Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,074

ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА АНГИОТЕНЗИНОГЕНА AGT 174 (С > T) НА ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ОРГАНОВ И СИСТЕМ ОРГАНИЗМА БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ И ХРОНИЧЕСКОЙ ФОРМОЙ ИБС

Котловский М.Ю. 1 Котловская О.С. 1 Кириченко Д.С. 1 Говорун В.М. 2 Гитлина А.Г. 1 Шестакова Л.А. 1 Котловский Ю.В. 1
1 ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, Красноярск
2 НПО «Литех», Москва
Обследованы мужчины и женщины, здоровые и больные с хронической формой ИБС, с наличием и отсутствием гипертонической болезни в возрасте 45–64 лет. Показана сопряженность генотипов СС и СТ гена AGT 174 (С > T) с коллагениндуцируемой агрегацией тромбоцитов, а также ассоциация генотипов СС с более высокой встречаемостью людей с патологией сердца, увеличением тромбоцитарного времени, показателями агрегации выше нормы и нерегулярным питанием. Полученные результаты показывают обусловленность корреляций типом питания, наличием сильной отрицательной корреляции между генотипами и патологией сердца и положительной корреляции средней силы между генотипами и типом питания. Ассоциация генотипа СС с патологией объясняется наличием лиц с нерегулярным питанием, имеющих более низкое содержание ω3 ЖК и более низкий индекс ненасыщенности ЖК плазмы крови.
гипертензия
ангиотензиноген
полиморфизм
ишемическая болезнь сердца (ИБС)
1. Камалетдинова Г.Я. Роль генетических факторов в развитии гипертонической болезни: автореф. дис. ... канд. мед. наук. – Уфа, 1998. – 21 с.
2. Caulfield M., Lavender P., Farral M., Linkage of the angiotensinogen gene to essential hypertension // N. Engl. Med. – 1994. – Vol. 330. – P. 1629–1633.
3. Jenempitre X, Soubtier F., Kotelevstsev Y.V. Molecular basis of human hypertension: role of angiorensinogen // Cell. – 1992. – Vol. 71. – P. 169–180.
4. Marre M., Jeunemaitre X., Gallois J. Contribution of genetic polymorphism in renin-angioptensin system to the development of renal complication in insulindependent diabetes // J. Clin. Jnvest. – 1997. – Vol. 99, №7. – P. 1585–1595.
5. Reaven G.M. Role of abdominalities in carbohydrate and lipoprotein mechanism in the pathogenesis and clinical course of hypertension // J. Cardoivasc. Pharmacol. – 1990. – Vol. 15, Supp.5. – P. 4–5.

Исследование полиморфизмов ангеотензиногена представляет интерес в связи с его ключевой ролью в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе организма. Поэтому с точки зрения выяснения патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца и гипертония, внимание привлекают изменения и реализация изменений именно этого гена. Кроме того, на сегодняшний день достоверно установлено, что развитие данных социально-значимых заболеваний является следствием действия совокупности факторов, взаимосвязь которых и влияние, к сожалению, однозначно не определены. Существует достаточно много исследований этой проблемы как в России, так и зарубежом, однако результаты достаточно противоречивы. Возможно, это связано с разнородностью исследуемых групп либо этническими различиями обследуемых. Есть данные [1, 2], свидетельствующие о наличии связи развития гипертонической болезни и полиморфизма AGT 174 (С > T). В ряде исследований было показано, что развитие артериальной гипертензии (АГ), острого инфаркта миокарда и диабетической нефропатии (синдромная АГ) при сахарном диабете могут иметь общую причину и являются лишь различными проявлениями одного и того же нарушения метаболизма - повышенной активности РАС. [3, 4, 5]. Другие исследователи такой взаимосвязи не наблюдали.

Поэтому целью данной работы было выяснение различий в функционировании систем организма в группах людей с разными генотипами гена ангиотензиногена AGT 174 (С > T).

