Scientific journal
Fundamental research
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,222

PSYCHOCORRECTIVE ACTIVITY OF PHENOTROPIL IN COMBINED WITH DAPSONE-INDUCED BEHAVIORAL CHANGES

Luzhnova S.A. 1 Samotrueva M.A. 1, 2 Duyko V.V. 1 Yasenyavskaya A.L. 2
1 Leprosy Research Institute
2 Astrakhan state medical Academy
В эксперименте на 60 нелинейных крысах обоего пола проведено сравнительное исследование проявления дапсон-индуцированных поведенческих изменений и степени выраженности психоэмоционального воздействия фенотропила при их сочетанном применении. Анализ поведения самцов, получавших дапсон, в тестах «Открытое поле» и «Приподнятый крестообразный лабиринт» свидетельствует об угнетении моторного, исследовательского компонентов поведения, а также этиологических показателей, характеризующих тревожность. У самок наблюдается активация поведенческих реакций на фоне повышения уровня ситуативной тревожности. Анализ поведенческой активности животных при сочетанном введении препаратов показал способность фенотропила уменьшать проявления ятрогенного тревожно-депрессивного синдрома. Полученные данные позволяют сделать вывод, что воздействие дапсона и модулирующая активность фенотропила более выражены у крыс-самцов, что следует учитывать при терапии данными препаратами лиц разного пола.
In the experimental work in which we used 60 nonlinear rats of both sexes, the gender differences in the manifestation of dapsone-induced behavioral changes and the degree of the psychomodulating effects of phenotropil in combined with dapsone were investigated. Analysis of the behavior of male rats who received dapsone, in the tests «Open field» and «Elevated plus maze» indicates the inhibition of motor, exploratory components of behavior, as well as etiological indicators which characterizing anxiety. In females, there is activation of behavioral responses to the background of increasing the level of situational anxiety. Analysis of behavioral animal activity in the combined administration of drugs has shown the ability of phenotropil to reduce iatrogenic manifestations of anxiety-depressive syndrome. The data obtained allow us to conclude that the effect of modulating the activity of dapsone and phenotropil more pronounced in male rats that should be considered when these drugs are used for treatment of men and women.
phenotropil
dapsone
neurotoxicity
gender differences
anxious-depressive changes
modulating activity
1. Arushanyan E.B. Polovye razlichiya v chuvstvitelnosti k psychotropnym veschestvam: obzor literatury [Sex differences in sensitivity to psychotropic substances: a literature review].Eksperim. i kl. farmakologiya , 2007, no 1, pp. 63–71.
2. Berg M.G. Gendernaya spetsefichost lekarstv: farmakologicheskie razlichiya mezhdu muzhchinami i zhenschinami [Gender specificity of drugs: pharmacological differences between men and women] Akusherstvo, ginekologiya, pediatriya, 2007, no14, рp. 148.
3. Voronina T.A., Seredenin S.B. Metodicheskie ukazaniya po izucheniyu trankviliziruschego (anksioliticheskogo) deystviya farmakologicheskikh veschestv [Methodological guidance on the study tranquilizing (anxiolytic) actions of pharmacological agents]. Rukovodstvo po eksperimintalnomu (doklinicheskomu) izucheniyu novykh farmakologicheskikh veschestv. Moscow, 2005, pp. 253–263.
4. Gerasimov V.B., Yagudina R.I. Kharacteristika suschestvuyuschikh metodov vyyavleniya I registratsii neblagopriyatnykh reaktsiy lekarstvennykh sredstv: analiticheskiy obzor [Characteristics of existing methods of detection and reporting of adverse drug reactions: an analytical review]. Moscow, 2006, pp. 6–10.
5. Glanc S. Mediko-biologicheskaja statistika [Medicobiological statistics]. Мoscow, Praktika, 1999. 459 p.
6. Zmushko E.I., Belozerov E.C. Medikamentoznye oslozhneniya [Medication complications]. SPb., 2001, 425 p.
7. Kaluev A.V. Printsipy eksperimentalnogo modelirovaniya trevozhno-depressivnogo patpgeneza [Principles of experimental modeling of anxiety-depression pathogenesis] // Neyronauka, 2006, no 1, pp. 46–56.
8. Manvelyan E.A. Polovaya dissimilyatsiya effectov psikhotropnykh sredstv [Sexual dissimilation effects of psychotropic drugs]: avtoref. dis. … d-ra. farm. nauk. Pyatogorsk, 2009, 34 p.
9. Tyurenkov I.N., Bagmetova V.V., Shishkina A.V., Berestovitskaya V.M., Vasileva O.S., Ostroglyadov E.S. Gendernye otlichiya v deystvii fenotropila i ego structurnogo analoga – soedineniya RPGU-95 na trevozhno-depressivnoe povedenie zhivotnykh [Gender differences in action phenotropil and its structural analog – compound RGPU-95 on anxiety and depressive behavior of animals]. Eksperim. i kl. farmakologiya, 2010, no11, pp. 10–14.
10. Ghu G.I., Stiller M.G. Dapsone and sulfones in dermatology overview and update. Journal of the American Academy of dermatology. 2001, Vol. 45, no 3, pp. 420–434.
11. Kornstein S.G., Schatzberg A.F., Thase M.E. et al. Gender differences in chronic major and double depression. J. Affect. Disord., 2000, Vol. 60, no 1, pp. 1–11.

