Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,074

О ФАКТОРЕ РИСКА РАЗВИТИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, СВЯЗАННОМ С ПРЕНАТАЛЬНЫМ ОБМЕНОМ ЭСТРОГЕНОВ

Юсупова Л.Р. 3 Сулайманова Р.Т. 1 Магадеев Т.Р. 3 Гафурова А.Ф. 3 Зарипова Р.И. 3 Хазиев А.Р. 3 Сулайманова Л.И. 1 Кометова В.В. 2 Хайруллин Р.М. 3
1 ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ
2 ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер» Министерства здравоохранения Ульяновской области
3 ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет» Министерства образования и науки РФ
Причины возникновения и развития рака молочной железы (РМЖ) остаются невыясненными, однако известны факторы риска, которые в разной степени повышают их вероятность. Это обстоятельство не может не интересовать исследователей в области экспериментальной и клинической онкологии и направлять научные изыскания на выявление ранних предикторов РМЖ во всех без исключения возрастных группах лиц женского пола. Наиболее экспериментально и клинически доказанным фактором РМЖ является воздействие избыточного стероидного гормонального фона. Показано, что в исследовании значения этого фактора в патогенезе РМЖ клинических специалистов в большей степени с практической точки зрения интересуют рецепторы к эстрогенам, в то время как экспериментальная онкология своё внимание преимущественно сосредоточила на механизмах канцерогенных эффектов самих эстрогенов и продуктов их метаболизма. Общность молекулярно-генетических механизмов развития тканей и защиты клеточной пролиферации от генотоксических и мутагенных эффектов эстрогенов в эмбриогенезе и канцерогенезе, подтверждаемые данными эпидемиологических, экспериментальных исследований и клинических наблюдений, позволяют предполагать наличие пренатального программирующего эффекта высокой концентрации эстрогенов и их метаболитов на развитие РМЖ во взрослом периоде жизни. С учётом неуклонного сопряжённого роста заболеваемости РМЖ с ростом числа рождённых детей, внутриутробно испытавших высокие нефизиологические уровни воздействия эстрогенов, сделан вывод о том, что проблема программирующего влияния высоких концентраций пренатальных стероидов как вероятного фактора постнатального канцерогенеза в органах-мишенях требует решения с помощью адекватных экспериментальных моделей.
рак молочной железы
пренатальное программирование
эстрогены
1. Вестник Российского мониторинга экономического положения и здоровья населения НИУ ВШЭ. Вып. 2 [Электронный ресурс]: сб. науч. ст. / ред. П. М. Козырева. – М.: Нац. иссл. ун-т «Высшая школа экономики», 2012. – 288 с.: илл. – URL: http://www.hse.ru/data/2012/08/25/1243030112/Vestnik_RLMS-HSE_2012.pdf (дата обращения: 21.07.2013).
2. Сигнальные молекулы-маркеры зрелости плаценты / С.В. Кветной и др. – М.: МЕДпресс-информ, 2005. – 96 с.
3. Кометова В.В., Хайруллин Р.М. Прогностическое значение индивидуальных показателей степени упорядоченности структурных компонентов опухолевой ткани при инфильтрирующем протоковом типе рака молочной железы // Фундаментальные исследования. – 2012. – № 8 (Ч. 2).– С. 344–349.
4. Кометова В.В., Хайруллин Р.М., Занкин В.В. Иммуногистохимическая активность вариантов инфильтрирующего рака молочной железы и интегральные прогностические индексы / Модниковские чтения» «Развитие радиотерапевтической службы в России. Высокие технологии консервативного лечения: матер. VII Общеросс. мед. форума в Приволж. Фед. Окр. совм. с VIII Росс. научн.–пр. онкол. конф. (25–26 октября 2012 г.) / отв. ред. д.м.н. В.В. Родионов. – Ульяновск: УлГУ, 2012.– С. 93–95.
5. Милованов А.П. Внутриутробное развитие человека: рук-во для врачей / под ред. А.П. Милованова, С.В. Савельева. – М.: МДВ, 2006. – 384 с.
6. Российская Ассоциация Репродукции Человека. Регистр ВРТ, отчёт за 2010 год. [Электронный ресурс]. – СПб., 2012. – URL: http://www.rahr.ru/d_registr_otchet/otchet2010sm.pdf (дата обращения: 21.07.2013 г.).
7. Рыжавский Б.Я. Состояние важнейших систем в эмбриогенезе: отдаленные последствия. – Хабаровск: Изд-во Хабаровского краевого центра психического здоровья, 1999. – 203 с.
8. Чиссов В.И. Злокачественные новообразования в России в 2011 году (заболеваемость и смертность). – М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2013. – 289 с.
9. Beatson G.T. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: Suggestions for a new method of treatment with illustrative cases // The Lancet. – 1896. – Vol. 2. – № 3803. – P. 104–107.
10. Chander H. Skp2B Overexpression Alters a Prohibitin-p53 Axis and the Transcription of PAPP-A, the Protease of Insulin-Like Growth Factor Binding Protein 4/ H. Chander, M. Halpern, L. Resnick-Silverman et al. // PloS one. – 2011. – Vol. 6. – № 8. – e 22456.– Published online 2011 August 4. doi: 10.1371/journal.pone.0022456.
11. Choi J. P53 in embryonic development: maintaining a fine balanc/ J. Choi, L.A. Donehower // Cell Mol. Life Sci. –1999. – Vol. 55. – № 1. – P. 38–47.
