Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,087

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ, ОСНОВАННОЙ НА ПРИМЕНЕНИИ СВЕРХМАЛЫХ ДОЗ АНТИТЕЛ К С-КОНЦЕВОМУ ФРАГМЕНТУ БЕТА-СУБЪЕДИНИЦЫ РЕЦЕПТОРА ИНСУЛИНА И АНТИТЕЛ К ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ NO-СИНТАЗЕ, У БОЛЬНЫХ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ НА ФОНЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА

Омилаенко Н.В. 1 Воробьев С.В. 1 Нажева М.И. 1 Демидов И.А. 1
1 ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава РФ
В статье представлены результаты сравнительного анализа динамики функционального состояния печени при использовании сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе, а также при стандартной терапии у 60 больных сахарным диабетом 2 типа и неалкогольной жировой болезнью печени. По влиянию на углеводный обмен существенных преимуществ назначения лекарственного средства по сравнению со стандартной терапией обнаружено не было. Установлено положительное влияние дополнительного назначения сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе к стандартной терапии на синдром инсулинорезистентности периферических тканей, снижение уровня общего холестерина. Оптимизация стандартной терапии привела к более выраженному влиянию на жировую инфильтрацию печени: наблюдались благоприятные паренхиматозные изменения в органе, объективно фиксируемые в процессе динамической эхогепатоденситометрии.
сахарный диабет 2 типа
неалкогольная жировая болезнь печени
антитела к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина
антитела к эндотелиальной NO-синтазе
1. Гаус О.В., Ахмедов В.А. Патогенетические особенности поражения органов гепатобилиарной системы у больных метаболическим синдромом // Казанский медицинский журнал. – 2014. – № 1. – С. 70–74.
2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Трошина Е.А., Мазурина Н.В., Огнева Н.А., Яшков Ю.И., Ильин А.В. Показатели углеводного обмена и продукция инкретинов у больных морбидным ожирением, в том числе перенесших билиопанкреатическое шунтирование // Ожирение и метаболизм. – 2014. – № 1. – С. 24–31.
3. Дедов И.И., Шестакова М.В. Персонализированная терапия сахарного диабета:путь от болезни к больному // Терапевтический архив. – 2014. – № 10. – С. 4–9.
4. Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2014. – № 4. – С. 32–38.
5. Савельев В.С., Петухов В.А., Каралкин А.В., Кузнецов М.Р. с соавт. Способ диагностики диффузного жирового гепатоза // Патент России № 2204327. Опубл. 20.03.2000
6. Сляднев С.А., Корой П.В. Метаболический синдром и неалкогольная жировая болезнь печени // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2013. – № 4. – С. 86–87.
7. Хейфец И.А., Спасов А.А., Воронкова М.П., Дугина Ю.Л., Эпштейн О.И. Изучение гипогликемической активности субетты и росиглитазона на модели стрептозотоцинового диабета у крыс // Бюл. экспер. биол. и мед. – 2012. – Т.153. – № 1. – С. 62–64.
8. Bailbe D., Philippe E., Gorbunov E., Tarasov S., Epstein O., Portha B. The Novel Oral Drug Subetta Exerts an Antidiabetic Effect in the Diabetic Goto-Kakizaki Rat: Comparison with Rosiglitazone // Journal of Diabetes Research. – 2013. – P. 1–9. http://dx.doi.org/10.1155/2013/763125
9. Gholam P.M., Flanebaum L., Machan J.T. et al. Nonalcoholic fatty liver disease in severely obese subjects // Am J Gastroenterol. – 2007. – Vol. 102. – P. 399–408.
10. Nicoll J., Gorbunov E.A., Tarasov S.A., Epstein O.I. Subetta treatment increases adiponectin secretion by mature human adipocytes in vitro // International Journal of Endocrinology. – 2013. – Р.1-4. http://dx.doi.org/10.1155/2013/925874.

