Scientific journal
Fundamental research
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,087

THE PRO-INFLAMMATORY CYTOKINES AND С-REACTIVE PROTEIN MAINTENANCE AT PATIENTS WITH THE CHRONIC HEART FAILURE WITH SYSTOLIC AND DIASTOLIC DYSFUNCTION OF THE LEFT VENTRICLE OF HEART

Makkonen K.F. 1 Suyazova S.B. 1 Osipova O.A. 1 Vlasenko M.A. 2 Godlevskaya O.M. 2 Butikova E.A. 2 Vlasenko O.A. 3
1 The Belgorod State University, National Research, Belgorod
2 The Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education, Kharkov
3 The Kharkiv National University named after V.N. Karazin, Kharkov
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) – синдром, вызванный нарушениями нейрогуморальной регуляции деятельности органов кровообращения, сопровождающийся снижением систолической и/или диастолической функции миокарда и проявляющийся застойными явлениями в большом и малом кругах кровообращения. Проведен анализ изменения содержания С-реактивного белка (СРБ) и содержания провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли α (ФНОα), интерлейкина 1β (ИЛ-1β), интерлейкина-6 (ИЛ-6) у больных с диастолической и смешанной систолической и диастолической дисфункцией миокарда левого желудочка. Содержание СРБ и провоспалительных цитокинов ФНОα, ИЛ-1β, ИЛ-6 достоверно повышается у больных с диастолической дисфункцией левого желудочка сердца. У больных ХСН на фоне постинфарктного кардиосклероза, при присоединении систолической дисфункции миокарда левого желудочка к диастолической, отмечается значительное достоверное повышение показателей СРБ, ФНОα, ИЛ-1β, ИЛ-6, что может служить прогностическим маркером риска коронарных событий.
The chronic heart failure (CHF) –is a syndrome caused by disorders of the neurohumoral regulation of the circulatory system, having accompanied by a decrease in systolic and/or diastolic function myocardium and is shown in the large stagnation phenomena, and in the large and small circulation. The analysis of changes in the content of C-reactive protein (CRP) and the content of pro-inflammatory cytokines has been carried out: the tumor necrosis factor α (TNF-α), the interleukin-1β (IL-1β), the interleukin-6 (IL-6) in patients with diastolic and systolic and mixed diastolic left ventricular dysfunction myocardium. The CRP and the pro-inflammatory cytokines TNF-α, IL-1β, IL-6 content has significantly been elevated in the patients with the diastolic dysfunction of the left ventricle of the heart. In the patients with CHF against the myocardial infarction, the accession of systolic dysfunction of left ventricular myocardium to diastolic, has been shown the significant increase in performance significantly CRP, TNF-α, IL-1β, IL-6, which may be served, as the prognostic marker for the coronary events risk.
C-reactive protein
pro-inflammatory cytokines
tumor necrosis factor α
interleukin 1β
interleukin 6
chronic heart failure
1. Agyeev F.T. Serdechnaya nedostatochnost. 2006. no. 7 (1). pp. 112–115.
2. Belenkov Y.N., Maryeev V.Y., Agyeev F.T. Serdechnaya nedostatochnost. 2002. no. 3. pp. 57–58.
3. Lapach S.Р., Gubenko A.V., Babich P.P. Statisticheskie metody v mediko-biologicheskikh issledovaniyakh s ispolzovaniem Yekhsel. K.: Morion, 2000.
4. Maryeev V.Y. Serdechnaya nedostatochnost. 2007. no. 8 (1). pp. 4–41.
5. Prakticheskoe rukovodstvo po ultrazvukovoii diagnostike. Obshchaya ultrazvukovaya diagnostic. pod red. V.V. Mitkova. M.: Vidar. 2003.
6. Skvortsov A.A., Maryeev V.Y., Belenkov Y.N. Kardiologiya. 2003. no. 8. pp. 83–93.
7. Blyszczuk R., Kania G., Dieterle T. Circulation Research. 2009. vol. 105. pp. 912–920.
8. Hedayat M. Heart Fail. Rev. 2010. vol. 15, no. 6.pp. 543–562.
9. Kalogeropoulos A. J. Am. Coll. Cardiol. 2010. vol. 55, no. 19. pp. 2129–2137.
10. Kosar F. Eur. J. Heart Fail. 2008. no. 3. pp. 270–274.
11. Lloyd-Jones D.M. Ann. Intern. Med. 2006. no. 145. pp. 35–42.
12. Smart N.A. Cardiol. Res. Pract. 2011. Vol. 2011, Article ID 532620. 6 p. URL: http://www.hindawi.com/ journals/crp/2011/532620.
13. Wu C.K. Crit. Care Med. 2011. vol. 39, no. 5. pp. 984–992.

