Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - клональное миелопролиферативное заболевание, характеризующиеся неуклонным прогрессированием и нарастающей резистентностью к проводимой терапии. В течение заболевания выделяют доброкачественную моноклоновую (хроническую) и терминальную поликлоновую стадии бластной трансформации, начальный период терминальной фазы называют фазой акселерации.
За последние десятилетия лечение ХМЛ претерпело радикальные перемены по меньшей мере дважды. В 90-х годах ХХ века на смену терапии миелосаном и гидроксимочевиной, обеспечивающих выживаемость 1-5 % [1], пришло лечение интерфероном-α (ИФН-α). Этот препарат впервые позволил получать цитогенетические ответы. К концу 90-х годов ИФН-α, как в сочетании с цитозин-арабинозидом (Ara-C), так и без него, стал общепризнанным стандартом лечения [2; 3], однако выживаемость составила не более половины пролеченных [1]. В самом начале ХХI века в клинической практике появился препарат нового поколения, который специфически блокирует активность онкобелка BCR-ABL, вызывает трансформацию нормальных стволовых клеток в лейкемические, то есть влияет на первопричину болезни - гливек (imatinib mesylat, STI 571, «Novartis Pharma AG», Швейцария) [4]. В основе его действия лежит блокирование участков тирозинкиназы, ответственных за связывание с АТФ, что приводит к нарушению передачи сигнала и остановке пролиферации или индукции апоптоза в клетках, экспрессирующих тирозинкиназу BCR-ABL [12]. Гибель преимущественно патологических клеток обеспечивает высокую эффективность и низкую токсичность проводимой терапии [5; 6].
Целью настоящей работы явилось исследование 5-летней результативности лечения иматинибом больных ХМЛ в хронической фазе. В соответствии с этим основными задачами исследования были оценка частоты достижения и длительности полного гематологического, цитогенетического, а также молекулярно-генетического ответов, показателей долгосрочной выживаемости, токсичности препарата и определение оптимального дозовременного режима терапии.
Материалы и методы исследования
С апреля 2005 года по декабрь 2009 года в исследование было включено 32 пациента (14 мужчин, 18 женщин) с ХМЛ в хронической фазе заболевания в возрасте от 21 до 72 лет (медиана 50 лет), получавших терапию в городском гематологическом отделении ГКБ № 7 г. Красноярска. Анализ результатов выполнен по текущим данным на декабрь 2009 года. Сроки наблюдения за больными составили от 1 до 120 месяцев (медиана 44 месяца). Продолжительность заболевания до начала терапии иматинибом была от 0 до 96 месяцев (медиана 17 месяцев). Предшествующее лечение другими противоопухолевыми препаратами получали 21 больной (65,6 %).
Лечение иматинибом в основном проводилось в амбулаторных условиях. Лечение начинали со стартовой дозы 400 мг/сут. При недостаточном первичном ответе на терапию или потере полной клинико-гематологической и/или полной цитогенетической ремиссии в процессе лечения дозу эскалировали до 600 и до 800 мг/сут. При появлении признаков прогрессии ХМЛ больные переводились на другие методы лечения (нилотиниб (тасигна)).
Гематологическая и негематологическая токсичность III-IV степени служила основанием для прерывания терапии. Прием иматиниба возобновлялся после купирования осложнений в соответствии с общепринятыми рекомендациями [7].
Динамику ответа на терапию оценивали на основании общего осмотра больного, данных клинического и биохимического анализов крови (в течение 1 месяца еженедельно, далее ежемесячно), морфологического и цитогенетического анализа костного мозга (через первые 3 месяца, далее каждые 6 месяцев) и уровня экспрессии гена BCR-ABL по данным полимеразной цепной реакции (ПЦР) через первые 3 месяца после констатации полного цитогенетического ответа (ПЦО) и далее каждые 6 месяцев.
