Научный журнал

Фундаментальные исследования

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Меньшенина А.П. 1 Моисеенко Т.И. 1 Франциянц Е.М. 1 Ушакова Н.Д. 1 Назаралиева Н.А. 1

---

1 ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России

Статья посвящена изучению эффективности различных вариантов неоадъювантной химиотерапии больных местно-распространенными формами рака шейки матки. Больным основной группы проводили индукционную химиотерапию в сочетании с сеансом плазмафереза и неспецифической иммунотерапией препаратом «аллокин-альфа». Больные контрольной группы получали химиотерапию по общепринятой стандартной методике. Проанализированы непосредственные и ближайшие результаты лечения, токсичность цитотоксической терапии, лекарственный патоморфоз в опухоли, сроки возникновения рецидивов и метастазов в обеих группах. Показано, что комбинация неоадъювантной химиотерапии с лечебным плазмаферезом и иммунотерапией позволяет в более короткие сроки добиться регрессии опухоли, увеличивает безрецидивную выживаемость больных, снижает частоту и выраженность осложнений противоопухолевого лечения, позволяет отдалить возврат и метастазирование заболевания

Статья в формате PDF

292 KB

неоадъювантная полихимиотерапия

плазмаферез

иммунотерапия

рак шейки матки

1. Бондарь Г.В., Олейников К.Н., Комендант В.В., Лисовская Н.Ю. Патогенетические обоснование и методические аспекты лечебного плазмафереза у больных, получающих противоопухолевую лекарственную терапию // Новоутворення. – 2007. –№ 2. – С. 28–38.

2. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2006 г. // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. – 2008. – № 19 (2). – Прил. 1.

3. Ковчур П.И., Бахидзе Е.В., Волкова Т.О. Влияние иммуномодулирующей терапии на показатели клеточного иммунитета и активность апоптоза лимфоцитов периферической крови у больных с преинвазивным и микроинвазивным раком шейки матки // Молекулярная диагностика. – 2014. –Т. 2. – С. 202–203.

4. Косенко И.А., Матылевич О.П., Дударев В.С., Литвинова Т.М., Орехов В.Ф., Фомина И.Н., Курчина Т.М., Осипова Т.В. Эффективность комплексного лечения местно-распространенного рака шейки матки с использованием химиоэмболизации маточных артерий // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. – 2012. – № 1. – С. 15–19.

5. Меньшенина А.П., Назаралиева Н.А., Ушакова Н.Д., Моисеенко Т.И. Повышение эффективности предоперационной химиотерапии у больных раком шейки матки // Международный научно-практический журнал «Евразийский онкологический журнал». – 16–18 сентября 2014 г. – Казань. – С. 570.

6. Мерабишвили В.М., Бахидзе Е.В., Лалианци Э.И., Урманчеева А.Ф., Красильников И.А. Распространенность гинекологического рака и выживаемость больных // Вопросы онкологии. – 2014. – Т. 60. – № 3. – С. 288–297.

7. Морхов К.Ю., Кузнецов В.В., Тюляндин С.А., Лебедев А.И., Захарова Т.И. Химиолучевое лечение первично неоперабельного рака шейки матки // Материалы IV Российской онкологической конференции. – М., 21–23 ноября 2010. – RosOncoWeb.ru/library/congress/ru/04/56.php.

8. Неродо Г.А., Ушакова Н.Д., Горошинская И.А., Мкртчян Э.Т., Меньшенина А.П. Применение плазмафереза в комплексном лечении распространенного рака яичников III-IV стадий // Известия ВУЗОВ Северо-Кавказский регион. Естественные науки. – 2014. – № 1. – С. 98–102.

9. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки: в помощь практикующему врачу. – 2-е изд., испр. и доп. – М.: ГЭОТАР-Медицина, 2014 – 192 с.: ил.

10. Ушакова Н.Д., Неродо Г.А., Горошинская И.А., Златник Е.Ю., Мкртчян Э.Т., Меньшенина А.П. Оценка эффективности плазмафереза в лечении больных раком яичников // Российский медицинский журнал. – 2014. – № 3. – С. 21–26.

11. Ушницкая Е.К., Орджоникидзе Н.В., Федорова Т.А. Патогенетическое и клиническое обоснование применения плазмафереза в лечении внутриутробной инфекции // Акушерство и гинекология. – 2008. – № 6. – С. 6–9.

12. Pattaranutaporn P., Thirapakawong C., Chansilpa Y. et al. Phase II study of concurrent gemcitabine and radiotherapy in locally advanced stage IIIb cervical carcinoma // Gynecol. Oncol. – 2001. – Vol. 81. – P. 404–407.

