Лечение острой кишечной непроходимости (ОКН) остается сложной проблемой в абдоминальной хирургии. Сохраняется высокая послеоперационная летальность, которая достигает 12,6 % [4, 12]. Важной составляющей патогенеза данной патологии является ишемия кишечной стенки и активация свободнорадикальных процессов [1]. Указанные явления приводят к угнетению антиоксидантной активности крови у больных с неотложной абдоминальной патологией [14]. Закономерно возникает вопрос о применении в комплексной терапии энтеральной недостаточности как ключевого патогенетического звена ОКН препаратов с противоишемическими свойствами и антиоксидантной активностью. В связи с этим представляет интерес сочетанное применение перфторуглеродистого кровезаменителя перфторана, который обладает газотранспортной, мембраностабилизирующей функцией, улучшает микроциркуляцию крови, предупреждает развитие необратимых структурных изменений в реперфузионном периоде [2, 6], а также антиоксиданта «Рексод®», действующим веществом которого является рекомбинантная супероксиддисмутаза (СОД), эффективно снижающая уровень супероксид анион-радикала и уменьшающая образование других, более опасных для организма метаболитов кислорода: гидроксильного радикала и синглетного кислорода [11].

Цель исследования – определить влияние применения перфторана и рексода у больных с острой кишечной непроходимостью на выраженность окислительного стресса, антиоксидантный статус и выраженность энтеральной недостаточности в послеоперационном периоде.

Материалы и методы исследования

В данную работу были включены результаты клинического наблюдения и обследования 183 больных, оперированных в 2007–2012 гг. по поводу кишечной непроходимости неопухолевого генеза в ГБУЗ «Городская клиническая больница № 1» города Оренбурга. Среди обследованных больных женщин было 94 (51,37 %), мужчин 89 (48,63 %). Самому молодому больному было 17 лет, самой пожилой – 84 года. Средний возраст больных составил 52,94 ± 2,15 лет. Больные получали традиционную комплексную терапию (во время операции – висцеролиз, адекватная санация и дренирование брюшной полости, введение в брыжейку тонкой кишки раствора новокаина, назоинтестинальная интубация; после операции – инфузионно-дезинтоксикационная терапия, антибиотики, стимуляция моторики кишечника введением прокинетиков, адекватная аналгезия, симптоматическое лечение).

Критерии включения пациентов в исследование были:

1) добровольное информированное согласие пациента;

2) отсутствие клиники сепсиса [5] и полиорганной дисфункции;

3) отсутствие клиники перитонита;

4) кишечная непроходимость неопухолевого генеза.

Критерии исключения:

1) несоответствие критериям включения;

2) гиперчувствительность или непереносимость исследуемых препаратов;

3) беременность;

4) пациенты с заболеваниями, затрудняющими оценку динамики свободнорадикального окисления и антиоксидантного статуса пациентов: фоновые воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, полипы, дивертикулы), онкологический процесс любой локализации в течение последних 3-х лет, ишемическая болезнь кишечника, специфическое поражение кишечника (туберкулез), прием глюкокортикоидов и цитостатиков, сахарный диабет, фоновые заболевания, сопровождающиеся анемией или лимфопенией, кахексия любого генеза;

5) любая острая хирургическая патология помимо кишечной непроходимости. Критерии досрочного исключения: отказ пациента, любое нарушение схемы лечения.

Все больные были разделены на четыре группы, рандомизация производилась методом закрытых конвертов [7]. В I группе (49 человек) больные получали традиционную комплексную терапию. Больным II группы (46 человек) во время операции вводили дополнительно внутривенно капельно рекомбинантную супероксиддисмутазу (Рексод ®, ГосНИИ особо чистых биопрепаратов ФМБА ФГУП, Россия, регистрационный номер в Государственном реестре лекарственных средств РФ ЛСР-007164/09 от 10.09.2009 г.) в дозе 0,2 мг/кг. Больным III группы (46 человек) на фоне базисной терапии во время операции вводился внутривенно капельно перфторан (Перфторан®, ОАО НПФ «Перфторан», Россия, регистрационный номер в Государственном реестре лекарственных средств РФ PN001962/01-180512 от 07.08.2008 г.) в дозе 6 мл/кг. Пациенты IV группы (42 человека) получали дополнительно в процессе оперативного лечения внутривенно капельно перфторан (6 мл/кг) и рексод (0,2 мг/кг).