Для современного общества ожирение и сахарный диабет (СД) 2 типа представляют серьезную глобальную проблему. По данным И.И. Дедова, в России СД выявлен у 8 млн человек, или 5 % всего населения, а к 2025 г. число людей, заболевших диабетом, может увеличиться до 12 млн [3]. Около 90 % больных СД типа 2 имеют повышенную массу тела или ожирение [2] и, как следствие, в одной трети – жировой гепатоз [9]. При сахарном диабете недостаточность инсулина и избыток глюкагона, инсулинорезистентность периферических тканей усиливают липолиз и ингибируют захват глюкозы, увеличивая, таким образом, образование в жировой ткани триглицеридов. Печень активнее захватывает свободные жирные кислоты [6]. В ней усиливаются разрушение гликогена и глюконеогенез, в то же время поглощение глюкозы подавляется. При кетоацидозе липолиз усиливается. Все эти факторы при сахарном диабете приводят к развитию неалкогольной жировой болезни печени [1,4].

Совместное применение сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе за счет синергичного влияния на чувствительность соматических клеток к инсулину позволяет добиться гипогликемического эффекта при снижении риска побочных эффектов – сердечно-сосудистых осложнений, нейропатий и нефропатий [7, 10]. В работе Bailbе D. et al. (2013) было показано благоприятное влияние многокомпонентного препарата и на липидный обмен [8], что позволяет предположить положительное воздействие на выраженность жировой инфильтрации печени. Однако в литературе отсутствуют работы, направленные на изучение эффектов дополнительного назначения сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе к стандартной терапии на печень, что и послужило основанием для проведения данного исследования.

Цель работы – оценить динамику функционального состояния печени при использовании сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе у больных сахарным диабетом 2 типа и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП).

Материалы и методы исследования

В основу работы положены результаты комплексного клинического, инструментально-лабораторного исследования состояния печени у 60 больных сахарным диабетом 2 типа и неалкогольной жировой болезнью печени. Пациенты были разделены на две группы в зависимости от организации лечения: 1 группа (n = 31) – больным назначали метформин и многокомпонентный препарат, включающий сверхмалые дозы антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антитела к эндотелиальной NO-синтазе и 2 группа (n = 29), получавшие только метформин.

Возраст пациентов колебался от 45 до 66 лет, в среднем составив 54,8 ± 1,9 лет. Число женщин составило 43 (71,7 %), а мужчин 17 (28,3 %). Активность трансаминаз в сыворотке крови, отражающих уровень цитолиза гепатоцитов, определяли кинетическим методом.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости входило в комплекс обязательных методов исследования больных СД 2 типа.

Для повышения объективности оценки эхогенности печени как основного симптома жировой инфильтрации печени была дополнительно проведена эхогепатоденситометрия по способу, разработанному и запатентованному В.С. Савельевым с соавт. [5]. Денситометрия – это метод определения степени потемнения объекта. Оценка плотности печени осуществлялась в двух зонах: зона А и зона В. Зона А находилась у передней поверхности печени, а зона В занимала место перехода диафрагмальной поверхности печени в висцеральную.

Ультразвуковой аппарат автоматически выдавал на экран гистограмму в виде графика и трех количественных показателей (T, L, M), характеризующих эхогенность выделенного объема ткани. Максимальное количество пикселей принималось за 100 %, а соответствующая интенсивность, то есть «преобладающая» эхоинтенсивность зоны интереса, рассчитывалась в виде числа с индексом Level (L). Дополнительно определялось число пикселей с «преобладающей» интенсивностью Мах (М) и полное число пикселей – Total (Т). Коэффициенты плотности (Кплот) в каждой зоне рассчитывали как отношение произведения значения наиболее часто встречающихся пикселей в исследуемой зоне «L» и количества наиболее часто встречающихся пикселей в исследуемой зоне «М» к общему количеству пикселей в исследуемой зоне.

Кплот = (L∙M)/Т.

Индекс затухания (Изат) ультразвуковой волны вычислялся по формуле

Изат = (1 – КплотВплотА)∙100 %.

При этом интегральным показателем в диагностике стеатоза печени может служить индекс затухания ультразвуковой волны, который при стеатозе печени увеличен в 1,5 раза относительно нормы (N = 42,76 ± 5,97) [5].

Статистическую обработку результатов проводили с использованием методов описательной статистики с помощью программы Statistica 7.0 (StatSoft).