13. Rolf Bambauer, Reinhard Latzo, Ralf Schiel. Therapeutic plasma exchange and selective plasma separation methods. Fundamental technologies, pathology and clinical results – 2013. – P. 395–402.

14. Zola P., Tripodi E., Zanfagnin V., Balima Poma C., Perotto S., Modafarri P., Marta F., Fuso L. Treatment of early cervical cancer: survival, complication and economical aspects // Сибирский онкологический журнал. – 2012. – № 3 (51). – С. 5–13. Лечение раннего рака шейки матки: выживаемость, осложнения и экономические аспекты / пер. Т.А. Ивановой; под ред. Л.А. Коломиец, С.Г. Афанасьевой. – С. 14–21.

В мире ежегодно диагностируется около 500 тыс. случаев рака шейки матки, из них почти половина заканчивается летально [9]. Среди впервые выявленных опухолей местно-распространенные формы рака шейки матки (МРРШМ) встречаются в 20–50 %, при этом отмечен неуклонный рост заболеваемости у женщин молодого возраста [4, 6].

Инициальным лечением инвазивных новообразований РШМ, начиная с IB₂ стадии, являются неоадъювантная химиотерапия или химиолучевое лечение [5, 14]. Теоретическими предпосылками к использованию неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) служат лучшая доставка лекарств к опухоли сосудами, не поврежденными вследствие лучевой терапии и операции, возможность уменьшения опухоли с целью большей эффективности последующих методов лечения, вероятность патоморфологической оценки эффекта и эрадикация микрометастазов [2, 12]. Однако онкологи и химиотерапевты зачастую сталкиваются с возникающей резистентностью опухоли к цитостатикам [7].

По мнению немецких исследователей, лекарственный плазмаферез (ПА) способен повысить эффективность лечения за счет снижения резистентности к химиопрепаратам, неизбежно развивающейся в процессе лечения, особенно в условиях раковой интоксикации [13]. Одним из механизмов клинического действия ПА на организм больных является повышение чувствительности организма к медикаментозным веществам [11]. В процессе ПА происходит десорбция с поверхности клеток крови и транспортных белков лигандов различной природы и, как следствие, деблокирование рецепторного аппарата клетки [1]. При этом публикации, посвященные применению плазмафереза в онкологии, немногочисленны и в основном декларируют целесообразность борьбы с интоксикацией, обусловленной уже проведенным химиолучевым лечением. В исследованиях, проведенных в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте, доказано, что проведение ПА перед НАХТ у больных распространенным раком яичников способствует нормализации или существенному улучшению состояния общей реактивности организма, обеспечивая компенсацию эндогенной интоксикации и позволяя сохранять дозовую интенсивность ХТ у больных с высоким риском развития осложнений [8, 10]. Исследована и проанализирована переходная динамика реагирования организма на детоксикационные, цитотоксические и иммуномодулирующие воздействия при проведении неоадъювантной химиотерапии больным МРРШМ IB-IIIB стадий. Выявлено, что включение в программу лечения плазмафереза и неспецифической иммунотерапии обеспечивает синергизм и пролонгирование активности механизмов антистрессорной защиты, а также повышение противоопухолевой сопротивляемости организма больной.

В настоящее время идентифицирован этиологический фактор рака шейки матки – вирус папилломы человека. Экспериментальные данные, имеющиеся на сегодняшний день, указывают на то, что иммунный статус индивидуума служит базой, формирующей разрешающие условия для развития злокачественной опухоли шейки матки [3]. Представленные отечественными исследователями результаты, свидетельствующие о положительном влиянии препарата «аллокин-альфа» на иммунный статус организма с пре- и микроинвазивным раком шейки матки, дали обнадеживающие результаты при минимальных органосберегающих вмешательствах [3].

Таким образом, представляется перспективным использование комбинации неоадъювантной химиотерапии в сочетании с афферентными методами лечения и неспецифической химиотерапией в лечении инвазивных опухолей шейки матки.

Цель исследования – сравнить эффективность различных модификаций предоперационной химиотерапии больных МРРШМ с включением в программу лечения плазмафереза и неспецифической иммунотерапии.

Материалы и методы исследования

В работе проанализирована эффективность лечения 72 больных РШМ T_1b2-2bN_0-1M₀ стадий в возрасте от 25 до 48 лет, находившихся на лечении в отделении онкогинекологии Ростовского научно-исследовательского института онкологии в период с 2009 по 2015 годы. Первым этапом лечения у всех пациенток применялась неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) по схеме: цисплатин (75 мг/м² в 1 день введения) и блеомицетин (20 мг/м² в 1 и в 5 дни химиотерапии).

Пациентки были разделены на 2 группы в зависимости от модификации инициального лечения:

I – (контрольную) группу составили 33 больные, получавшие стандартную внутривенную химиотерапию.