Материалы и методы исследования

Было обследовано 102 человека. Группы относительно здоровых, больных хронической формой ИБС, имеющих и не имеющих гипертонию, находились в возрастном интервале от 45 до 64 лет. Больные находились на амбулаторном лечении конкором и аспирином. Для группы относительно здоровых пациентов критериями исключения являлись наличие ИБС, острые заболевания, хронические заболевания в стадии обострения, наличие сахарного диабета, выраженные нарушения липидного обмена, тяжелые нарушения функции печени и почек, артериальная гипертония. Критерии исключения групп с ИБС и АГ: инфаркт миокарда, прогрессирующая стенокардия, инсульт, тромбоэмболия легочной артерии менее чем за 6 месяцев до обследования, стенокардия напряжения 3-4 функционального класса, тяжелые нарушения функции печени, почек, острые и хронические заболевания в стадии обострения. Полиморфизмы исследовали в образцах ДНК, полученных фенол-хлороформной экстракцией из цельной венозной крови.

Анализ SNP (однонуклеотидных полиморфизмов генов) проводили методом минисеквенирования с последующим масс-спектрометрическим фракционированием олигонуклеотидных зондов при помощи MALDI-TOF масс-спектрометрии. Работа проводилась совместно с НПФ «Литех», г. Москва. Статистическая обработка данных, в том числе таблиц сопряжения, проводили с использованием программного пакета SPSS 18.0 (Statistical Package for the Social Sciences). Различия считали достоверными при р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Так как ангиотензиноген обусловливает в организме человека основные кардиоваскулярные эффекты, в первую очередь выяснялось сопряжение полиморфизма этого гена с наличием диагноза гипертонической болезни и с уровнем артериального давления. Определение связей проводилось в смешанной группе лиц, имеющих и не имеющих гипертонию. Группа без гипертонии включала в себя 26 здоровых человек и 10 человек без гипертонии, но имеющих хроническую форму ИБС. Отличий по возрасту между обследуемыми группами без (54,00 ± 1,02 года) и с гипертонией (54,48 ± 0,64 года) не было (р = 0,680; t-критерий Стьюдента). Отличий по полу между группами без и с гипертонией в возрастном интервале 45-64 лет не было (Критерий Манна‒Уитни, р = 0,118). Наличие или отсутствие ИБС не влияет (р = 0,518 по критерию Мана‒Уитни) на распределение генотипов СС, СТ, ТТ, что позволяло выяснять сопряженность AGT 174 (С > T) и диагноза гипертонии в смешанной группе здоровых и больных ИБС. По результатам обследования оценивали сопряженность диагноза гипертонии с генотипом ангиотензиногена (AGT). Так как ожидаемые частоты по генотипу ТТ были меньше 5 в 33,3% случаев, мы исследовали сопряжение только 2-х генотипов СС и СТ. В группе без гипертонии частота генотипа СС равна 64,5%, а при наличии гипертонии частота генотипа СС равна 71,2%, то есть различие между группами по первой гомозиготе незначительно. Та же закономерность отмечалась и для гетерозиготы, где генотип СТ встречался в 35,5% случаев в группе без гипертонии, а с гипертонией частота встречаемости составила 28,8% (табл. 1). Статистические исследования подтвердили отсутствие сопряженности (р = 0,516 для χ2, р = 0,682 для поправки на непрерывность, р = 0,518 для отношения правдоподобия, р = 0,633 для критерия Фишера). Было показано отсутствие значимых различий в частоте полиморфизмов при наличии и отсутствии диагноза гипертонической болезни.

Таблица 1

Сопряженность полиморфизма ангиотензина AGT 174 (С > T) и гипертонической болезни (ГБ) у мужчин и женщин, здоровых и больных хронической формой ИБС, в возрасте 45-64 лет

 

Полиморфизм AGT 174 (С > T)

Итого

1-СС

2-СТ

Гипертоническая болезнь

1 - нет;

4 - третьей степени.

1

Частота

20

11

31

Ожидаемая частота

21,4

9,6

31,0

% генотипов при отсутствии ГБ

64,5%

35,5%

100,0%

4

Частота

42

17

59

Ожидаемая частота

40,6

18,4

59,0

% генотипов при ГБ третьей степени.

