Scientific journal
Fundamental research
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,074

SYNTHESIS AND STEREOISOMERY OF 1-METHYL-2-PHENYLDECAHYDROQUINOLINE-4-ONES

Zhilkibayev O.T. 1 Shoinbekova S.A. 1
1 al-Farabi Kazakh National university, Almaty
Синезирована и изучена стереоизомерия 1-метил-2-фенилдекагидрохинолин-4-оновых аналогов природных алкалоидов. Выделены индивидуальные стереоизомеры и установлены их пространственные структуры. Устойчивые стереоизомеры (α и γ) имеют термодинамически более выгодные конформации с транс-сочленением циклов, отличаясь лишь различной ориентацией (е,а) фенильной группы при С3. Третий изомер (β) имеет конформацию с цис-сочленением колец с экваториальным фенильным радикалом. Структура этих стереоизомеров подтверждена также встречным синтезом – путем N-метилирования соответствующих индивидуальных стереоизомеров 2-фенилдекагидрохинолин-4-оновых формалином в муравьиной кислоте.
Stereoisomery of 1-methyl-2-phenyldecahydroquinolne-4-one analogs of natural alkaloids has been synthesized and studied. Individual isomers have been isolated and their spatial structures have been established: stable stereoisomers 3α and 3γ possess thermodinamically more profitable conformations of two chairs with equatorial-equatorial trans-coupling of piperidine and cyclohexane rings, differening from each other only by different spatial orientation (e,a) of a phenyl radical at C2. Isomer 3β possesses a conformation with cis-coupling of the cycles with equatorial orientation of a phenyl group. Structure of these stereoisomers also proved or confirmed as N–methylation, the relevant individual stereoisomers 2-phenyldecahydroquinolne-4-one with formalin in formic acid.
decahydroquinolines
synthesis
stereoisomers

Изыскание лекарственных средств, близких по структуре к природным, является одним из наиболее перспективных путей поиска новых препаратов. Декагидрохинолиновый каркас составляет основу многих природных алкалоидов (лобиналин, пумилиотоксин С, лепадины) [1, 2]. Среди производных декагидрохинолина известны соединения, обладающие выраженной обезболивающей, психостимулирующей и другой фармакологической активностью [3-10]. В связи с этим нами синтезирован и изучен стереоизомерный состав N-метильного производного 2-фенилдекагидрохинолин-4-она [11, 12].

pic

Реакция β-стирил-Δ´-циклогексенилкетона (1) с водным раствором метиламина приводит к образованию смеси трех стереоизомеров аминокетона 2 с общим выходом 74 %. Разделение смеси на индивидуальные формы (2 α, β, γ) осуществляют колоночной хроматографией на окиси алюминия. При этом виде выделено 63,9 % индивидуального 2 γ, 6,3 % стереоизомера 2 α и в незначительном количестве 1,2 % цис-изомера 2 β.

Пространственное строение индивидуальных изомеров 2 α, β, γ доказано с помощью данных ИК-, ЯМР 1Н и 13С спектроскопии и масс-спектрометрии.

В ИК-спектрах изомеров 2 α, β, γ наблюдается интенсивная полоса поглощения в области 1695-1700 см-1, принадлежащая валентному колебанию карбонильной группы, а также имеются все характеристичные полосы поглощения исходного декагидрохинолина (3 α, β, γ), за исключением полосы при 3320 см-1, соответствующей валентным колебаниям N-H группы. Больмановская полоса в спектре 2 γ более интенсивна, чем у γ-изомера 2-фенилдекагидро-хинолин-4-она. Такое усиление интенсивности больмановской полосы связано с наличием дополнительного транс-фрагмента, включающего связь Н-С-N-метильной группы и неподеленной пары азота. Известно, что интенсивность полос в больмановской области поглощения для третичных аминов, так же, как и для вторичных аминов, зависит от числа транс-фрагментов и, следовательно, отражает ориентацию заместителя при С2 [13, 14].