12. Davidovich S. Over-expression of Skp2 is associated with resistance to preoperative doxorubicin-based chemotherapy in primary breast cancer/S. Davidovich, O. Ben-Izhak, M. Shapira et al.// Breast Cancer Research. – 2008. – Vol. 10. – № 4. – R63.– Published online 2008 Jul 21.– doi: 10.1186/bcr2122.
13. Doris G. Skp2 and Skp2B team up against Rb and p53 // Cell Division. – 2011. – Vol. 6. – № 1. – Epub 2011. – doi:10.1186/1747-1028-6-1.
14. Feng Y. Estrogen receptor-alpha expression in the mammary epithelium is required for ductal and alveolar morphogenesis in mice/ Y. Feng, D. Manka, K. U. Wagner KU et al.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2007. – Vol. 104. – № 37. – P. 14718–14723.
15. Jerry D.J. Regulation of apoptosis during mammary involution by the p53 tumor suppressor gene / D.J. Jerry, E.S. Dickinson, A.L. Roberts et al. // J. Dairy Sci. – 2002. – Vol. 85. – № 5. – P. 1103–1110.
16. Jorgensen E.M. Bisphenol-a exposure in utero alters developmental programming and estrogen responsiveness of the RET Proto-oncogene / E.M. Jorgensen, M.N. Alderman, H.S. Taylor // Environ. Health Perspect. – 2012. – Vol. 120. – № 7. – P. 984–989.
17. Hahleh Z. Sex steroids and breast cancer: an overview / Z. Hahleh, J.E. Arenas, A. Tfayli // J. of cancer therapy. – 2013. – Vol. 4. – № 4. – P. 851–856.
18. Hanahan D. The hallmarks of cancer/ D. Hanahan, R. Weinbergt // Cell. – 2000. – Vol. 100. – № 1. – P. 57–70.
19. Hatsumi T. Down regulation of estrogen receptor gene expression by exogenous 17beta-estradiol in the mammary glands of lactating mice / T. Hatsumi, Y. Yamamuro // Exp. Biol. and Med. (Maywood). – 2006. – Vol. 231. – № 3. – Р. 311–316.
20. Kovalchuk O. Estrogen-induced rat breast carcinogenesis is characterized by alterations in DNA methylation, histone modifications and aberrant microRNA expression / O. Kovalchuk, V.P. Tryndyak, B. Montgomery et al. // Cell cycle. – 2006. – Vol. 6. – № 16. – P. 2010–2018.
21. Kuperwasser C. Cytoplasmic sequestration and functional repression of p53 in the mammary epithelium is reversed by hormonal treatment/ C. Kuperwasser, J. Pinkas, G.D. Hurlbut et al. // J. Cancer Res. – 2000. – Vol. 60. – № 10. – P. 2723–2729.
22. Kutanzi K.R. Imbalance between apoptosis and cell proliferation during early stages of mammary gland carcinogenesis in ACI rats / K.R. Kutanzi, I. Koturbash, T. Bronson et al. / Mutation Res. – 2010. – Vol. 694. – № 1–2. – P. 1–6.
23. Liao D.–Z.J. Promotion of estrogen-induced mammary gland carcinogenesis by androgen in the male Noble rat: Probable mediation by steroid receptors / D.–Z.J. Liao, C.G. Pantazis, X. Hou et al. // Carcinogenesis. – 1998. – Vol. 19. – № 12. – Р. 2173–2180.
24. Lu S. Transcriptional Responses to Estrogen and Progesterone in Mammary Gland Identify Networks Regulating p53 Activity. / S. Lu, K. A. Becker, M. J. Hagen et al. // Endocrinol. – 2008. – Vol. 149. – № 10. – Р. 4809–4820.
25. Morel A-P. EMT Inducers Catalyze Malignant Transformation of Mammary Epithelial Cells and Drive Tumorigenesis towards Claudin-Low Tumors in Transgenic Mice // PLoS Genet.– 2012. – Vol. 8. – № 5. – e1002723. – Published online 2012 May 24. – doi: 10.1371/journal.pgen.1002723.
26. Savarese T.M. Correlation of umbilical cord blood hormones and growth factors with stem cell potential: implications for the prenatal origin of breast cancer hypothesis / T.M. Savarese, W.C. Strohsnitter, H.P. Low et al. // Breast Cancer Research. – 2007. – Vol. 29. – № 3. – P. 29.
27. Spike B.T. P53, Stem Cells, and Reprogramming: Tumor Suppression beyond Guarding the Genome / B.T. Spike, G.M. Wahl // Genes Cancer. – 2011. – Vol. 2. – № 4. – P. 404–419.
28. Soto A.M. Neoplasia as development gone awry: the role of endocrine disruptors / A.M. Soto, M.V. Maffini, C. Sonnenschein // Int. J. Androl. – 2008. – Vol. 31. – № 2. – Р. 288–293.
29. Stingl J. Estrogen and progesterone in normal mammary gland development and in cancer // Horm. Cancer. – 2011. – Vol. 2. – № 2. – Р. 85–90.
30. Sveinung W. Prognostic Impact of Jab1, p16, p21, p62, Ki67 and Skp2 in Soft Tissue Sarcomas / W.S. Sveinung, T.K. Kilvaer, A. Valkov et al. // PLoS One. – 2012. – Vol. 7. – № 10. – e47068.
31. TilghmanS.L.Endocrine disruptor regulation of microRNA expression in breast carcinoma cells // PLoS One. – 2012. – Vol. 7. –№ 3. – e32754. – doi:10.1371/journal.pone.0032754.
32. Umanskaya K. Skp2B stimulates mammary gland development by inhibiting REA, the repressor of the estrogen receptor / K. Umanskaya, S. Radke, H. Chander et al. // Mol. Cell Biol. – 2007. – Vol. 27. – № 21. – Р. 7615–7622.
33. Wang Z. Skp2 is a Promising Therapeutic Target in Breast Cancer / Z. Wang, H. Fukushima, H. Inuzuka et al. // Front Oncol. – 2012. – Vol. 1. – № 57. – P. 18702.
34. Zhang L. Proteome analysis of combined effects of androgen and estrogen on the mouse mammary gland / L. Zhang, X. Liu, J. Zhang et al. // Proteomics. – 2006. – Vol. 6. – № 2. – Р. 487–497.