71,2%

28,8%

100,0%

Не отмечалось сопряжения между генотипами СС, СТ и систолическим давлением (р = 0,184 для χ2, р = 0,276 для поправки на непрерывность, р = 0,185 для отношения правдоподобия, р = 0,235 для критерия Фишера). Отсутствие сопряженности между полиморфизмами AGT (С > T) и систолическим АД объясняется нормализацией систолического АД у 47,6% гипертоников при амбулаторном лечении конкором. Отсутствие сопряжения AGT (С > T) отмечалось и для диастолического давления (р = 0,436 для χ2, р = 0,566 для поправки на непрерывность, р = 0,436 для отношения правдоподобия, р = 0,488 для критерия Фишера). Этот результат является следствием нормализации диастолического АД у 38,3% гипертоников при амбулаторном лечении конкором.

Полученные результаты показывали закономерное отсутствие сопряженности между генотипами СС, СТ, систолическим и диастолическим AД, обусловленное приемом конкора, однако сопряженность между полиморфизмами AGT (С > T) СС, СТ и диагнозом гипертонии у мужчин и женщин больных хронической формой ИБС в возрастной группе 45-64 лет отсутствовала. Отсутствие сопряженности могло объясняться малым количеством ТТ генотипов в исследуемых нами группах или проявлениеми эффектов генотипов через другие. Поэтому мы обнаруживали их влияние на другие функции систем организма.

Отмечено сопряжение между этими генотипами и коллагениндуцируемоцй агрегацией тромбоцитов (КИАТ). При нормальной КИАТ частоты генотипов СС (57,6%) и СТ (42,4%) были в 1,5 раза меньше и в 2,5 раза больше, чем соответствующие генотипы СС (83,3%) и СТ (16,7%) при повышенной КИАТ (табл. 2). Данные по наличию связей между переменными подтверждались статистически (р = 0,018 для χ2, р = 0,037 для поправки на непрерывность, р = 0,017 для отношения правдоподобия, р = 0,032 и р = 0,018 для критерия Фишера, р = 0,023 для критерия Мак Немара). Связь линейная (р = 0,009), обратная, симметричная , средней силы (γ К = -0,573; р = 0,015).

Таблица 2

Сопряженность полиморфизма ангиотензиногена AGT 174 (С > T) и коллагениндуцируемой агрегрегации (КИАТ) тромбоцитов среди мужчин и женщин, здоровых и больных хронической формой ИБС, имеющих и не имеющих гипертонию, в возрасте 45-64 лет

 

Полиморфизм AGT (С > T)

Итого

СС

СТ

КИАТ

1 - норма

2 - выше нормы

1

Частота

19

14

33

Ожидаемая частота

23,4

9,6

33,0

Процент генотипов при нормальной агрегации тромбоцитов

57,6%

42,4%

100,0%

Остаток

-4,4

4,4

 

2

Частота

30

6

36

Ожидаемая частота

25,6

10,4

36,0

Процент генотипов при повышенной агрегации тромбоцитов

83,3%

16,7%

100,0%

Примечание. Коллагениндуцируемая агрегация тромбоцитов (КИАТ) измерялась в номинальных единицах: 1 - норма, 2 - выше нормы (норма - 40-60%).

В аналогичных группах выявлена ассоциация гомозигот СС с наличием патологии сердца (р = 0,044), увеличением тромбинового времени (р = 0,045), повышенной КИАТ (р = 0,019) и нерегулярным питанием (р = 0,035). Ассоциация же гетерозигот СТ имела обратную, по сравнению с гомозиготами, зависимость (табл. 3).

Таблица 3

Функциональная активность органов и систем организма мужчин и женщин, здоровых и больных хронической формой ИБС, имеющих и не имеющих гипертоническую болезнь в возрасте от 45 до 64 лет в зависимости от генотипов (СС) и (СТ) Ангиотензиногена AGT 174 (С > T).