В ПМР спектре изомера 2 α сигнал протона Н2 расположен при δ 3,99 м.д. в виде триплета с расщеплением 4,8 Гц. Химические сдвиги протонов при С3 совпадают, т.к. проявляется случайная магнитная эквивалентность Н3а, Н3е. Сигналы этих протонов представлены дублетом с таким же расщеплением и составляют 9,2 Гц, что соответствует экваториальному расположению протона при С2 и аксиальному - фенильной группы. Сигнал протона 2Н в спектре 2 α представлен дублетом (6,6 Гц) дублетов (2,6 Гц). Сигналы обоих ангулярных протонов a-изомера отчетливо наблюдаются при δ 2,10 м.д. и δ 2,27 м.д. в виде триплетов (9,8 Гц) дублетов (2,8 Гц) и свидетельствуют о транс-сочленении колец.

Таблица 1

Некоторые физико-химические характеристики стереоизомеров (2 α, β, γ)

Номер соединения

Выход, %

Соотн. изом., %

Темп. пл., °С

Rf

Найдено / Вычислено, %

Брутто-формула

С

Н

N

2 α

73,8

63,6

86-87

0,38

78,89/78,97

8,78/ 8,70

5,63/ 5,76

C16H21ON

2 β

6,3

111-112

0,59

78,91/78,97

8,61/ 8,70

5,82/ 5,76

C16H21ON

2 γ

1,2

50-51

0,78

79,07/78,97

8,63/ 8,70

5,69/ 5,76

C16H21ON

В ПМР спектре соединения 2γ хорошо видны сигналы протонов Н2, Н3а, Н3е (табл. 2). Значения вицинальных констант 2JH2H3a = 11,2 Гц и 2JH2H3e = 4,0 Гц подтверждают экваториальное расположение заместителя при С2. Сигналы ангулярных протонов (Н9, Н10), по форме которых определяются способы сочленения, перекрыты другими. В спектре гидрохлорида - 2γ⋅HCl в D2O сигналы протонов Н2 и Н9 приблизительно на δ 1,4 м.д. сдвинуты в слабые поля и наблюдаются отдельно. Сигнал протона Н9 представляет собой триплет (10 Гц) дублетов (3,5 Гц), что однозначно указывает на транс-сочленение циклов.

Таблица 2

Спектры ЯМР 1Н стереоизомеров азабициклодекана (2 α, β, γ)

Индекс соединения

Химические сдвиги, d от ТМС, м.д.

КССВ, J, Гц

Н2

Н3а

Н3е

Н9

Н10

Ph

H2Н3а

Н2H3е

H3аH3е

2 a

3,99

3,05

2,81

2,27

2,10

7,21

6,2

2,8

-

2 b

3,67

2,60

2,45

3,23

2,90

7,29

8,2

6,3

-

2 γ

3,32

2,72

2,42

2,40

2,12

7,26

12,2

3,0

13,6

Изомерный ему аминокетон 3 b отличается только способом сочленения циклов. Этот вывод следует из данных ПМР-спектра, в слабых полях отдельно от других сигналов наблюдаются сигналы, соответствующие протонам при С9, С2 и С6. Химические сдвиги протонов при С3 совпадают, их суммарное расщепление 14,6 Гц указывает на аксиальную ориентацию протона Н2 и экваториальную - фенила. Сигнал протона Н9 представляет собой дублет (9,5 Гц) триплетов (5,0 Гц), сигнал протона Н10 обнаруживается в виде размытого триплета с константой в 5,0 Гц. Оба сигнала значительно смещены в слабые поля по сравнению с их расположением в спектрах изомеров 2 γ и 2 α. Отличие по форме сигналов ангулярных протонов в изомере 2 β и величины их химических сдвигов свидетельствует о цис-сочленении циклов. Из величины расщеплений следует, что протон Н9 испытывает одно диаксиальное и два аксиально-экваториальных взаимодействия, в то время как протон Н10 испытывает три аксиально-экваториальных взаимодействия, приблизительно равных по величине, и не имеет ни одного диаксиального. Такие виды взаимодействий ангулярных протонов с соседними возможны лишь при экваториальном расположении протона при С9 и аксиальном - протона при С10 относительно пиперидинового цикла. В спектре гидрохлорида аминокетона 2 β дублет триплетов испытывает сдвиг в слабые поля на d 0,55 м.д., тогда как триплет смещен на d 0,3 м.д. Эти данные подтверждают правильность отнесения сигналов при d 3,23 и d 2,90 м.д. протоном Н9 и Н10 соответственно (см. табл. 2).