На протяжении последних десятилетий сердечная недостаточность во многих экономически развитых странах мира превратилась в наиболее значимую и быстро растущую не только медицинскую, но и важную социальную проблему, поскольку ведет к ранней инвалидизации больных, снижению качества и продолжительности жизни [1].

Хроническая сердечная недостаточность - синдром, вызванный нарушениями нейрогуморальной регуляции деятельности органов кровообращения, сопровождающийся снижением систолической и/или диастолической функции миокарда и проявляющийся застойными явлениями в большом и малом кругах кровообращения [4]. ХСН является наиболее частым и серьезным осложнением сердечно-сосудистых заболеваний [6]. Структурная перестройка и дилатация отделов сердца, уменьшение растяжимости миоцитов и подвижности стенок левого желудочка (ЛЖ), задержка натрия, воды, системная вазоконстрикция и сосудистое ремоделирование, повышающее постнагрузку на ЛЖ, нейрогуморальная активация - звенья одной цепи, представляющей известный замкнутый круг патогенеза ХСН [11]. Несмотря на внедрение новых методов лечения, смертность больных с ХСН в течение года остается высокой: при I функциональном классе (ФК) она составляет 10%, при II ФК - около 20%, при III ФК - около 40% и при IV ФК достигает 66% [2].

Цель. Анализ изменения содержания СРБ и содержания провоспалительных цитокинов фактора некроза опухоли α, ИЛ-1β, ИЛ-6 у больных с диастолической и смешанной систолической и диастолической дисфункцией миокарда левого желудочка на фоне постинфарктного кардиосклероза.

Материал и методы исследования

Обследовано 115 больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ) более 4 месяцев тому назад в возрасте от 37 до 88 лет (средний возраст 56,6 ± 10,8 лет). Среди обследованных было 100 мужчин (86,9%) и 15 женщин (13,1%). Передняя локализация инфаркта миокарда зарегистрирована у 82 больных (71,3%), нижняя - у 26 (22,6%), боковая - у 7 (6,1%). Q-ИМ определялся у 59 больных (51,4%), из них у 49 (42,6%) был трансмуральный характер поражения, у 56 больных (48,6%) на ЭКГ зарегистрирован ИМ без зубца Q. Рандомизация больных проводилась методом случайной выборки каждого четвертого пациента, проходившего лечение в кардиологическом отделении Областной клинической больницы Святителя Иоасафа г. Белгорода. Из всех включенных в исследование у 90 пациентов (78,2%) ИМ возник впервые, у 16 (13,9%) повторно, 9 больных (7,8%) перенесли более чем два ИМ. У 32 больных (27,8%) ИМ предшествовала нестабильная стенокардия. О систолической функции левого желудочка судили по величине фракции выброса (ФВ): менее 40% было выявлено у 51 больного, 41 - 50% - 31, и более 50% - 33. Средние же показатели ФВ ЛЖ у обследованных составили (47 ± 14%). Для определения ФК ХСН использовалась классификация Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) с использованием теста 6-ти минутной ходьбы. ХСН І ФК была обнаружена у 19 больных (16,5%), у 48 больных (41,8%) установлена ХСН ІІ ФК, у 40 пациентов (34,7%) - ХСН ІІІ ФК и у 8 больных (6,9%) ХСН ІV ФК. Контрольную группу составили 21 условно здоровый человек (средний возраст - 49,9 ± 6,4 года), у которых при тщательном клинико-лабораторном и инструментальном обследовании не было обнаружено заболеваний сердечно-сосудистой системы. Для лечения больных использовались препараты ацетилсалициловой кислоты (аспирин-кардио, Bayer, Германия) 100 мг/сут, карведилол (кориол, KRKA, Словения) 15-50 мг в сутки, эналаприла малеат (энап, KRKA, Словения) 20 мг в сутки. В исследование не включались больные с сопутствующими острыми воспалительными, инфекционными, онкологическими, иммунокомплексными и хроническими заболеваниями в стадии обострения.