За последние 20 лет заболеваемость раком молочной железы (далее – РМЖ) во всём мире существенным образом возросла и продолжает неуклонно расти. Ежегодно у женщин выявляются свыше 1 миллиона новых случаев РМЖ. Россия занимает одно из лидирующих мест по заболеваемости и смертности от данной патологии. По данным официальной статистики, каждый год более 54 тысяч россиянок заболевают раком груди, что составляет около 19 % от всей доли новообразований женской репродуктивной системы, а 22 тысячи пациенток погибает вследствие поздней диагностики. Существенным является то, что при раннем выявлении патологии вероятность полного выздоровления без снижения качества и продолжительности жизни составляет 94 % от общего количества пациентов [8]. Исследования последних лет выявили множество диагностических маркеров этого опухолевого процесса, изменились подходы к лечению РМЖ, были разработаны эффективные критерии определения течения и исхода заболевания [3, 17]. Благодаря внедрению количественных методов морфологической диагностики появилась возможность предсказывать продолжительность жизни пациенток с наиболее распространёнными формами РМЖ [3]. На сегодня конкретные причины возникновения рака груди достоверно не установлены, однако существуют факторы риска, которые в разной степени повышают вероятность развития заболевания. Это обстоятельство не может не интересовать исследователей в области экспериментальной и клинической онкологии и направлять научные изыскания на выявление ранних предикторов РМЖ во всех без исключения возрастных группах лиц женского пола. Наиболее широко экспериментально и клинически доказанным фактором, в разной степени обусловливающим развитие новообразований молочной железы у женщин, является воздействие избыточного стероидного гормонального фона и, по-видимому, как будет показано ниже, скорее не только и не столько в постнатальном, сколько в пренатальном периоде онтогенеза. Вопрос о влиянии стероидных гормонов заинтересовал исследователей еще в 1896 году, когда британский хирург Beatson доказал на опыте возможность регресса РМЖ у пациентки после экспериментальной резекции яичников, тем самым показав прямую зависимость исследуемого заболевания от продуцируемых яичниками гормонов [9]. Факт был подтверждён последующими исследованиями, и это явно указывало не только на важные функциональные, но и на мутагенные и канцерогенные эффекты воздействия стероидных гормонов, в частности, эстрогенов на клеточные и тканевые структуры молочной железы [22].