Тревожно-депрессивные расстройства, являясь достаточно частыми осложнениями фармакотерапии, характеризуются тремя основными признаками: нарушением настроения, изменением процессов мышления и двигательными расстройствами, а также обилием форм и вариантов, что связано с различной интенсивностью проявления как всего депрессивноподобного синдрома, так и отдельных его компонентов. Анализ состояний, возникающих при применении соматотропных препаратов и классифицируемых в рамках ятрогенных депрессий, свидетельствует об их клинической гетерогенности. Наиболее часто в качестве побочного эффекта лекарственных средств наблюдаются легкие циклотимические нарушения, в клинической картине которых доминирует пониженное настроение, замедление мыслительной деятельности, движений, которые могут достигать интенсивности субступора и даже ступора при углублении депрессии. Нередко развиваются дисфория, ажитированная депрессия и др. При дисфории отмечается тоскливо тревожное настроение с раздражительностью, нередко с агрессивными действиями. При ажитированных нарушениях тревожно-тоскливое настроение сочетается с речевым и двигательным возбуждением. Все депрессивные проявления сопровождаются, как правило, отчетливыми соматовегетативными изменениями. Многие авторы подчеркивают, что астения, бессонница и замедление психических процессов на фоне применения лекарственных средств могут быть признаками начинающейся депрессии. При этом формирующиеся психопатологические изменения значительно снижают качество жизни пациентов, в ряде случаев приводя к стойкой и выраженной дезадаптации [4, 6].

Одно из центральных мест в развитии ятрогенных нарушений психоэмоционального состояния занимают противомикробные препараты. На протяжении шестидесятилетней истории для терапии лепры основным препаратом является производное сульфона – дапсон (4,4’-сульфонилбис[бензоламин]) [10]. Он также успешно применяется при лечении ряда других заболеваний, таких как герпетиформный дерматит Дюринга, туберкулез, профилактика малярии, лечение и профилактика пневмоцистной пневмонии, профилактика токсоплазмоза, лечение кожного лейшманиоза, мадурская стопа (мицетома), провоцируемая актиномицетами; ревматоидный артрит, субкорнеальный дерматоз, отдельные поражения кожного покрова (на фоне системной красной волчанки), кольцевидная гранулема, гангренозная пиодермия и др. Несмотря на высокую фармакологическую активность, препарат обладает рядом негативных эффектов, обусловленных формированием в ходе метаболизма гидроксиламин-производных. Наряду с нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы (аритмии, кардиалгия) и системы крови (дозозависимый гемолиз с понижением уровня гемоглобина и повышением числа ретикулоцитов, гемолитическая анемия, метгемоглобинемия, агранулоцитоз, гипопластическая анемия), кожных покровов (эксфолиативный дерматит, токсическая эритема, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, узелковая эритема, коре- и скарлатиноподобные реакции), органов ЖКТ (поражение печени, анорексия, тошнота, рвота). Дапсон нередко проявляет и нейротоксическое действие, вызывая нарушения психики, головную боль, бессонницу, а также явления периферического неврита [10].

В последние годы все большее внимание специалистов при изучении как эффективности, так и безопасности лекарств привлекает проблема половой специфичности, которая, однако, далеко не всегда принимается во внимание при проведении исследований в сфере экспериментальной и клинической фармакологии. Половые различия в переносимости лекарственной терапии, как показывают двойные слепые плацебо-контролируемые исследования при применении, например, антидепрессантов, проявляются не только в частоте возникновения нежелательных явлений, а также и в их спектре [1, 2, 8, 11].