II – (основную) группу составили 39 больных, разделенных на 2 подгруппы:

● 22 больным проведен сеанс гравитационного плазмафереза, через сутки после которого начинали курс неоадъюванной химиотерапии.

● 17 больным проведен сеанс гравитационного плазмафереза, через сутки после которого начинали курс цитотоксической терапии. На следующий день после окончания первого курса химиотерапии начинали курс неспецифической иммунотерапии препаратом «Аллокин-альфа» (6 инъекций препарата подкожно через день в суммарной дозе 6 мг).

Общая характеристика больных

У 62 из 72 пациенток (86 %) выявлен плоскоклеточный ороговевающий и неороговевающий рак, из них G3 и G2 – у 46 женщин (64 %). В 60 % (43 пациентки) отмечен экзофитный рост опухоли, в 17 % (12 больных) – эндофитный рост, в 23 % (17 пациенток) – смешанная форма поражения. У большинства больных (69 % – 50 женщин) отмечен влагалищно-параметральный вариант распространения опухоли, у 6 больных (8 %) – маточно-параметральный, у 12 пациенток (17 %) – изолированный влагалищный вариант. 4 пациентки (5,5 %) имели T_1b2N_0-1M₀ стадии и были включены в исследование ввиду большого объема экзофитной опухоли. 24 пациентки (33 %) поступили в наш институт после выполненных круговых биопсий и конизаций шейки матки в различных учреждениях общей лечебной сети. При этом у 10 женщин конизация выполнена по опухоли (гистологически подтвержденное наличие раковых клеток по линии резекции), а у 14 пациенток глубина поражения в иссеченном конусе превышала 5 мм, т.е. фактически ни у одной больной до диагностической хирургической манипуляции диагноз рака шейки матки выставлен не был. Более того, 9 пациенток (12,5 % из общего количества больных) обратились в институт спустя 1–7 месяцев после родоразрешения через пораженную опухолью шейку матки. Набор в группы осуществлялся методом «случай-контроль». Пациентки контрольной и основной групп были сопоставимы по первичному статусу опухоли. На внедрение нового варианта неоадъювантной химиотерапии получено разрешение этического комитета РНИОИ. Все пациентки были детально информированы о способе, особенностях и возможных осложнениях предстоящего лечения. Получено информированное добровольное согласие больных на медицинское вмешательство. Эффект лечения оценивали через 3 недели после каждого проведенного курса ХТ: учитывали субъективные ощущения больных (спонтанные кровянистые выделения из влагалища, интенсивность болевого синдрома), проводили бимануальный и ректовагинальный осмотр, комбинированное УЗИ гениталий в режимах ЦДК и ЭДК, УЗИ забрюшинных лимфоузлов и органов брюшной полости, при необходимости выполняли КТ/МРТ. Токсические реакции дифференцировали по шкале NCCN. Для статистической обработки использовали стандартный пакет программ STATISTICA 6.

Результаты исследования и их обсуждение

В основной группе частичная регрессия опухоли отмечена после проведения 1–2 курсов НАХТ в 87 % случаев (34 пациентки). В подгруппе больных, получавших НАХТ в сочетании с плазмаферезом и аллокином-альфа, уже после первого курса радикально прооперированы 78 % больных. В контрольной группе в 76 % случаев (25 пациенток) частичная регрессия опухоли отмечена только после проведения 3 курсов НХТ. Таким образом количество курсов химиотерапии, необходимых для перевода опухоли в резектабельное состояние, у больных основной группы было достоверно меньше (р < 0,05). В то же время 3 пациенткам (8 %) основной группы и 9 пациенткам (27 %) контрольной группы (р < 0,05) в связи с недостаточной эффективностью 3 курсов неаодъювантной химиотерапии и невозможностью проведения хирургического этапа лечения в оптимальном объеме в последующем проведена химио-лучевая терапия.

Отмечено, что больные основной группы лечение переносили легче: гастроинтестинальная токсичность не превышала I степени и отмечена у 13 % больных; гематологической токсичности не было ни в одном случае. Таким образом, проведение индукционной химиотерапии в сочетании с плазмаферезом не приводило к нарушению интервального режима и не влияло на сроки проведения хирургического этапа, тогда как в контрольной группе у 27 % пациенток гематологическая токсичность III степени (в основном, за счет развития лейкопении и анемии) требовала изменения ритма и режима проводимого лечения. Развитие гастроинтестинальной токсичности II–III степени в группе больных, получавших стандартную химиотерапию, отмечено у 57,5 % больных, что требовало более длительного пребывания пациенток в стационаре и проведения дополнительной инфузионной детоксикационной и сопроводительной терапии. При оценке кожной токсичности выявлено, что алопеция у пациенток контрольной группы отмечена в 35 % наблюдений. В основной группы алопеция зарегистрирована только у двух больных. Гиперпигментация кожи была одинаково выраженной в обеих группах. Проведение плазмафереза и иммунотерапии не приводило к развитию клинически значимых осложнений.