Таблица 3

Химические сдвиги атомов углерода стереоизомеров (2 a, b, g)

Изомер

C2

C3

C4

C5

C6

C7

C8

C9

C10

Ci

2 α

56,9

44,5

210,1

23,9

25,6

25,2

33,0

57,5

56,7

140,2

2 β

57,4

49,6

209,7

21,3

25,7

25,2

29,1

53,2

49,7

143,7

2 γ

62,5

49,8

209,8

24,0

25,5

25,1

32,8

63,7

55,2

142,4

Спектры ЯМР 13С изомеров 2 α и 2 γ практически совпадают за исключением сигналов от С9, С2, С3 и Ci что вызвано различной ориентацией фенила в пространстве. В спектре α-изомера эти сигналы испытывают сильнопольный сдвиг, что соответствует аксиальному положению фенила при С2. Кроме того, существенное смещение в сильное поле (Δδ = 2,2 м.д.) претерпевает химический сдвиг Ci (ipsa-углеродный атом в фенильном радикале), что связано с аксиальной ориентацией фенильной группы в последнем. Спектр ЯМР 13С изомера 2 β отличается от двух предыдущих бóльшим сдвигом в сильные поля сигнала С9 и появлением сильнопольного сдвига С10. Это является дополнительным подтверждением о транс-сочленении циклов в изомерах 2 α и 2 γ и цис-сочленении - в изомере 2 β.

pic

Установлено, что устойчивые стереоизомеры 1-метил-2-фенилдекагидрохинолин-4-она (2γ, α) имеют термодинамический более выгодные конформации двух кресел с экваториально-экваториальным транс-сочленением пиперидинового и циклогексанового колец, отличаясь лишь различной пространственной ориентацией фенильного радикала при С2. Изомер 2 β имеет цис-сочленение колец с экваториальным фенилом.

Правильность установленных структур стереоизомеров (2α, γ, β) подтверждается и встречным синтезом - путем N-метилирования соответствующих индивидуальных изомеров 2-фенилдекагидрохинолин-4-она. Полученные образцы N-метильных декагидрохинолинов (2α, β, γ) не показывали депрессию температуры плавления в пробе смешения с вышеописанными образцами, выделенными из смеси изомеров.

Экспериментальная часть

Синтез стереоизомерных 1-метил-2-фенилдекагидрохинолин-4-онов (2α, β, γ). К 60,5 г (0,248 моля) β-стирил-Δ´-циклогексенилкетона (1) прибавляли 235 мл водного раствора метиламина в 120 мл этилового спирта. Смесь нагревали при 75-80 °С в течение 5 ч, после охлаждения подкисляли соляной кислотой (1:1) и нейтральные продукты многократно экстрагировали эфиром. Водно-кислый раствор при охлаждении насыщали поташом, смесь изомеров в основании экстрагировали эфиром и сушили над MgSO4. Отгонкой эфира получали 64,53 г (73,8 % от теоретического) смеси изомеров 2 α, β, γ с температурой кипения 139-140 °С при 1,5 мм рт. ст., nD20 1,5350.

Разеление смеси стереоизомеров (2 α, β, γ) на индивидуальные формы. В стеклянную хроматографическую колонку с внутренним диаметром 4 см, высотой 120 см загружали 500 г оксида алюминия III степени активности. Затем в хроматографическую колонку засыпали хорошо растертый с адсорбентом 12 г смеси изомеров (2 α, β, γ) и элюировали смесью эфир - гексан (2:1). Отбор фракции элюата производили по 10-15 мл. В результате разделения в индивидуальном виде получали 7,66 г (63,9 % от общего количества смеси) изомера - 2 γ, 0,76 г (6,3 %) - 2 α и 0,14 г (1,2 %) - 2 β.

Встречный синтез стереоизомеров 2 α, β, γ осуществляли путем N-метилирования соответствующих изомеров 2-фенилдекагидрохинолин-4-она формалином в муравьиной кислоте. Выходы продуктов метилирования: 3α - 77,8 %, 3β - 72,6 и 3γ - 80,3 % соответственно.

Выходы, константы и данные элементного анализа стереоизомеров 2 α, β, γ и их гидрохлоридов приведены в табл. 1.

Рецензенты:

Курманкулов Н.Б., д.х.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории химии физиологически активных веществ, АО «Институт химических наук им. А.Б. Бектурова», г. Алматы;

Ю В.К., д.х.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории химии лекарственных веществ, АО «Институт химических наук им. А.Б. Бектурова», г. Алматы.

Работа поступила в редакцию 08.11.2011.