У всех больных в момент поступления, а также на 1, 3 и 6 сутки после операции определяли лейкоцитарный индекс интоксикации по Кальф-Калифу (ЛИИ) [4]. О степени выраженности синдрома интоксикации также судили по уровню концентрации молекул средней массы (МСМ) в сыворотке крови [3]. Оценку активности процессов липопероксидации производили по изменению концентрации малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови по реакции с тиобарбитуровой кислотой [13]. Об интенсивности процессов свободнорадикального окисления судили по величине спонтанной хемилюминесценции (ХЛ) и железоиндуцированной ХЛ (высота быстрой вспышки (ВБВ), светосумма медленной вспышки (СМВ)) сыворотки крови [10]. Состояние антиоксидантной системы (АОС) крови оценивали по изменению активности супероксиддисмутазы (СОД) [8] и каталазы [15] эритроцитов. Нормальные значения всех вышеуказанных показателей были определены у 20 доноров.

Исследование было выполнено в соответствии с национальным стандартом Российской Федерации (ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»). До включения в исследование у всех больных и доноров было получено добровольное письменное информированное согласие. Результаты исследования были подвергнуты статистической обработке с использованием t-критерия Стьюдента [7]. Для множественных сравнений с учетом поправки Бонферрони использовался критерий вероятности p ≤ 0,0125 [7].

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты обследования больных острой кишечной непроходимостью до операции продемонстрировали, что уровень большинства исследуемых показателей в указанный период превышали нормальные значения во всех исследуемых группах без существенных различий между ними. Состояние всех пациентов характеризовалось выраженным синдромом системного эндотоксикоза – уровень ЛИИ был выше нормы в 9–10,4 раза, а МСМ на 36–40 %. (табл. 1).

Таблица 1

Динамика показателей ЛИИ, МСМ

Примечания: 1 – достоверно отличие от нормы (p ≤ 0,0125); 2 – достоверно отличие от исходного значения показателя (p ≤ 0,0125); 3 – достоверно отличие по отношению к I-й группе в одни и те же сроки исследования (p ≤ 0,0125).

Значительное повышение концентрации МДА на 434–482 % (табл. 2) свидетельствовало о мощности процессов липопероксидации, характерной для острой кишечной непроходимости [1]. Типичная для этого состояния высокая интенсивность процессов свободнорадикального окисления подтверждалась увеличением показателей спонтанной светимости на 138–152 %, высоты быстрой вспышки на 82–92 % и светосуммы медленной вспышки на 94–98 % (табл. 2).

Таблица 2

Динамика показателей МДА и хемилюминесценции сыворотки крови

Примечания: 1 – достоверно отличие от нормы (p ≤ 0,0125); 2 – достоверно отличие от исходного значения показателя (p ≤ 0,0125); 3 – достоверно отличие по отношению к I-й группе в одни и те же сроки исследования (p ≤ 0,0125).

Выраженная активация липопероксидации и процессов свободнорадикального окисления сопровождалась угнетением системы антиоксидантной защиты, что проявлялось снижением активности СОД эритроцитов на 36,5–39,4 % и небольшим падением активности каталазы во всех группах (табл. 3).

Таблица 3

Динамика показателей активности СОД и каталазы эритроцитов (усл.ед./г Hb, M ± m)

Примечания: 1 – достоверно отличие от нормы (p < 0,0125); 2 – достоверно отличие от исходного значения показателя (p < 0,0125); 3 – достоверно отличие по отношению к I-й группе в одни и те же сроки исследования (p < 0,0125).

В 1-е сутки после операции в контрольной группе интенсивность процессов перекисного окисления липидов не претерпела существенных изменений и характеризовалась незначительным снижением показателей спонтанной светимости (СС), ВБВ, а также повышением СМВ на 5,6 % и уровня МДА и 30,3 %. Включение в комплексную терапию препарата на основе супероксиддисмутазы (2-я группа) привело к снижению СС на 47,2 %, ВБВ на 39,8 %, СМВ на 47,7 %. Применение перфторана (3-я группа) сопровождалось несколько менее выраженным уменьшением значений показателей свободнорадикального окисления – на 39,1; 18,8 и 35,2 % соответственно (табл. 2). Отмечена тенденция к снижению ЛИИ, МСМ (табл. 1), а также МДА (табл. 2) у пациентов 2–4 групп в отличие от контрольной. Активность СОД эритроцитов выросла на 29,3 % на фоне применения супероксиддисмутазы и на 22 % – при использовании перфторана (табл. 3). Наиболее существенные отличия в исследуемых показателях по сравнению с контролем отмечались в 4-й группе, где одновременно применялись рексод и перфторан. СС у больных этой группы снизилась на 56,2 %, ВБВ на 40 %, СМВ на 53,7 %, уровень МДА на 13,6 %.