Результаты исследования и их обсуждение

У пациентов 1 группы за 12 недель терапии, оптимизированной дополнительным применением сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO- синтазе, уровень гликозилированного гемоглобина достоверно (p < 0,05) снизился с 7,7 ± 0,58 до 6,9 ± 0,66 % на 0,8 % в абсолютных единицах (10,4 % от исходного значения). У больных 2 группы снижение изучаемого показателя происходило с уровня 8,0 ± 1,12 до 7,1 ± 0,77 % (p < 0,05). Процентное различие от исходного уровня соответствовало 11,25 %. Таким образом, динамика гликозилированного гемоглобина у больных двух групп была сходной.

Новые технологии, пришедшие в диабетологию в последние десятилетия, открыли возможности долгосрочного анализа колебаний глюкозы крови у пациентов с нарушением углеводного обмена. На первом этапе оценивали усредненное в течение суток значение глюкозы крови (8-точечный анализ). Глюкозу крови определяли в течение суток 8 раз через каждые 4 часа с последующим усреднением. В результате в 1 группе через 6 и 12 нед. терапии усредненное в течение суток значение глюкозы крови снижалось с 7,7 ± 0,63 до 7,1 ± 0,76 и 6,8 ± 0,53 ммоль/л соответственно. Абсолютное снижение усредненного суточного значения глюкозы крови через 6 и 12 недель терапии составило соответственно 0,6 и 0,9 ммоль/л (p < 0,05), а процентное снижение показателя по сравнению с исходным уровнем соответствовало 7,8 и 11,7 %. Снижение усредненного в течение суток значения глюкозы крови было статистически значимым только через 12 недель терапии. Во 2 группе усредненное в течение суток значение глюкозы крови изменялось в последовательные интервалы наблюдения с 8,2 ± 1,62 до 7,6 ± 1,19 и 7,4 ± 1,05 ммоль/л. Достоверное различие по сравнению с исходным уровнем сформировалось через 12 недель терапии. Соответствующее абсолютное снижение показателя составило 0,6 ммоль/л (p > 0,05) и 0,8 ммоль/л (p < 0,05), процентное – 7,3 % (p > 0,05) и 9,8 % (p < 0,05). Такое различие в динамике изменения показателя привело к тому, что через 6 и 12 недель терапии величины глюкозы крови по 8-точечному анализу в 1 группе были достоверно ниже по сравнению со 2 группой: 7,1 ± 0,76 и 7,6 ± 1,19 ммоль/л через 6 недель и 6,8 ± 0,53 и 7,4 ± 1,05 ммоль/л соответственно в 1 и 2 группах.

Непрерывное мониторирование глюкозы при помощи сиcтемы Continuose Glucose Monitoring System (CGMS) позволило получить детальную информацию о вариабельности гликемии в течение нескольких суток и способствовало улучшению качества гликемического контроля. При непрерывном мониторировании усредненное значение глюкозы крови у больных 1 группы снижалось с 8,2 ± 1,78 до 7,7 ± 1,87 ммоль/л на 0,5 ммоль/л (6,1 %) (p > 0,05), а во 2 группе – с 8,9 ± 1,69 до 8,1 ± 2,22 ммоль/л через 12 недель терапии на 0,8 ммоль/л (9 %) (p > 0,05). Изменение профиля после терапии в двух группах по сравнению с исходными параметрами было недостоверным.

Таким образом, у больных СД 2 типа и НАЖБП дополнительное назначение к стандартной терапии сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе не сопровождалось более выраженным снижением глюкозы крови.

У больных 1 группы через 12 недель терапии наблюдалось достоверное снижение индекса инсулинорезистентности HOMA-IR с 3,2 ± 1,53 до 2,6 ± 1,4 на 18,8 % (абсолютное снижение 0,6) (р < 0,05). У пациентов 2 группы также имело место статистически значимое снижение индекса инсулинорезистентности HOMA-IR с 3,9 ± 1,03 до 3,4 ± 0,91 (р < 0,05). Однако выраженность снижения инсулинорезистентности периферических тканей у больных 2 группы по сравнению с 1 группой была меньше: процентное изменение составило – –12,8 %, абсолютное снижение – 0,5 (р < 0,05). Таким образом, у больных двух групп через 12 недель терапии инсулинорезистентность периферических тканей изменялась в благоприятную сторону, однако степень снижения индекса инсулинорезистентности HOMA-IR в динамике лечения была выше у больных 1 группы.

