В настоящее время манифестные формы тиреоидной дисфункции хорошо изучены и в большинстве случаев не вызывают вопросов у врачей общей практики. Однако субклинические нарушения функции щитовидной железы (ЩЖ) более распространены и менее изучены. Одним из таких нарушений является субклинический гипертиреоз (CГ). В большинстве случаев СГ развивается в дебюте диффузного токсического зоба (ДТЗ). Согласно современным представлениям, ДТЗ является аутоиммунным заболеванием, патогенез которого обусловлен нарушением функционального состояния иммунной системы с образованием стимулирующих аутоантител к рецепторам тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ), которые обусловливают стойкую гиперстимуляцию тиреоцитов с развитием синдрома тиреотоксикоза [4–6]. Cубклинический гипертиреоз диагностируется при низком уровне тиреотропного гормона гипофиза и нормальных значениях свободного трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4) при отсутствии клинической симптоматики [5, 6].

Тактика ведения больных с субклиническими нарушениями функции ЩЖ окончательно не разработана. Вопрос о целесообразности применения тиреостатиков при субклиническом гипертиреозе остается спорным [6, 7, 12, 13]. Так как основной задачей лечащего врача является избежать прогрессии субклинического в манифестный гипертиреоз с развитием возможных осложнений при выраженной гиперфункции щитовидной железы, то особенно актуальным является поиск новых методов лечения данной патологии. Одним из таких методов может быть нормобарическая интервальная гипоксическая тренировка (ИГТ), приводящая к мобилизации функциональных резервов организма и широко использующаяся в практике лечения разных заболеваний [3, 8–11, 14].

Цель исследования: оценка эффективности нормобарической интервальной гипоксической тренировки в лечении субклинического гипертиреоза аутоиммунного генеза.

Материалы и методы исследования

Курс интервальной гипоксической тренировки, состоящий из 15 ежедневных одночасовых сеансов, прошли 120 человек с первичным субклиническим гипертиреозом аутоиммунного генеза. Диагноз верифицирован на основании снижения ниже нормы уровня ТТГ в крови при нормальных показателях свободных фракций гормонов Т3 и Т4. Аутоиммунная природа заболевания подтверждалась на основании повышенного уровня антител к тиреопероксидазе (ТПО), тиреоглобулину (ТГ) и рецептору ТТГ. Критерием исключения из обследования являлись нормальные титры антитиреоидных антител у пациентов с пониженным уровнем ТТГ, что позволяло с высокой долей вероятности исключить аутоиммунное происхождение субклинического гипертиреоза. Контрольную группу составили 50 человек с идентичным диагнозом, не получавших какую-либо терапию. Возраст пациентов варьировался от 18 до 53 лет.

До курса ИГТ был проведен гипоксический тест в соответствии с методиками, разработанными нами ранее [1, 2], и подобраны соответствующие режимы гипокситерапии с вдыханием гипоксических смесей, угнетающих продукцию тиреоидных гормонов, т.е. содержащих 12–10 % кислорода. Гипоксическая смесь подавалась от гипоксикатора фирмы «Био-Нова-204» (Россия), конвертирующего комнатный воздух в гипоксическую смесь с регулируемым содержанием кислорода. За кратковременным вдыханием гипоксической смеси в течение 5 минут следовали интервалы дыхания обычным комнатным воздухом (нормоксические интервалы) такой же длительности. Каждый сеанс включал 4–5 циклов «гипоксия – атмосферный воздух». Длительность лечения составила 15 дней.

Функциональное состояние щитовидной железы оценивали по содержанию в плазме гормонов свободных Т3, Т4 и ТТГ, уровень которых определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием реактивов фирмы «Bio-Rad Laboratories» (США) на приборе Stat fax 303 + фирмы «Awareness technology» (США).