Цитогенетические исследования проводились прямым методом и культивированием клеток с равномерным и G -дифференциальным окрашиванием хромосом. Молекулярно-генетический анализ осуществлялся методом обратно транскриптазной ПЦР (гематологический научный центр, г. Москва) [8; 9].
Эффективность терапии оценивали по частоте гематологических, цитогенетических и молекулярно-генетических ответов, их стабильности и показателям выживаемости.
Достижение полного гематологического ответа (ПГО) определяли по следующим критериям: отсутствие клинической симптоматики и очагов экстрамедуллярного лейкемического роста, нормализации показателей периферической крови (лейкоциты < 9∙109/л, тромбоциты > 100∙109/л), нормализации размеров селезенки [10].
Цитогенетический ответ (ЦО) оценивали по числу Ph-позитивных клеток костного мозга: полный - 0 %, частичный - 1-34 %, малый - 36-65 %, минимальный - 66-95 %. Большой ЦО рассчитывали как математическую сумму полных и частичных ответов.
Полный молекулярно-генетический ответ соответствовал отсутствию транскрипта BCR-ABL, большой - снижению уровня в 1000 раз по сравнению с уровнем экспрессии BCR-ABL до начала терапии.
Показатели общей (ОВ) и бессобытийной выживаемости (БСВ) рассчитаны методом Каплана-Майера [11]. Под неблагоприятными событиями при расчете показателей БСВ рассматривали потерю ПГО, полного или большого ЦО, прогрессию заболевания в бластный криз и смерть вследствие любой причины.
Оптимальная статистика представлена абсолютными значениями и процентными долями учетных признаков. Для определения статистически значимых различий применялся точный критерий Фишера. Определение связи между выборками осуществлялось с помощью коэффициента корреляции Спирмена. Уровень значимости для отвержения или принятия нулевой гипотезы принят при р < 0,05. Расчеты осуществлялись с использованием программы «Биостатистика», версия 4.03.
Результаты исследования и их обсуждение
ПГО был достигнут у 30 (93,7 %) человек. Среди них ПЦО получен у 16 (53,3 %) пациентов, частичный у 8 (26,7 %), малый - у 2 (6,7 %), минимальный - у 4 (13,3 %).
ПГО оставался стабильным (длительность более 12 месяцев) у 24 (80 %) больных.
У 4 (13,3 %) больных констатирована потеря ПГО, что сочеталось с потерей ПЦО.
Частичный гематологический ответ (ЧГО) получен у 2 (6,3 %) больных, цитогенетического ответа у них не наблюдалось.
Полный цитогенетический ответ (ПЦО) получен у 16 (50 %) больных, из них ранний - у 13 (43,3 %) больных. Медиана достижения ПЦО составила 3 месяца. Максимальная продолжительность терапии, потребовавшаяся для достижения ПЦО - 30 месяцев. Потери ПЦО ни у одного больного не наблюдалось.
Частичный цитогенетический ответ (ЧЦО) был получен у 8 (25 %) больных, малый цитогенетический ответ - у 2 (6,3 %) больных, минимальный - у 4 (12,4 %) больных. У 2-х больных (6,3 %) больных ЦО не наблюдался (табл. 1).
У 4 (30,7 %) больных (2 с частичным, 1 с минимальным, 1 с малым ЦО) в сроки от 29 до 50 месяцев терапии, цитогенетический ответ был потерян. Из них трое переведены на лечение тасигной (препарат второго поколения ингибиторов тирозинкиназ), 1 больная умерла вследствие прогрессирования заболевания и перехода в бластный криз через 34 месяца терапии.
Молекулярно-генетический ответ
У 13 (81,3 %) из 16 больных с полным ЦО достигнут молекулярно-генетический ответ. Частичный молекулярный ответ получен у 3 (18,7 %) больных.