Тип генотипа

Патология сердца (ранги)

ТВ (М ± м)

КИАТ (ранги)

Тип питания (ранги)

СС

41,06

17,77 ± 0,21

38,12

7,88(а)

СТ

32,23*

17,01 ± 0,29*

27,35*

13,70(б)*

Примечания: Изменения в сердце по данным ЭХФКГ: 1 - отсутствие изменений; 2 - наличие патологии. Тромбиновое время (ТВ) измерялось в секундах (Норма 15-20 с). Коллагениндуцируемая агрегация тромбоцитов (КИАТ): 1 - норма; 2 - выше нормы (норма - 40-60%). Тип питания измерялся в ед 1-(а) - нерегулярное, 2-(б) - регулярное без употребления избытка жира). Звездочкой * отмечена достоверность нижних показателей по отношению к верхним р < 0,05. Статистическая обработка проведена для ТВ по критерию Стьюдента, для остальных показателей по критерию Манна‒Уитни.

Исследование взаимосвязи между гипертонической болезнью, патологией сердца, тромбиновым временем, коллагениндуцируемой агрегацией тромбоцитов (не ингибируемой аспирином) и типом питания показало наличие отрицательной слабой корреляции по Спирмену между диагнозом гипертонической болезни и тромбиновым временем (к = -0,281, р = 0,02) и положительной средней силы между диагнозом гипертонической болезни и патологией сердца (к = 0,514, р = 0,01). Генотипы СС и СТ коррелировали с патологией сердца (к = -0,232; р = 0,043), коллагениндуцируемой агрегацией тромбоцитов (к = -0,284, р = 0,018) и типом питания (к = 0,614, р = 0,007). Подсчет частных корреляций, в которых в качестве контролирующей переменной используется тип питания, показывает исчезновение всех корреляций и появление более сильной корреляции между патологией сердца и генотипами СС и СТ (к = -0,734, р = 0,016).

Таким образом, тип питания коррелирует с насыщенной гексадекановой жирной кислотой (ЖК) (к = 0,591, р = 0,01), суммой насыщенных ЖК (к = 0,59, р = 0,01) и суммой ω3 ЖК (к = 0,522, р = 0,026). Люди с нерегулярным питанием имеют в плазме крови меньшую сумму ω3 ЖК (252,7 ± 9,2) и меньший индекс ненасыщенности ЖК (229,3 ± 8,2) по сравнению с людьми, питающимися регулярно и без избытка жира в диете, которые имеют более высокие сумму ω3 ЖК (296,6 ± 16,9; р = 0,013) и индекс ненасыщенности ЖК (282,9 ± 20,8; р = 0,02).

Заключение

Установлена сильная отрицательная корреляция между генотипами и патологией сердца (к = -0,734, р = 0,016) и средняя положительная корреляция между генотипом и типом питания (к = 0,614, р = 0,007). Ассоциация носителей генотипа СС с патологией сердца объясняется большей частотой среди них людей, питающихся нерегулярно, которая коррелирует с гексадекановой ЖК (к = -0,591, р = 0,01), суммой насыщенных ЖК (к = -0,568, р = 0,014), суммой ненасыщенных ЖК (к = 0,591, р = 0,01), индексом ненасыщенности и суммой ω3 ЖК (к = 0,522, р = 0,026). Люди с нерегулярным питанием имеют в плазме крови меньшее значение суммы ω3 и меньший индекс ненасыщенности ЖК, по сравнению с людьми, питающимися регулярно, без избытка жира в употребляемой пище.

Рецензенты:

  • Смирнова О.В., д.м.н., заведующая лабораторией клинической патофизиологии и аллергологии НИИ медицинских проблем Севера СЩ РАМН, г. Красноярск;
  • Гринштейн Ю.И., д.м.н., профессор, зав. кафедрой терапии ИПО, врач кардиолог профессорской клиники, отделения кардиологии, г. Красноярск.

Работа поступила в редакцию 11.04.2012.


Библиографическая ссылка

Котловский М.Ю., Котловская О.С., Кириченко Д.С., Говорун В.М., Гитлина А.Г., Шестакова Л.А., Котловский Ю.В. ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА АНГИОТЕНЗИНОГЕНА AGT 174 (С > T) НА ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ОРГАНОВ И СИСТЕМ ОРГАНИЗМА БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ И ХРОНИЧЕСКОЙ ФОРМОЙ ИБС // Фундаментальные исследования. – 2012. – № 5-1. – С. 48-51;
URL: http://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?id=29844 (дата обращения: 21.10.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074