Эхокардиография (ЭхоКГ) проводилась на аппаратах «Philips En Visor C» (США, 2005) с электронным датчиком 3,5 МГц и «Vivid-7» (США, 2004) с мультичастотным датчиком. Для оценки морфологических, функциональных, в том числе и диастолической функции миокарда левого желудочка использовались одномерная (М-режим), двухмерная (В-режим) и доплер-ЭхоКГ по общепринятой методике [5].

Для определения активности воспалительного процесса использовали показатели С-реактивного белка. Участие цитокинового звена воспаления оценивалось по данным содержания в плазме крови ФНОα, IL-1β и IL-6, определяемых иммуноферментными методами при помощи наборов реактивов «Альфа-ФНО-α-ИФА-Бест»; «ИЛ-6-ИФА-Бест» и «Ифа-ИЛ-1β».

Статистическая обработка полученных данных была проведена на персональном компьютере методом вариационной статистики с использованием пакета программ «Microsoft Exel» с оценкой достоверности с помощью критерия Стьюдента (t). Данные представлены в виде (М ± SD) [3].

Результаты исследования и их обсуждение

Уровень СРБ (табл. 1) был повышен как у больных с нарушением диастолической, так и смешанной систолической и диастолической дисфункцией миокарда левого желудочка и составил 6,4 ± 0,90 и 4,6 ± 1,10 мг/л соответственно, что достоверно было повышенным по сравнению с контролем больных без нарушения функциональных свойств миокарда.

Таблица 1

Индикаторы воспаления у больных ХСН в зависимости от особенностей дисфункции миокарда

Показатели

Контрольная группа

Дисфункция миокарда левого желудочка

диастолическая

смешанная

СРБ, мг/л

1,1 ± 0,39

n = 21

6,4 ± 0,90⃰

n = 27

4,6 ± 1,9⃰

n = 12

ИЛ-1β, пг/мл

25,4 ± 6,20

n = 21

235,7 ± 48,6 ⃰

n = 26

383,4 ± 92,5⃰°°

n = 27

ИЛ-6

50,2 ± 18,60

n = 21

165,0 ± 40,5 ⃰

n = 21

183,7 ± 52,2°° ⃰

n = 20

ФНОα, пг/мл

36,4 ± 14,81

n = 21

192,3 ± 53,4 ⃰

n = 25

302,3 ± 79,6°° ⃰

n = 26

Примечания:

* р < 0,01 по сравнению с контрольной группой;

°° р < 0,05 по сравнению между группами с кардиальной дисфункцией.

Содержание ФНОα у больных с диастолическим типом дисфункции миокарда составило (192,3 ± 53,4) пг/мл и смешанной систолической и диастолической дисфункцией (302,3 ± 79,6) пг/мл, что достоверно выше (р < 0,001) контрольной группы и между группами больных, отличающихся по характеру дисфункции миокарда левого желудочка. При этом сочетание диастолической и систолической дисфункции миокарда характеризовалось увеличением содержания ФНОα более чем в 1,5 раза.

Аналогичная закономерность имела место у больных в отношении изменения содержания в крови ИЛ-1β. При наличии диастолической дисфункции уровень ИЛ-1β составил (235,7 ± 48,6) пг/мл (р < 0,001) по сравнению с контролем. В группе больных с наличием диастолической и систолической дисфункции содержание ИЛ-1β увеличилось до (383,4 ± 92,5) пг/мл, что достоверно (р < 0,01) выше чем у больных с изолированной диастолической дисфункцией сердца.