Выживаемость
В результате 5-летней терапии иматинибом больных в поздней хронической фазе ХМЛ ОВ составила 90,6 %, БСВ - 75 % (рисунок). Основными причинами снижения БСВ были потеря ПГО у 4 больных (13,3 %), ЦО у 4 больных (30,7 %), прогрессии болезни в бластный криз у 1 3,1 %), смерти вследствие любой причины у 3 (9,4 %).
Таблица 1
Частота достижения различных ЦО
у больных
|
Вид ответа |
Число больных, абс. |
Число больных, % |
|
Большой, в том числе: |
24 |
75,0 |
|
полный |
16 |
50,0 |
|
частичный |
8 |
25,0 |
|
Малый |
2 |
6,3 |
|
Минимальный |
4 |
12,4 |
|
Нет |
2 |
6,3 |
|
Итого |
32 |
100 |
Пятилетняя общая (ОВ) и бессобытийная выживаемость (БСВ) больных
в хронической стадии ХМЛ
Анализ позволил выделить ряд неблагоприятных факторов, достоверно влияющих на ОВ больных ХМЛ в хронической фазе (табл. 2). К таким факторам отнесены: отсутствие или потеря ПГО (р < 0,05) отсутствие ЦО (р < 0,05), давность заболевания более 1 года до начала терапии иматинибом (р < 0,05), факт предшествующей цитостатической терапии (р < 0,05), увеличение селезенки более 5 см от края реберной дуги (р < 0,05).
Изучение связи между изучаемыми учетными признаками позволяет говорить о наличии обратной корреляции слабой силы между ОВ и продолжительностью заболевания менее 1 года (r = -0,47 (р = 0,006)), ОВ и отсутствием предшествующей терапии (r = -0,44 (р = 0,011)), ОВ и спленомегалией менее 5 см (r = -0,42 (р = 0,018)). Статистически значимых связей между ПЦО и ОВ получено не было, в то же время при изменении шкалы оценки ЦО на дихотомический вариант наличия или полного отсутствия признака была обнаружена прямая средней силы корреляция (r = 0,63 (р = 0,0001)).
Таблица 2
Прогностические факторы, влияющие
на ОВ пациентов ХМЛ
|
Параметр |
n = 32 |
ОВ, живы n = 29 |
Летальность |
Точный критерий Фишера |
|
ПГО нет есть |
2 30 |
0 29 |
2 1 |
р = 0,006 |
|
Полный ЦО нет есть |
16 16 |
13 16 |
3 0 |
р = 1,0 |
|
Продолжительность заболевания < 1 года > 1 года |
22 10 |
22 7 |
0 3 |
р = 0,024 |
|
Предшествующая терапия нет есть |
11 21 |
8 21 |
0 3 |
р = 0,03 |
|
Спленомегалия < 5 см > 5 см |
20 12 |
20 9 |
0 3 |
р = 0,04 |
|
Цитогенетический ответ (ЦО) нет есть |
2 30 |
28 1 |
2 1 |
р = 0,018 |
Токсичность
Эпизоды гематологической токсичности III-IV степени зарегистрированы у 13 (40,6 %) больных, в том числе по 2-м росткам кроветворения у 4 (30,8 %) больных, по 3-м росткам - у 1 (7,7 %) больной.
Тромбоцитопения III-IV степени развилась у 8 (25 %) больных, но без геморрагических проявлений. Нейтропения III-IV степени зафиксирована у 4 (12,5 %) пациентов и в основном возникала через 4 месяца как отсроченный побочный эффект иматиниба. Инфекционных осложнений, связанных с нейтропенией не было. Анемический синдром наблюдался только у 1 (3,1 %) больного.
У 2 (6,25 %) больных тромбоцитопения сохранялась в течение всего времени наблюдения. Больным с гематологической токсичностью III-IV степени требовалась отмена иматиниба на 10-14 день. После восстановления показателей крови прием гливека возобновлялся в прежней дозе.
