунного ответа на грибковые аллергены;

● определяется чёткая тенденция к увеличению частоты приступов удушья у детей с тяжелой и среднетяжелой бронхиальной астмой при IgG-ассоциированном типе выше;

● изменения рентгенологической картины в виде усиления интерстициального рисунка и признаков фиброза легких достоверно чаще выявляются при IgG-ассоциированном типе грибковой сенсибилизации (p < 0,05);

● уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе при IgE-ассоциированном типе грибковой сенсибилизации достоверно повышен, в отличие от IgG-типа;

● у детей с IgЕ-ассоциированным типом противогрибкового ответа содержание общего IgE в сыворотке крови значительно выше, чем при IgG-типе (p < 0,01).

● число детей с IgG-ассоциированным типом грибковой сенсибилизации, нуждающихся в терапии высокими дозами ИГКС, больше, чем при IgЕ-типе.

Итак, доказано существование двух клинико-иммунологических вариантов бронхиальной астмы у детей с сенсибилизацией к грибковым антигенам, опосредованных синтезом противогрибковых антител IgG- и/или IgE-класса (соответственно, с IgG- или IgE-ассоциированным типом гуморального иммунного ответа). Для больных, страдающих бронхиальной астмой с IgЕ-ассоциированной грибковой сенсибилизацией, характерен высокий уровень общего и специфических противогрибковых IgЕ, высокий уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе. Стабилизация состояния этих детей, как правило, достигается на фоне адекватной базисной терапии [9]. Для больных бронхиальной астмой с IgG-ассоциированным типом грибковой сенсибилизации характерно более тяжелое течение заболевания с более частыми приступами, изменениями рентгенологической картины в виде усиления интерстициального рисунка и признаков фиброза легких. Из мокроты у этих больных часто высеваются те или иные виды грибов. Всё это патогенетически обосновывает целесообразность включения в схемы противоаллергической терапии у таких детей противогрибковых препаратов (с учётом чувствительности к ним выделенных видов грибов). Тем самым удастся улучшить результаты лечения и прогноз у наиболее сложной категории больных бронхиальной астмой с грибковой сенсибилизацией.

Рецензенты:

Юдина С.М., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой клинической иммунологии и аллергологии, ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Курск;

Калуцкий П.В., д.м.н., профессор, проректор по образовательной деятельности и общим вопросам, заведующий кафедрой микробиологии, вирусологии, иммунологии, ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Курск.


Библиографическая ссылка

Миненкова Т.А., Хмелевская И.Г., Жизневская И.И., Разинькова Н.С. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РАЗЛИЧНЫМИ ТИПАМИ ГУМОРАЛЬНОГО ОТВЕТА, У ДЕТЕЙ С ГРИБКОВОЙ СЕНСИБИЛИЗАЦИЕЙ // Фундаментальные исследования. – 2015. – № 1-7. – С. 1374-1378;
URL: http://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?id=37973 (дата обращения: 21.09.2020).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074