В современной клинической онкотерапии набольшее внимание с практической точки зрения принято уделять не собственно уровню эстрогенов пациенток с РМЖ, сколько состоянию гормонального рецепторного аппарата тканей молочной железы. По данным различных авторов, рецепторы к эстрогенам (далее – ЭР) играют важную роль в регуляции клеточных и тканевых процессов молочной железы, в том числе её закладке, росте, морфогенезе после рождения, функциональной активности в период лактации и угасания гормональной и репродуктивной функций организма женщины [19, 29 ]. В железистых структурах органа существует два вида ЭР (ЭР-α и ЭР-β). Активность каждого рецептора дозозависима к уровню эстрадиола в организме женщины. Повышенная выработка организмом или избыточное поступление женских половых гормонов извне стимулирует чувствительность органов-мишеней посредством рецепторов. Усиленная и неконтролируемая экспрессия ЭР приводит к развитию пролиферативных заболеваний и РМЖ [19, 29]. Ещё одним важным практическим следствием исследования уровня экспрессии рецепторов к стероидным гормонам тканями РМЖ является возможность прогнозирования исхода заболевания [4]. На контроле уровня экспрессии ЭР разработаны эффективные способы лечения препаратами, снижающими уровень женских половых гормонов в организме женщины [18]. Однако результаты лечения селективными модуляторами ЭР напрямую зависят от их экспрессии клетками опухоли и не решают проблему эстроген-негативного РМЖ. Кроме этого, обнаружены побочные эффекты подобного лечения в виде существенного риска рака эндометрия, например, в 3 % в группе пациенток, получавших тамоксифен более 10 лет и 1,6 % не более 5 лет [18]. Это требует не только дальнейшей корректировки схем терапии РМЖ, основанных на контроле экспрессии ЭР, но и более тщательного изучения механизмов их появления, становления, развития и модуляции их чувствительности к эстрогенам как в онтогенезе, так в процессе развития опухоли.