Значимая негематологическая токсичность III-IV степени наблюдалась у 3 (9,4 %) больных. У 1 (3,1 %) больного на дозе иматиниба 600 мг/сут наблюдался тяжелый отечный синдром в виде плеврита, перикардита, асцита. Больной переведен на лечение нилотинибом. У 1 больной (9,4 %) наблюдалась печеночная токсичность (повышение трансаминаз в 10 раз). У нее при отмене гливека и назначении глюкокортикостероидов в течение 1 месяца значения АЛТ, АСТ нормализовывались, но при возобновлении приема иматиниба повышение трансаминаз наблюдалось вновь, поэтому больная была переведена на альтернативное лечение.
У 1 (9,4 %) больной развилась крайне тяжелая степень печеночной токсичности с развитием прогрессирующей паренхиматозной недостаточности, образованием абсцесса в печени, что привело к смерти больной.
Дозовый режим и его оптимизация.
Стандартная доза иматиниба в хроническую фазу ХМЛ 400 мг в сутки на протяжении всего времени наблюдения была адекватной лишь для 15 (46,9 %) больных. У 13 (40,6 %) пациентов из-за периодически развивающейся гематологической токсичности доза снижалась за счет временной отмены. Ввиду развития тяжелой негематологической токсичности 2 (6,3 %) пациента были сняты с лечения иматинибом.
С целью получить полный ЦО дозу иматиниба эскалировали до 600/800мг в сутки 15 (46,9 %) пациентам с ПГО, из них полного ЦО достигли у 4 (26,6 %) больных, большого ЦО у 9 (60 %), у 1 (6,6 %) ЦО не наблюдалось, он переведен на альтернативные методы лечения.
По истечении 5 лет наблюдения 26 (81,3 %) пациентов без признаков прогрессии продолжают лечение иматинибом, 3 (9,3 %) переведены на лечение другими препаратами из-за недостаточного ответа или токсических эффектов. Смерть в различные сроки констатирована у 2 (6,25 %) больных вследствие прогрессии заболевания, от других причин умер 1 (3,1 %) больной.
Таким образом, появление иматиниба (гливека) в клинической практике значительно улучшило результаты терапии больных с хронической стадией ХМЛ, а также позволило получить не только гематологические, но и цитогенетические и молекулярно-генетические ремиссии.
Выводы
1. Терапия иматинибом обеспечивает высокую общую выживаемость больных в поздней хронической фазе (90,6 %). Одним из предикторов высокой долгосрочной выживаемости является достижение ЦО.
2. Долгосрочная выживаемость объясняется высоким процентом достижения цитогенетического ответа (большого, малого, минимального в 93,7 %) у больных ХМЛ в поздней хронической фазе (r = 0,63).
3. Достижение отсроченного ЦО в ряде случаев ХМЛ возможно путем эскалации дозы иматиниба до 600/800мг в сутки (полного ЦО у 4 (26,6 %) больных, большого ЦО у 9 (60 %) больных).
4. Исследование показало, что токсичность гливека сравнительно низка. Значимая негематологическая токсичность III-IV степени (отечный синдром, печеночная токсичность) наблюдалась только у 3 (9,4 %) больных. Гематологическая токсичность III-IV степени, требовавшая временной отмены препарата встречалась в 40,6 % случаев.
5. Отсутствие ПГО, продолжительность ХМЛ более 1 года до начала терапии иматинибом, факт предшествующей цитостатической терапии, увеличение селезенки более 5 см ухудшают долгосрочную ОВ, что свидетельствует в пользу целесообразности максимально раннего начала лечения иматинибом.
Рецензенты:
Шульман В.А., д.м.н., профессор кафедры внутренних болезней №1 ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. В.Ф. Войно-Ясенецкого», г. Красноярск;
Никулина С.Ю., д.м.н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней №1 ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. В.Ф. Войно-Ясенецкого», г. Красноярск.
Работа поступила в редакцию 19.07.2011.