Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,087

РОЛЬ ЭНДОТЕЛИНА-1 В РАЗВИТИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ ПАТОЛОГИИ ЛЕГКИХ

Воронина Л.П., Яценко М.К., Трубников Г.А., Афанасьев Ю.А., Уклистая Т.А., Полунина О.С.
В ряду физиологически значимых регуляторных пептидов в последние годы резко увеличился интерес исследователей к эндотелинам (ЕТ). Открытый 10 лет назад, как эндотелиевый фактор с высокой вазомоторной активностью, ЕТ стал объектом огромного числа работ, в которых рассматривалась роль ЕТ -1 и других изоформ ЕТ при различной патологии.

В настоящее время изучена химическая структура четырех эндотелиновых пептидов со сходной химической структурой (ЕТ -1, ЕТ -2, ЕТ -3 и ЕТ -4), каждый из которых содержит по 21 аминокислоте. ЕТ -1 в тканях и жидкостях организма (эндотелиальные и гладкомышечные клетки сосудов, клетки головного и спинного мозга, почек, печени, сердца, надпочечников, в плазме крови и моче) представлен в наибольшем количестве по сравнению с другими изоформами. Однако самые высокие концентрации ЕТ-1 выявляются в легких. Здесь он секретируется эндотелиальными клетками лёгочных сосудов, трахеальными, бронхиальными и альвеолярными эпителиальными, нейроэндокринными, гладкомышечными клетками, а также тканевыми макрофагами (Luscher Т.F., 1992).

Каждый из указанных эндотелиновых пептидов является продуктом отдельного гена. Ген ЕТ-1 расположен на хромосоме 6. ген ЕТ-2 на хромосоме 1, а ген ЕТ-3 на 20-й хромосоме (Arinami Т., 1991). Ген кодирует синтез информационной РНК большого белка-предшественника препроэндотелина (PreproEndothelin-PpET). РрЕТ-1 человека состоит из 212 аминокислотных остатков. В цитозоле РрЕТ -1 расщепляется специфическими эндопептидазами с образованием большого ЕТ-1 или проэпдотелина (РrоЕТ-1). РгоЕТ-1 является 38-аминокислотным пептидом, который секретируется эндотелиальными клетками и циркулирует в плазме крови. Однако он обладает лишь 1 % биологической активности НТ-1. Образование ЕТ-1 из РrоЕТ-1 происходит под действием эндотелии превращающего фермента (Endothelin Converting Enzyme - ЕСЕ) (Heynes W. С, 1993).

Концентрация ЕТ-1 в плазме крови здоровых людей составляет 0,03-0,3 пмоль на 1мл. Клиренс эндотелина-1 из плазмы крови осуществляется главным образом лёгкими (Чазова И. Е., 2000). До 90% эндотелина-1 плазмы удаляется при первом прохождении крови через лёгкие. Поэтому у здоровых лиц уровни эндотелина-1 в артериальной крови оказываются значительно ниже венозных его концентраций. В выведении ЕТ-1 из кровотока принимают участие, в некоторой степени, почки и печень {Dupuis J., 1996).

Различают три типа эндотелиновых рецепторов - (ЕТА, ЕТВ, ЕТС). ЕТА-рецепторы связывают преимущественно ЕТ-1, а ЕТВ-рецепторы в одинаковой мере взаимодействуют с ЕТ-1, ЕТ-2 и ЕТ-3, в то время как КТц-рецепторы имеют высокое сродство к ЕТ-3 (Патарая С. А., 2000). ЕТд-рецепторы расположены, в основном, на гладкомышечных клетках и опосредуют вазоконстрикторный эффект ЕТ-1. ЕТВ-рецепторы чаще обнаруживают на поверхности эндотелиальных клеток (Fagan К. А., 2001). В настоящее время различают два вида ETВ-рецепторов: ЕТВ1-рецепторы - участвующие в эндотелий-зависимой вазодилятации и ETВ2-рецепторы - опосредующие вазоконстрикторный эффект.

Ряд работ подтверждает, что наряду с вазоспастическими реакциями все три изоформы эндотелина могут вызывать бронхоконстрикцию, при этом самым эффективным оказывается ЕТ-l (Holgate S. Т., 1996).

Доказано, что бронхоконстрикция развивается, в большей степени, при стимуляции ЕТВ-рецепторов, а вазоконстрикция - при стимуляции ЕТд-рецепторов (Uhlig S., 1995). Вместе с тем, в ряде исследований показано, что бронхоконстрикция может быть опосредована и ЕТА-рецепторами. Такое становится возможным после десенсибилизации ЕТВ - рецепторов или повреждении эпителия дыхательных путей при воспалении и в реакции на ингалированные антигены (Goldie R. С. 1995).

В легких имеются оба подтипа эндотелиновых рецепторов, чувствительных к ЕТ-1. Они обнаруживаются на гладких мышцах бронхов, эндотелиальных клетках, в альвеолярных септах и парасимпатических ганглиях (Rower R. F., 1989).