В настоящее время для коррекции различных форм психопатий, в частности и ятрогенных, применяют психомодуляторы, интерес среди которых вызывает новый отечественный препарат – фенотропил, характеризующийся широким спектром фармакологической активности и высокой безопасностью [9]. Принимая во внимание, что гендерные различия в значительной степени определяют особенности как лечебного, так и нежелательного действия препаратов, нам представлялось целесообразным проведение в эксперименте сравнительного изучения в проявлении дапсон-индуцированных поведенческих изменений и степени выраженности психомодулирующего действия фенотропила при сочетанном введении с дапсоном у самцов и самок, что и явилось целью данного исследования.

Материалы и методы исследования

Исследование выполнено на 60 нелинейных крысах (самцах и самках) 5–6 мес. возраста, содержавшихся в стандартных условиях вивария при естественном освещении. Все животные были синхронизированы по питанию при свободном доступе к воде. Работу с животными проводили в соответствии с Приказом МЗ РФ № 267 от 19.06.2003 г. «Об утверждении правил лабораторной практики». Выполнено две серии экспериментов: в 1-й – изучали психоэмоциональное состояние самок; во 2-й – самцов. Во всех сериях животным контрольной группы внутрижелудочно вводили дистиллированную воду в эквиобъеме; вторая группа в течение 21 дня получала внутрижелудочно дапсон в дозе 25 мг/кг (фирма «Novartis»); третья – в течение 21 дня внутрижелудочно дапсон в дозе 25 мг/кг (фирма «Novartis») в сочетании с фенотропилом (ОАО «Щелковский витаминный завод») в дозе 100 мг/кг. Психоэмоциональное состояние оценивали в тестах «Открытое поле» («ОП») и «Приподнятый крестообразный лабиринт» («ПКЛ») [3, 7]. За 90 минут до тестирования животных помещали в тихую, слабо освещенную комнату. В этот период исключали перегруппировку животных, кормление, взятие в руки и другие активные манипуляции. Установка «ОП» представляет собой квадратную площадку размерами 80×80 см, ограниченную бортами высотой 60 см. Площадка разделена разметкой на 25 равных квадратов, на пересечении которых 16 отверстий d = 3 см, а также выделена центральная зона поля, освещенность площадки – 90 Лк. При тестировании животное помещали в центр поля. Регистрировали следующие параметры: горизонтальная двигательная активность (пересеченные сегменты), вертикальная двигательная активность (количество стоек), обследованные норки, число переходов через центр, латентный период выхода из центра, число актов кратковременного груминга и фекальных болюсов, продолжительность фризинга (показатель поведенческого отчаяния). Время наблюдения: 3 мин. Установка «ПКЛ» – квадратная площадка (14×14 см) и четыре расположенных перпендикулярно рукава, размерами 50×14 см каждый, два из которых (закрытые рукава) ограничены по бокам темными бортами высотой 40 см, а два других являются открытыми. Лабиринт приподнят над полом на 70 см. Тестируемое животное помещали в центральную квадратную площадку между рукавами головой к открытому рукаву. Регистрировали следующие параметры: время нахождения в открытых рукавах, количество исследовательских «свешиваний» с них, латентный период выхода на открытые рукава, количество переходов из одного рукава в другой, число стоек и «выглядываний» из закрытых рукавов, число актов кратковременного груминга и фекальных болюсов, продолжительность фризинга. Время наблюдения: 3 мин. Тестирование животных проводили через сутки после последнего введения фенотропила в следующей последовательности: «ОП» и «ПКЛ». Интервал между регистрацией показателей поведения в разных тестах составлял 1 сутки. Тестирование животных проводили в период с 15 до 18 часов. Исследование активности проводили параллельно у всех животных, осуществляя поведенческое тестирование по две особи из каждой группы поочередно.

Статистическую обработку результатов исследования проводили при помощи пакетов программ Microsoft Office Excel 2007, BIOSTAT 2008 Professional 5.8.4.3. с определением критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони. Принимали во внимание изменения при p < 0,05 [5].