Из 39 больных, получавших I этапом лечения НАХТ в сочетании с плазмаферезом, 36 пациенток (92 %) были прооперированы – им всем выполнена расширенная экстирпация матки с придатками (операция Piver III). В подгруппе больных, получавших помимо НАХТ и плазмафереза, неспецифическую иммунотерапию, прооперированы 100 % больных. В контрольной группе процент прооперированных больных составил 73 % (24 пациентки), при этом большинство больных получили 3 курса индукционной химиотерапии, а 5 пациенткам (15 %) контрольной группы для перевода в резектабельное состояние понадобилось еще и проведение дистанционной гамма терапии в СОД 20 Гр.

Лекарственный патоморфоз (ЛП) в опухоли отмечен у всех прооперированных пациенток основной группы, при этом у 25 пациенток (64 %) – ЛП II–III степени, у 5 человек (13 %) – ЛП IV степени. В контрольной группе превалировал ЛП I–II степени – в 55 % и 34 % соответственно, в 11 % наблюдений – ЛП III степени (р < 0,05).

Набор больных и анализ данных продолжается. На данный момент, анализируя сроки и частоту возникновения рецидивов и метастазов в обеих группах больных, можно сделать следующие предварительные заключения. Подгруппа пациенток с включением в программу индукционного лечения иммунотерапии находится под наблюдением только 15 месяцев. В подгруппе больных, получавших иммунотерапию, не зарегистрировано возобновление заболевания ни в одном случае. После завершения лечения рецидивы заболевания в контрольной группе и в первой подгруппе основной группы наблюдений возникли в сроки от 6 до 26 месяцев. Необходимо отметить, что регионарные рецидивы и метастазы отмечены только у больных с высоким риском прогрессирования заболевания: низкой степенью дифференцировки опухоли, метастатическим поражением тазовых лимфоузлов, опухолевыми эмболами в лимфатических и кровеносных сосудах. Ни в одном случае у прооперированных больных обеих групп не зарегистрирован рецидив в рубце влагалища. Регионарные рецидивы в контрольной группе диагностированы у 26 % больных в сроки от 6 до 19 месяцев после окончания лечения, тогда как в первой подгруппе основной группы этот показатель был значимо ниже и более отдален по времени возникновения (12 % в сроки от 14 до 26 месяцев). Возобновление опухолевого процесса в шейке матки в группе неоперированных больных, которым было проведено химио-лучевое лечение, отмечено через 18 месяцев у 1 больной (2,5 %) первой подгруппы основной группы и через 9–14 месяцев у 3 больных (12 %) контрольной группы. Метастазы в печень, кости, забрюшинные парааортальные и внутригрудные лимфоузлы отмечены у 14 % больных контрольной группы в сроки от 12 до 36 месяцев, тогда как в первой подгруппе основной группы отдаленные метастазы (в легкие и внутригрудные лимфоузлы) зарегистрированы не ранее 36 месяцев после окончания лечения у 3 больных (7,7 %). У одной больной основной группы (2,5 %) солитарный метастаз в надпочечник выявлен через 16 месяцев после окончания лечения.

Выводы

Таким образом, обобщая представленные данные, необходимо отметить, что включение в программу неоадъювантного лечения плазмафереза и курса иммунотерапии позволяет в более короткие сроки добиться регрессии опухоли без ухудшения состояния и самочувствия больных и привести их к оптимальному стандартному варианту хирургического лечения. Применение НАХТ в сочетании с плазмаферезом и иммунотерапией позволяет улучшить безрецидивную выживаемость больных, снизить частоту и выраженность осложнений специального лечения, отдалить возврат и метастазирование заболевания, что является главной целью противоопухолевого лечения больных местно-распространенными формами рака шейки матки.

Исследование выполнено при поддержке гранта Президента Российской Федерации МК-4427.2014.7 «Новые технологии молекулярной детоксикации и клеточной иммунотерапии в комплексе персонализированного лечения и реабилитации больных при злокачественных опухолях гениталий».

Рецензенты:

Неродо Г.А., д.м.н., профессор, гл. научный сотрудник отделения опухолей репродуктивной системы, ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России, г. Ростовна-Дону;

Тодоров С.С., д.м.н., зав. патологоанатомическим отделением, врач-патологоанатом, ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону.

Библиографическая ссылка