Полученные результаты свидетельствуют, что в 1-е сутки после операции непосредственный антирадикальный эффект от применения рексода оказался несколько более выраженным по сравнения с перфтораном. По-видимому, это связано с двухфазным действием перфторорганических соединений, которые в первые часы незначительно усиливают генерацию активных форм кислорода фермент-субстратным комплексом перфторуглерод-цитохром P-450. Во вторую фазу снижение уровня перекисного окисления липидов обусловлено активацией энзимов антирадикальной защиты, ферментов коньюгации и повышением емкости систем водорастворимых антиоксидантов [9].

На 3-и сутки после операции медленнее всего происходила нормализация исследуемых показателей в контрольной группе, где уровень ЛИИ превышал норму на 492 %, МДА на 341 %, СС на 88 %, ВБВ на 60,4 %, СМВ на 83,2 %. Активность СОД эритроцитов оставалась на прежнем низком уровне. Обращает внимание, что у пациентов 4-й группы показатели ХЛ и МСМ достигли значений здоровых доноров. Уровень МДА в данной группе оставался все еще высоким, но был ниже на 53, 38 и 25 % по сравнению с 1-й, 2-й и 3-й группами соответственно.

При сравнении в данные сроки исследуемых показателей у больных 2-й и 3-й групп выявлен более низкий уровень активности липопероксидации у пациентов, получавших перфторан. Так, концентрация МДА в сыворотке крови у них была ниже на 10,9 %. Применение перфторана в сравнении с рексодом более интенсивно снижало уровень ЛИИ (на 18,3 %), а также СС (на 16,2 %), ВБВ (на 17 %) и СМВ (на 8,6 %). Анализируя полученные результаты, можно сделать заключение о более длительном антиоксидантном эффекте при использовании перфторана.

Также отмечался рост активности СОД у пациентов, получавших рексод, перфторан или их комбинацию на 46,3; 29,8 и 37,4 % от исходного уровня соответственно.

На 6-е сутки после операции установлена нормализация показателей хемилюминесценции, МСМ, а также АОС крови у пациентов 2-й, 3-й и 4-й групп. Активность СОД у больных 2-й, 3-й и 4-й групп была выше в 1,5 раза по сравнению с 1-й группой и достигла нормальных значений. На фоне применения традиционной комплексной терапии (1-я группа) уровень СС превышал нормальные значения на 24 %, ВБВ – на 10,7 %, ВБВ – на 25,9 %. Средние значения ЛИИ и уровень МДА у пациентов первой группы превышали норму на 66 и 154 % соответственно.

Включение в комплексную терапию препаратов, обладающих противоишемическим и антиоксидантным действием, оказало не только положительное влияние на динамику окислительного стресса, но и привело к более благоприятному течению послеоперационного периода. Это проявлялось более ранним восстановлением моторно-эвакуаторной функции кишечника у пациентов во 2-й, 3-й и 4-й группах (на 2,71 ± 0,17, 2,63 ± 0,23 и на 2,52 ± 0,26 сутки после операции соответственно) по сравнению с контрольной группой, где парез кишечника разрешился на 3,54 ± 0,21 сутки после операции (p < 0,0125). Кроме того, зафиксировано меньшее количество осложнений во 2-й (19,6 %), 3-й (15,2 %) и 4-й (11,9 %) группах в отличие от контрольной – 24,5 % (табл. 4). Общая летальность снизилась с 10,2 % (в контрольной группе) до 6,52; 4,34 и 2,38 % во 2-й, 3-й и 4-й группах соответственно.

Таблица 4

Структура послеоперационных осложнений

Выводы

1. Острая кишечная непроходимость сопровождается развитием системного эндотоксикоза, активацией свободнорадикальных процессов сыворотки крови и снижением антиоксидантного статуса эритроцитов.

2. Использование в комплексном лечении больных с кишечной непроходимостью рекомбинантной супероксиддисмутазы позволяет получить более быстрый и выраженный антирадикальный эффект по сравнению с использованием перфторана, оказывающего более длительное антиоксидантное действие.

3. Комплексная терапия с сочетанным применением перфторана и рекомбинантной супероксиддисмутазы, направленная на улучшение микроциркуляции, а также стабилизирующая процессы окисления и антиоксидантной защиты, позволяет в более ранние сроки добиться разрешения энтеральной недостаточности и улучшить результаты лечения больных с острой кишечной непроходимостью.

Рецензенты:

Дёмин Д.Б., д.м.н., заведующий кафедрой факультетской хирургии, ГБОУ ВПО ОрГМА Минздрава России, г. Оренбург;

Абрамзон О.М., д.м.н., профессор, заведующий 1 хирургическим отделением НУЗ ОКБ на ст. Оренбург ОАО «РЖД», г. Оренбург.

Работа поступила в редакцию 15.08.2013.