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ поведения животных, подвергшихся воздействию дапсона, в тестах «ОП» и «ПКЛ» свидетельствует о формировании под влиянием препарата изменений тревожно-депрессивного характера. При этом у самцов и самок выявлено наличие существенных различий в направленности и выраженности психоэмоциональных изменений. У самок наблюдается активация поведенческих реакций на фоне повышения общего уровня ситуативной тревожности: в тесте «ОП» выявлено увеличение показателей горизонтальной и вертикальной двигательной активности при снижении числа переходов через центр, а также числа актов кратковременного груминга и продолжительности латентного периода выхода из центральной зоны теста и начала проявления двигательной активности (табл. 1). В тесте «ПКЛ» из всех изучаемых параметров поведения отмечалось лишь значимое увеличение латентного периода выхода в открытый рукав лабиринта (табл. 2).

У самцов, напротив, на фоне применения дапсона происходило угнетение моторного и исследовательского компонентов поведения, а также изменение этологических показателей, характеризующих тревожность в указанных ситуациях. Было выявлено значимое снижение показателей горизонтальной и вертикальной двигательной активности, числа исследовательских «заглядываний» в норки, а также уменьшение количества переходов через центральные сегменты теста и латентного периода выхода из них (табл. 1). Для самцов было характерно, в отличие от самок, проявление фризинга, продолжительность которого на фоне применения дапсона резко возрастала (табл. 1). Кроме того, у самцов (табл. 2) на фоне применения дапсона отмечалось парадоксальное снижение числа актов кратковременного груминга (в противовес «классическому» подходу к оценке данного параметра, согласно которому увеличение его указывает на повышение общей тревожности). Мы считаем, что в проводимых нами экспериментах значимое сокращение у самцов частоты актов кратковременного груминга на фоне появления других показателей, отвечающих за выраженность ситуативной тревожности, является признаком формирования состояния эмоциональной индифферентности.

Анализ поведенческой активности животных, получавших на фоне дапсон-индуцированных изменений фенотропил, показал способность препарата уменьшать проявления ятрогенного тревожно-депрессивного синдрома. При этом следует отметить, что фенотропил наиболее выраженную активность проявлял у крыс-самцов. При изучении поведения самцов, получавших сочетанно дапсон и фенотропил, в тесте «ОП» выявлено статистически значимое повышалось количество пересеченных квадратов, исследовательских «заглядываний» в отверстия, а также сокращение латентного периода выхода из центральной зоны теста и продолжительности фризинга (p < 0,05). На поведение самцов в тесте «ПКЛ» фенотропил, применяемый совместно с дапсоном, оказывал следующее влияние: происходило увеличение времени пребывания в светлом аверсивном отсеке лабиринта не только по сравнению с животными, получавшими только дапсон (p < 0,05), но и в сравнении с особями контрольной группы (p < 0,05).

Кроме того, в опытной группе самцов наблюдали повышение числа переходов через центр, исследовательских «свешиваний» с открытых рукавов и «выглядываний» из закрытых рукавов теста (p < 0,05), а также сокращение латентного периода выхода в открытые рукава и продолжительности фризинга (p < 0,05).

При комбинированном применении фенотропила и дапсона в группах самок, при изучении их поведения в тесте «ОП» выявлено восстановление показателей двигательной активности наряду с увеличением числа переходов через центр теста и сокращением времени первого выхода из него (p < 0,05). Среди показателей поведения самок в тесте «ПКЛ» при сочетанном применении препаратов отмечены ускорение выхода в открытые рукава лабиринта и снижение частоты актов кратковременного груминга (p < 0,05).

Таблица 1

Динамика поведенческих показателей крыс при введении исследуемых препаратов в тесте «Открытое поле»

Экспериментальные группы (n = 10)

Поведенческие показатели (M ± m)

Контроль

Дапсон (25 мг/кг)

Фенотропил (100 мг/кг) + дапсон (25 мг/кг)

 

Самки

Горизонтальная двигательная активность

40,9 ± 4,4

44,8 ± 2,8

42,0 ± 2,3

Вертикальная двигательная активность

8,2 ± 1,0

14,3 ± 1,9*

9,1 ± 1,5#

Исследование «норок»

5,0 ± 0,5

5,3 ± 0,3

5,3 ± 0,5

Переходы через центр

2,1 ± 0,2

1,5 ± 0,1*

1,9 ± 0,1#

Кратковременный груминг

0,8 ± 0,1

1,2 ± 0,2

0,9 ± 0,2

Фекальные болюсы

0,9 ± 0,1

1,2 ± 0,2

0,7 ± 0,1#

Фризинг, с

0

0

0

ЛП выхода из центра, с

2,5 ± 0,5

5,7 ± 1,5*

2,0 ± 0,5#

 