Динамика показателей липидного обмена у больных СД 2 типа и НАЖБП на фоне терапии представлена в табл. 1.

У больных СД 2 типа и НАЖБП дополнительное назначение к стандартной терапии сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе сопровождалось достоверным снижением уровня общего холестерина в крови, отсутствующее в группе сравнения при стандартной терапии. У пациентов 1 группы через 6 и 12 недель терапии происходило достоверное снижение ОХ на 12,3 % (p < 0,05) с 5,7 ± 0,76 до 5 ± 0,96 ммоль/л. Абсолютное снижение общего холестерина через 12 нед. терапии по сравнению с исходным уровнем у больных 1 группы составило 0,7 ммоль/л.

Таблица 1

Динамика показателей липидного обмена у больных клинических групп на фоне терапии

Показатель

1 группа (n = 31)

2 группа (n = 29)

до лечения

6 нед.

12 нед.

до лечения

6 нед.

12 нед.

Общий холестерин, ммоль/л

5,7 ± 0,76

5,4 ± 0,65

5 ± 0,96*

5,7 ± 1,27

5,5 ± 1,23

5,4 ± 1,28

ЛПВП, ммоль/л

1,5 ± 0,25

1,4 ± 0,27

1,2 ± 0,37

1,8 ± 0,96

1,9 ± 0,82

1,8 ± 0,95

ЛПНП, ммоль/л

3,3 ± 1,24

3,1 ± 1,06

3,7 ± 1,05

3,1 ± 1,3

3,3 ± 0,91

3,6 ± 1,37

Триглицериды, ммоль/л

1,6 ± 0,95

1,8 ± 1,06

1,7 ± 1

1,8 ± 1,08

1,8 ± 1,71

1,9 ± 2,46

Аполипопротеин В, г/л

0,4 ± 0,09

0,4 ± 0,09

0,4 ± 0,06

0,8 ± 0,49

0,8 ± 0,77

0,9 ± 1,12

Примечание. * – достоверные различия по сравнению с исходным уровнем при p < 0,05. Оценка р проведена с использованием парного критерия Вилкоксона.

Таблица 2

Динамика биохимических параметров крови у больных клинических групп на фоне терапии

Показатель

1 группа (n = 31)

2 группа (n = 29)

до лечения

6 нед.

12 нед.

до лечения

6 нед.

12 нед.

Общий билирубин, мкмоль/л

23,4 ± 5,97

20,9 ± 3,23

20,1 ± 3,11

20,5 ± 9,04

20,2 ± 6,68

21 ± 4,59

Прямой билирубин, мкмоль/л

17,1 ± 1,46

16,6 ± 1,06

15,1 ± 1,11

14,7 ± 0,71

14,6 ± 0,88

14,6 ± 1,44

АЛТ, Ед/л

53,7 ± 9,29

42,9 ± 9,61*

33,2 ± 10,17*

52,6 ± 22,41

44,1 ± 26,76*

35,6 ± 46,03*

АСТ, Ед/л

44,9 ± 7,9

40,1 ± 7,52*

33,4 ± 7,02*

48,8 ± 1,57

38,2 ± 22,37*

35,5 ± 15,95*

Примечание. * – достоверные различия по сравнению с исходным уровнем при p < 0,05. Оценка р проведена с использованием парного критерия Вилкоксона.

Динамика биохимических параметров крови у больных СД 2 типа и жировым гепатозом на фоне терапии отражена в табл. 2.

В динамике лечения у больных 1 и 2 групп отмечалось снижение активности ферментов АЛТ и АСТ по сравнению с исходными значениями. При этом по окончании лечения у пациентов 1 и 2 групп параметры, отражающие функциональное состояние печени и поджелудочной железы, колебались практически в нормальном диапазоне.

У больных 1 и 2 групп при ультразвуковом исследовании печени были выявлены признаки жировой инфильтрации печени: диффузное повышение эхогенности паренхимы на фоне плохой дифференциации сосудов органа, ослабление ультразвукового сигнала в глубоко расположенных отделах органа, гепатомегалия.

Динамика эходенситометрических показателей печени у больных 1 и 2 групп через 12 недель лечения отражена в табл. 3.