Многими работами подтверждена важная роль эндотелинов, и в частности ЕТ-1, в развитии хронических обструктивных заболеваний легких (ХОЗЛ). ЕТ-1 не только вызывает бронхоконстрикцию (Chalmers G. W., 1999), но и усиливает реакцию бронхов на ингалирусмые антигены (Noguchi К.., 1995), увеличивает приток воспалительных клеток (Eliferink J. С, 1994), продукцию цитокинов, участвует в формировании отека и в процессах ремоделирования дыхательных путей (Sirois M. G., 1992; Goldie R.G.,1999). Провоспалительное действие ЕТ-1 связано со способностью ускорять хемотаксис нейтрофилов, их адгезию и активацию (Heiset E., 1994). Кроме того, ЕТ-1 стимулирует развитие фиброза субэпителиального слоя стенки бронхов и образование хемоаттрактанта для лейкоцитов (Springall D. R., 1991). При воспалении выработка ЕТ-1 увеличивается, что способствует хронизации воспалительного процесса и выраженности об­струкции дыхательных путей (Finsncs F., 1998).

У больных бронхиальной астмой (БА) обнаружено увеличение уровня ЕТ-1 в бронхиальном эпителии и влаважной жидкости (БАЛ). При эффективном лечении кортикостероидами содержание ЕТ-1 в БАЛ и в эпителии у этих больных возвращаются к уровням здоровых лиц (Blade P. N., 1989; Redington A. E., 1995).

В ряде работ показано увеличение экспрессии ЕТВ-рецепторов, относительно ЕТА-рецепторов у больных БА, что также способствует усилению брохоспазма (Moller S., 1996).

В мокроте у больных хронической обструктивной болезнью легких, муковисцидозом и с бронхоэктазами также было выявлено увеличение уровня ЕТ-1 (Zheng L., 2000).

Полагают также, что ЕТ-1 принимает участие в патогенезе облитерирующего бронхиолита. ЕТ-1 при этом обеспечивает активацию сигнала для синтеза коллагена, индуцирует продукцию коллагеназы (Fujii Т., 2000).

Установлено, что ЕТ-1 играет важную роль в развитии осложнений при ХОЗЛ в частности легочной гипертензии, хронического легочного сердца. Доказано значение ЕТ-1 в развитии таких патогенетических механизмов легочной гипертензии. как легочная вазоконстрикция вследствие острой или хронической альвеолярной ГИПОКСИИ, увеличение легочного сосудистого сопротивления, вызванного гипертрофией медии и/или интимальной пролиферацией, тромботической закупоркой отдельных легочных кровеносных сосудов (Halim A., 1993). Кроме того, при легочной гипертензии, особенно на поздних её стадиях, происходит уменьшение числа функционирующих лёгочных сосудов и площади поверхности сохранного эндотелия. Снижение способности лёгких утилизировать ЕТ-1 во время пассажа в малом круге кровообращения приводит к повышению его уровня в циркулирующей крови. Это подтверждается исследованиями, в которых констатируется увеличение артериовенозной разницы уровней ЕТ-1 у больных с легочной гипертензией, что заставляет полагать или понижение клиренса, или повышенную его продукцию в легком (Dupuis J., 1996).

В настоящее время проходят клинические испытания ряд медикаментозных препаратов различной природы, из числа антагонистов рецепторов ЕТ. Показанием к их назначению служат легочная и артериальная гипертензия, а также хроническая сердечная недостаточность.

Различают неселективные и селективные антагонисты рецепторов ЕТ. При этом, как селективные антагонисты ЕТ-рецепторов (атрасентан, дарусентан и др.), так и неселективные (босентан. тезосентан, энрасентан) уменьшают тонус артерий, снижают системное АД, периферическое сосудистое сопротивление и давление в легочной артерии, способствуют увеличению сердечного выброса. Кроме того, селективные антагонисты ЕТд-рецепторов принимают участие восстановлении функции эндотелия, улучшая состояние сосудистой стенки. Неселективные же ЕТ-блокаторы такими свойствами не обладают (Минушкина Л.О., 2003).

Таким образом, можно надеяться, что антагонисты ЕТ-рецепторов как эффекгивные лекарственные препаратами, уже в ближайшее время войдут в арсенал врача, в том числе и пульмонологической клиники. Блокируя эффекты ЕТ, можно не только положительно воздействовать на функцию эндотелия, сосудистый тонус, процессы ремоделирования легких и миокарда, а также снижать выраженность бронхолегочного воспаления и бронхоконстрикции.


Библиографическая ссылка

Воронина Л.П., Яценко М.К., Трубников Г.А., Афанасьев Ю.А., Уклистая Т.А., Полунина О.С. РОЛЬ ЭНДОТЕЛИНА-1 В РАЗВИТИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ ПАТОЛОГИИ ЛЕГКИХ // Фундаментальные исследования. – 2004. – № 6. – С. 45-46;
URL: http://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?id=6163 (дата обращения: 06.08.2020).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074