Содержание ИЛ-6 в крови больных с различными типами нарушения функции миокарда изменения незначительны. В группе больных диастолической дисфункций миокарда левого желудочка сердца оно было достоверно повышено по сравнению с контролем. Присоединение систолической дисфункции привело к незначительному недостоверному повышению в крови содержания ИЛ-6, составившему в среднем (183,7 ± 52,20) пг/мл.

Прогностическая значимость и информативность содержания провоспалительных цитокинов и СРБ в зависимости от характера дисфункции левого желудочка сердца (табл. 2) были наиболее зависимы от содержания в крови ФНОα и СРБ. Так, чувствительность, как маркер снижения функции левого желудочка сердца, у больных с уровнем СРБ более 2,0 пг/мл составила 74%, а при уровне ФНОα более 66,0 пг/мл - 72%; в то время как ИЛ-1β - 53,5% (при содержании в крови ИЛ-1β > 88,0 пг/мл) и ИЛ-6 - 68,4% (пpи концентрации в крови ИЛ-6 > 38,0 пг/мл). Вместе с тем при оценке специфичности ее уровень составил 54,5% для СРБ и 51,9% изучаемых цитокинов. Это свидетельствует об ограниченной диагностической возможности исследования уровня цитокинов и СРБ для оценки функционального состояния левого желудочка сердца.

Таблица 2

Прогностическая значимость содержания провоспалительных цитокинов и СРБ, как индикаторов систолической и диастолической дисфункции левого желудочка сердца

Показатели

Цитокины и СРБ

СРБ, мг/мл > 2,0

ФНОα, пг/мл > 66,0

ИЛ-1β, пг/мл > 88,0

??-6,
??/?? > 38,0ИЛ-6, пг/мл > 38,0

Чувствительность,%

74

72

53,5

68,4

Специфичность,%

54,5

51,9

51,9

51,9

ППЦ,%

62,5

58

58,1

66,7

ОПЦ,%

68,2

66,6

66,7

53,8

Общая ПЦ,%

59,2

61,5

54,7

46,2

ОР, ед.

1,96

1,75

1,26

1,45

Увеличение содержания провоспалительных цитокинов, таких как ФНОα, интерлейкин-1α, интерлейкин-1β, интерлейкин-6 имеет место при ХСН [7, 9]. Предполагают, что эти вещества могут играть важную роль в реализации процессов гиперкоагуляции крови, нарушении регулирования сосудистого тонуса, формировании синдрома эндотелиальной дисфункции, индукции процессов катаболизма в скелетных мышцах и прогрессировании мышечной дистрофии [8].

Фармакодинамические и патофизиологические эффекты цитокинов направлены на мобилизацию нейтрофилов из костного мозга, уменьшение сосудистого сопротивления, ослабление деятельности сердца, повышение активности лактатдегидрогеназы и липопротеидлипазы, что приводит к нарушению нормального энергообмена в тканях. При ХСН реализация гемодинамического и клинического влияния провоспалительных цитокинов складывается из отрицательного инотропного действия, ремоделирования миокарда, нарушения эндотелий-зависимой дилатации артериол, усиления процесса апоптоза кардиомиоцитов и клеток периферической мускулатуры. В этом направлении действует, и способность ФНОα индуцировать гипертрофию миокарда, воздействовать на ремоделирование миокарда [8]. Этот эффект сохраняется длительно и связан с активацией металлопротеиназ, их влияние на синтез и разрушение фибриллярного коллагенового матрикса и индукцией экспрессии I типа рецепторов к ангиотензину II типа на сердечных фибробластах [13]. Не менее важное патогенетическое значение имеют локальные эффекты цитокинов на миокард. Выраженная гиперпродукция ФНОα в миокарде приводит к летальному исходу. Особенностью поражения миокарда при этом является массивная интерстициальная инфильтрация и отек миокарда, напоминающие поражение сердца при сепсисе. При умеренной гиперсекреции ФНОα развивается патология миокарда, сходная с ДКМП и характеризующаяся гипертрофией кардиомиоцитов, интерстициальной инфильтрацией, фиброзом, апоптозом кардиомиоцитов, дилатацией желудочков сердца, снижением фракции выброса, уменьшением ответа на β1-адренергнческие стимулы, гиперэкспрессией артериального натрийуретического фактора в ткани желудочков и уменьшением выживаемости биологических объектов. Причем развитие перечисленных патологических нарушений наблюдается на фоне минимальной воспалительной инфильтрации сердечной мышцы. Следовательно, воспалительный компонент при наличии локальной экспрессии ФНОα может быть условием дисфункции и ремоделирования миокарда и имеет отношение к механизму миокардиальных повреждений в целом [10].