В 1 группе изменения эхогенности печени в процессе лечения были более выраженными. У больных 1 группы показатели LA и КплотА через 12 недель терапии достоверно cнизились на 38,3 % (p < 0,05) и 29,2 % (p < 0,05), соответственно. Показатель МА повысился на 33,7 % (p < 0,05). Все остальные параметры (LB, МВ, КплотВ) существенно не изменились. Индекс затухания после лечения снизился на 16,6 % (p < 0,05). У пациентов 2 группы на фоне стандартной терапии показатели LA и КплотА в результате лечения достоверно cнизились на 28,6 % (p < 0,05) и 12 % (p < 0,05) соответственно. При этом МА повысился на 12,2 % (p < 0,05). Индекс затухания после лечения снизился на 11,5 % (p < 0,05).

Таким образом, у больных СД 2 типа и НАЖБП был выявлен более благоприятный эффект на выраженность жировой инфильтрации печени при дополнительном назначении к бигуанидам сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе.

Таблица 3

Динамика эходенситометрических показателей печени у больных клинических групп после лечения

Показатель

1 группа (n = 31)

2 группа (n = 29)

до лечения

12 нед.

до лечения

12 нед.

LA

26,1 ± 0,4

16,1 ± 0,4

25,5 ± 0,7

18,2 ± 0,9

MA

41,3 ± 1,2

55,2 ± 0,4

42,6 ± 1,0

47,8 ± 2,0

КплотА

2,98 ± 0,3

2,11 ± 0,4

2,74 ± 0,5

2,41 ± 0,3

LB

12,8 ± 0,6

12,1 ± 0,4

12,2 ± 0,4

11,8 ± 0,5

MB

27,1 ± 1,5

27,5 ± 0,4

26,4 ± 1,3

27,6 ± 1,2

КплотB

0,95 ± 0,04

0,92 ± 0,4

0,92 ± 0,05

0,90 ± 0,03

Изат

68,1 ± 2,3

56,8 ± 0,4

70,4 ± 2,1

62,3 ± 1,4

Примечание. * – достоверные различия по сравнению с исходным уровнем при p < 0,05. Оценка р проведена с использованием парного критерия Вилкоксона.

В заключение необходимо отметить, что применение сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе у больных СД 2 типа на фоне НАЖБП является новым направлением в диабетологии. Проведенное исследование показало эффективность применения препарата у больных СД 2 типа и НАЖБП. По влиянию на углеводный обмен существенных преимуществ назначения данного лекарственного средства по сравнению со стандартной терапией обнаружить не удалось. Установлено положительное влияние дополнительного назначения сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе к стандартной терапии на синдром инсулинорезистентности периферических тканей, снижение уровня общего холестерина. Кроме того, оптимизация стандартной терапии привела к более выраженному влиянию на жировую инфильтрацию печени: наблюдались благоприятные паренхиматозные изменения в органе, объективно фиксируемые в процессе динамической эхогепатоденситометрии.

Вывод

Дополнительное назначение сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе к стандартной терапии больных СД 2 типа и НАЖБП сопровождается более выраженным снижением индекса инсулинорезистентности периферических тканей, уровня общего холестерина крови, степени жировой инфильтрации печени по результатам динамической эхогепатоденситометрии.

Рецензенты:

Кастанаян А.А., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней № 2 с основами физиотерапии, ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону;

Воробьев Б.И., д.м.н., профессор кафедры внутренних болезней № 2 с основами физиотерапии, ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону.


Библиографическая ссылка

Омилаенко Н.В., Воробьев С.В., Нажева М.И., Демидов И.А. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ, ОСНОВАННОЙ НА ПРИМЕНЕНИИ СВЕРХМАЛЫХ ДОЗ АНТИТЕЛ К С-КОНЦЕВОМУ ФРАГМЕНТУ БЕТА-СУБЪЕДИНИЦЫ РЕЦЕПТОРА ИНСУЛИНА И АНТИТЕЛ К ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ NO-СИНТАЗЕ, У БОЛЬНЫХ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ НА ФОНЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА // Фундаментальные исследования. – 2015. – № 1-9. – С. 1888-1892;
URL: http://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?id=38447 (дата обращения: 14.07.2020).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074