Самцы

Горизонтальная двигательная активность

33,0 ± 2,5

17,4 ± 2,5*

30,0 ± 2,3#

Вертикальная двигательная активность

5,9 ± 0,8

4,5 ± 0,3

4,1 ± 0,9

Исследование «норок»

2,4 ± 0,4

1,3 ± 0,2*

3,4 ± 0,4#

Переходы через центр

0,7 ± 0,2

0,4 ± 0,1

0,7 ± 0,1

Кратковременный груминг

1,2 ± 0,2

0,6 ± 0,1*

1,1 ± 0,5

Фекальные болюсы

0,6 ± 0,1

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

Фризинг, с

4,9 ± 0,1

11,5 ± 0,7*

8,2 ± 0,3#

ЛП выхода из центра, с

3,5 ± 0,5

9,8 ± 3,9*

2,6 ± 0,2#

Примечание. * – p < 0,05 – относительно контроля; # – p < 0,05– относительно группы животных, получавших дапсон (t-критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони); ЛП – латентный период.

Таблица 2

Динамика поведенческих показателей крыс при введении исследуемых препаратов в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт»

Экспериментальные группы (n = 10)

Поведенческие показатели (M ± m)

Контроль

Дапсон (25 мг/кг)

Фенотропил (100 мг/кг) + дапсон (25 мг/кг)

 

Самки

Время в открытом рукаве, с

30,6 ± 5,5

34,2 ± 8,5

32,0 ± 6,3

Переходы через центр

2,6 ± 0,4

2,2 ± 0,2

3,6 ± 0,3

Стойки

7,3 ± 0,6

7,1 ± 0,7

13,1 ± 0,6#

«Свешивания» с открытых рукавов

1,6 ± 0,3

1,5 ± 0,4

1,5 ± 0,2

«Выглядывания» из закрытых рукавов

2,6 ± 0,4

2,7 ± 0,6

2,9 ± 0,3

ЛП выхода в открытые рукава, с

71,5 ± 7,2

117,0 ± 7,1*

95,6 ± 5,9#

Фекальные болюсы

0,4 ± 0,1

0,2 ± 0,1

0,5 ± 0,2

Кратковременный груминг

0,9 ± 0,2

0,7 ± 0,2

0,5 ± 0,1*

Фризинг, с

0

0

0

 

Самцы

Время в открытом рукаве, с

6,7 ± 4,3

0*

13,2 ± 2,7#*

Переходы через центр

0,9 ± 0,2

0,2 ± 0,1*

0,6 ± 0,1#

Стойки

6,9 ± 0,2

5,8 ± 0,4

5,8 ± 0,2

«Свешивания» с открытых рукавов

0,8 ± 0,4

0,2 ± 0,1*

0,6 ± 0,1#

«Выглядывания» из закрытых рукавов

2,8 ± 0,3

2,2 ± 0,3

3,2 ± 0,2#

ЛП выхода в открытые рукава, с

126,7 ± 19,2

180,0 ± 0*

141,4 ± 9,8#

Фекальные болюсы

1,0 ± 0,1

1,0 ± 0,1

0,9 ± 0,1

Кратковременный груминг

0,9 ± 0,2

0,3 ± 0,1*

0,6 ± 0,1#

Фризинг, с

0

14,9 ± 2,9*

8,6 ± 0,6#

Примечание. * – p < 0,05 – относительно контроля; # – p < 0,05 – относительно группы животных, получавших дапсон (t-критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони); ЛП – латентный период.

Таким образом, результаты проведенного исследования позволяют сделать вывод о способности фенотропила уменьшать нарушения психоэмоционального состояния, индуцированные применением дапсона, что актуализирует дальнейшее изучение психомодулирующей активности препарата на клиническом уровне. Воздействие дапсона и модулирующая активность фенотропила более выражены у крыс-самцов, что следует учитывать при терапии данными препаратами лиц разного пола.

Рецензенты:

Котельников А.В., д.б.н., профессор кафедры «Гидробиология и общая биология», ФГБОУ ВПО «Астраханский государственный технический университет», г. Астрахань;

Воронков А.В., д.м.н., заведующий кафедрой фармакологии Пятигорского медико-фармацевтического института ‒ филиала ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России, г. Пятигорск.

Работа поступила в редакцию 04.04.2014.