В качестве фундаментального механизма, ведущего к необратимому нарушению сократительной способности миокарда при застойной СН, рассматривается именно апоптоз кардиомиоцитов. Известно, что ФНОα передает сигнал, инициирующий клеточный апоптоз, посредством связывания с соответствующими ФНОα-рецепторами, а на кардиомиоцитах обнаружена экспрессия рецепторов обоих типов. Апоптоз кардиомиоцитов при застойной СН может быть связан с увеличением концентрации цитозольного кальция и образованием свободных кислородных радикалов, приводящих к ишемии и гипоксии миокарда [13].

Пусковым моментом в механизме нейрогуморальной активации является снижение сердечного выброса при дисфункции ЛЖ, что приводит к уменьшению гемодинамического снабжения органов и тканей. Это приводит к возбуждению барорецепторов, к которым относятся артериальные рецепторы высокого давления и кардиопульмональные рецепторы низкого давления. В результате этого увеличивается поток импульсов в ЦНС, что проявляется в повышении активности САС и РААС с приростом сердечного выброса (положительное инотропное действие катехоламинов) и улучшении кровоснабжения жизненно важных органов и скелетной мускулатуры. Подобная нейрогуморальная активация благоприятна в острых ситуациях, требующих повышения сердечного выброса и адекватной перфузии жизненно важных органов. Однако при ХСН в условиях длительной гиперактивации нейрогуморальной системы происходит ряд процессов, нивелирующих положительные моменты активации данной системы. Сердце в значительной мере теряет способность активно реагировать на эндо- и экзогенные катехоламины, а результатом длительного воздействия нейрогуморальных систем является ремоделирование сердечно-сосудистой системы [12].

Повышенная активность нейрогуморальной системы стимулирует выработку других нейрогормонов и медиаторов, в том числе ФНОα и цитокинов, обладающих провоспалительным действием, которое определяет развитие патологических изменений в периферических тканях. В ответ на патологические изменения в скелетной мускулатуре нарушается функция энергорецепторов, проявляющаяся в их сверхстимуляции, что, в свою очередь ведет, к гиперактивации САС, замыкая порочный круг [9].

Основная причина активации цитокиновых механизмов воспаления у больных с начальными проявлениями хронической сердечной недостаточности при отсутствии воспаления, как такового, остается не ясной [7].

Заключение

Таким образом, повреждение миокарда с последующей дилатацией полостей и ростом напряжения стенок сердца в сочетании с гипоксией периферических тканей приводит к активации всех основных источников цитокинов - кардиомиоцитов, скелетной мускулатуры и иммунокомпетентных клеток [9, 13]. И поэтому данная проблема требует дальнейшего и более глубокого изучения. Содержание СРБ и провоспалительных цитокинов ФНОα, интерлейкина 1β, интерлейкина 6, достоверно повышается у больных с диастолической дисфункцией левого желудочка сердца. У больных хронической сердечной недостаточностью на фоне постинфарктного кардиосклероза, при присоединении систолической дисфункции миокарда левого желудочка к диастолической отмечается значительное достоверное повышение показателей СРБ, ФНОα, ИЛ-1β, ИЛ-6, что по-видимому может служить прогностическим маркером риска коронарных событий.

Рецензенты:

  • Прибылова Н.Н., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой внутренних болезней ФПО ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет», г. Курск;
  • Шелест А.Н., д.м.н., профессор кафедры внутренней медицины №2, клинической иммунологии и аллергологии Харьковского национального медицинского университета МЗ Украины, г. Харьков.

Работа поступила в редакцию 06.06.2012.