В отличие от эффектов, связанных с физиологическим метаболизмом эстрогенов, опосредованных через ЭР в нормальных и опухолевых тканях, менее известны их другие эффекты. Установлено, что ряд метаболитов стероидных гормонов эстрогенового ряда вызывают поломку генетического материала клетки, усиление расплетения и увеличение числа разрывов цепочки ДНК [24]. В ходе естественного метаболизма эстрогенов образуются агрессивные свободные радикалы, способные оказывать повреждающее, мутагенное действие на ДНК, и, следовательно, приводить к новообразованиям [23]. В подтверждение этому имеются данные о генотоксическом действии производных эстрогенов на патологическую модификацию в клеточных структурах молочных желез [20, 34]. Кроме прямых повреждающих эффектов, существуют и не менее важные опосредованные эффекты. В сложной системе молекулярно-генетического и клеточного гомеостаза присутствуют защитные механизмы, предотвращающие мутации, образование новых онкогенов и регулирующие пролиферацию и гибель клеток. К ним следует отнести определенные гены, белки и пути метаболизма. Таковыми являются опухоль-супрессорный ген p53, кодирующий p53–белок и p53-сигнальный путь элиминации патологически изменённых клеток. Мутация в данном гене является промотором канцерогенного процесса, в большинстве случаев наблюдаемого при злокачественных новообразованиях молочной железы у женщин [15, 21]. К антагонистам гена p53 можно отнести ген skp2, кодирующий белки skp 2 и skp2b. Эстроген ‒ сенситивный ген skp2 под воздействием высокой концентрации гормона повышает уровень экспрессии белков skp2 и skp2b, которые далее способствуют убиквитированию и разрушению прохибитина [15, 21], а также усиливают экспрессию ЭР в структурах молочных желез [14, 33]. Прохибитин вследствие своей деградации снимает блокирующее действие перехода клетки из фазы G1 в фазу активной репликации ДНК, одновременно сказывается его депрессивное действие на транскрпицию белка p53, что снижает подготовку клетки к быстрой реакции на возможное возникновение мутаций [24]. Экспериментальные исследования РМЖ с использованием иммуногистохимических методов убедительно доказывают высокий уровень белка skp2 и ингибирование сигнального пути p53 при данной патологии [30, 33]. Более того, усиленная и устойчивая в дальнейшем экспрессия гена и высокий уровень skp2-белка являются прогностически неблагоприятным признаком для течения и дальнейшего лечения РМЖ [32]. Устойчивость этих явлений означает необратимое программирование на молекулярно-генетическом уровне, последствия которых неустранимы на посттрансляционном уровне.

Как известно, процессы, по своим механизмам и регуляции аналогичные перечисленным выше процессам, имеют место как в неопластическом гистогенезе, так и в эмбриональном гистогенезе. Экспериментальные модели с активацией и ингибированием сигнального пути р53 в эмбриональных тканях лабораторных животных и человека доказывают ключевую роль гена р53 не только в процессах предупреждения необратимых изменений ДНК, но и в морфогенетических дифференцировках, а блокада онкосупрессора р53 приводит к неоплазии как дефинитивных, так и эмбриональных тканей [11]. Существенным является тот факт, что в своем большинстве трансформация уязвимой ткани именно молочной железы в эмбриональном периоде не затрагивает фенотипические признаки её закладки, а происходит путем тонкого изменения метаболизма клеток и формируется при незначительных изменениях условий пренатального развития [25, 27].

Эмбриональному гистогенезу присуща исключительно высокая скорость митозов клеток с коротким митотическим циклом, а также формирование структур и построение обменных процессов. По данным эпидемиологических исследований у человека и экспериментальных исследований у млекопитающих показатели развития и дальнейшего роста плода зависят от внутренних и внешних факторов, которые воздействовали на организм матери и потомства в критические периоды развития определенного органа в период беременности. Это приводит к так называемому явлению пренатального или фетального программирования состояний и заболеваний, которые фенотипически не выявляются в ранние периоды становления организма, а манифестируют в момент активного роста потомства или при повышенной функциональной нагрузке на критический орган во взрослом состоянии [7]. Эмбрион и плод являются уязвимыми как в количественном, так и в качественном аспекте воздействия канцерогенных факторов. Из-за относительно малых размеров и небольшого числа клеток, представляющих собой закладки будущих тканей и органов, воздействия вероятных факторов влекут за собой программирование структурно-функционального состояния органа и систем организма во взрослой (постнатальной) жизни в целом. Это первое, на наш взгляд, критическое отличие программирующего действия факторов канцерогенеза в эмбриофетогенезе, или иными словами отличие отсроченного в онтогенезе «эмбриобластического» канцерогенеза от «клеточного» неопластического гистогенеза дефинитивных тканей взрослого организма. Во-вторых, отдельные стадии развития эмбриона и плода с формированием структур и функций измеряются отрезками времени, не сравнимыми с продолжительностью постнатального онтогенеза. Вторым критическим моментом воздействия канцерогенных факторов является не только объект (вся закладка или отдельная(ые) клетка(и), но и время воздействия. Критическая длительность воздействия до уровня патогенных или метаболически значимых в пренатальном периоде изменений укорачивается до минимальной, не сравнимой по своим последствиям с аналогичными влияниями в постнатальном онтогенезе. Третьей существенной особенностью пренатального программирующего воздействия вероятных факторов канцерогенеза является наличие «окна адаптивного ответа» развивающихся эмбриональных тканей [7]. В период такого критического окна они провоцируют не столько макро-микроскопически «видимую» патологию развития чувствительных органов, как это имеет место во взрослом организме, сколько запрограммированные, но не реализующиеся до достижения определённого этапа онтогенеза молекулярно-генетические и метаболические нарушения функционирования систем, имеющие ключевые последствия для здоровья и продолжительности жизни во взрослом состоянии [7, 18, 25, 27].

Отличительной чертой внутриутробного развития плода человека независимо от его пола является предельно высокая концентрация стероидных женских половых гормонов в крови матери, что неразрывно связано с функционированием её эндокринной системы и плаценты для поддержания и нормального течения беременности [5]. Любые факторы, способные так или иначе повысить концентрацию эстрогенов в крови плода могут приводить к канцерогенным (в том числе и программирующим) эффектам их метаболитов на молекулярно-генетическом уровне в эстроген-чувствительных тканях, включая закладки молочных желёз. Имеется значительное количество экспериментальных исследований, косвенно доказывающих это предположение на животных [16, 28]. В современном мире неуклонно растет число женщин, использующих стероидные гормональные препараты для зачатия, поддержания и разрешения беременности, в первую очередь, участвующих в программах экстракорпорального оплодотворения. По данным официальных отчетов, за последние десять лет количество ежегодно проводимых циклов вспомогательных репродуктивных технологий с гормональной поддержкой возросло в 6 раз [6]. Быстрыми темпами увеличивается потребление беременными женщинами напитков, содержащих высокие концентрации фитоэстрогенов и гормоноподобных ксенобиотиков, а больше половины женщин репродуктивного возраста предпочитают пиво иным алкогольным напиткам [1]. Повсеместное присутствие в окружающей среде широко распространённых эндокринных дизрупторов дихлордифенилтрихлорметилметана или бисфенола А, обнаруживаемых в окружающей среде, тканях животных и человека, делает даже физиологически протекающую беременность совершенно не свободной от условий их миметического воздействия на ЭР-α плода [16, 31]. Иными словами, рост числа детей, внутриутробно испытавших далеко не физиологическую стероидную эстрогеновую нагрузку, сопровождается параллельным ростом значительно «помолодевших» случаев РМЖ, рака простаты и других стероид-зависимых органов-мишеней, как показывают приведённые выше экспериментальные и эпидемиологические данные. Безусловно, следует отдавать себе отчёт в том, что в функциональной системе «мать-плод» естественным посредником в сложном и неоднозначно зависимом от концентрации стероидных гормонов взаимодействии является плацента с собственными системами их продукции, метаболизма и инактивации [2]. Однако это обстоятельство лишь усложняет, но не объясняет обозначенную выше проблему.

Рецензенты:

Музурова Л.В., д.м.н., профессор кафедры анатомии человека Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского, г. Саратов;

Терентюк Г.С., д.б.н., профессор кафедры анатомии человека Ульяновского государственного университета, г. Ульяновск.

Работа поступила в редакцию 01.08.2013.


Библиографическая ссылка

Юсупова Л.Р., Сулайманова Р.Т., Магадеев Т.Р., Гафурова А.Ф., Зарипова Р.И., Хазиев А.Р., Сулайманова Л.И., Кометова В.В., Хайруллин Р.М. О ФАКТОРЕ РИСКА РАЗВИТИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, СВЯЗАННОМ С ПРЕНАТАЛЬНЫМ ОБМЕНОМ ЭСТРОГЕНОВ // Фундаментальные исследования. – 2013. – № 10-1. – С. 130-135;
URL: http://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?id=32230 (дата обращения: 22.11.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074