Особое внимание в наших исследованиях уделено изучению иммунологических показателей, поскольку иммунологическим сдвигам принадлежит ключевая роль в патогенезе диффузного токсического зоба, а, следовательно, и первичного субклинического гипертиреоза, так как патологически повышенное образование антител к рецептору ТТГ в ходе гуморального иммунного ответа приводит к увеличению продукции гормонов щитовидной железы и снижению, по механизму отрицательной обратной связи, уровня ТТГ [4–6]. Субпопуляционный состав лимфоцитов определяли методом непрямой иммунофлюоресценции с применением моноклональных антител против антигенов СD3+, СD4+, СD8+, D20+. рассчитывали иммунорегуляторный индекс (ИРИ) – отношение CD4+/CD8+ . Содержание сывороточных иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG) выявляли методом радиальной иммунодифузии по Манчини. Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) определяли в реакции с полиэтиленгликолем по Фальку. Титр антитиреоидных антител определяли методом ИФА. Диагностически значимым считали титр аутоантител к ТГ выше 40 МЕ/мл, к ТПО – выше 35 МЕ/мл, к рецептору ТТГ – выше 1,75 МЕ/л.

Все исследования проводились как в динамике до и после лечения, так и у лиц контрольной группы. Статистическая обработка результатов проводилась в соответствии с правилами математической статистики с использованием программы «Microsoft Excel» и «Statistica 6.0» для «Windows». При анализе достоверности динамики показателей использовали t-критерий Стьюдента для парных измерений. Данные представлены в виде M ± m, где M – среднее групповое значение величины, m – ошибка средней. Различия считались достоверными при р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

После 15 сеансов курса гипокситерапии у пациентов с субклиническим гипертиреозом, проявляющимся в пониженном содержании в крови тиреотропного гормона гипофиза на фоне нормальных значений трийодтиронина и тироксина, отмечена нормализация тиреоидного гормонального статуса (табл. 1). Хотя уровни Т3 и Т4 до лечения у всех обследуемых укладывались в нормативный диапазон, на самом деле они приближались к верхней границе нормы (с тенденцией к тиреотоксикозу). После курса ИГТ уровни Т3 и Т4 приближались уже к средним показателям нормы.

Таблица 1

Динамика показателей тиреоидного гормонального статуса у больных субклиническим гипертиреозом после интервальной гипоксической тренировки и в группе контроля (М ± m)

Примечание. (*) – p < 0,05 – по сравнению с исходными данными.

Исследование показателей иммунного статуса при субклинической тиреоидной дисфункции выявило изменения показателей клеточного и гуморального иммунитета, что подтвердило аутоиммунный генез заболевания. При этом отмечалась депрессия клеточного и активация гуморального звена иммунитета. После гипокситерапии у всех пациентов наблюдались определенные положительные сдвиги иммунологических показателей (табл. 2). Выявлено статистически значимое (р < 0,05) увеличение количества исходно сниженных общих т-лимфоцитов (СD3+) и СD8+-клеток, уменьшение уровня исходно повышенных Т-хелперов (СD4+), нормализация иммунорегуляторного индекса. При исследовании показателей гуморального иммунитета в динамике отмечено снижение исходно повышенного количества общих В-лимфоцитов (СD20+), одновременно у большинства больных после курса ИГТ констатировано статистически достоверное (р < 0,05) уменьшение уровня сывороточных igА, igМ, igG, кроме того, снизилось содержание циркулирующих иммунных комплексов.

Таблица 2

Изменения показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных субклиническим гипертиреозом после интервальной гипоксической тренировки и в группе контроля (М ± m)

Примечание. (*) – p < 0,05 – по сравнению с исходными данными.

Следует отметить, что уровень сывороточных IgG у больных субклиническим гипертиреозом после ИГТ снизился в 2 раза и, учитывая, что антитела к рецептору тиреотропного гормона гипофиза в основном являются иммуноглобулинами именно этого класса, становится очевидной эффективность проводимого лечения, так как в патогенезе гипертиреоза главным является стимулирующий эффект антител к рецептору ТТГ на функцию щитовидной железы. Значительно снизилась после гипокситерапии и концентрация антитиреоидных антител к тиреоглобулину, тиреопероксидазе и рецептору ТТГ, повышенный титр которых является следствием иммунологических нарушений и приводит к тиреоидной дисфункции (см. табл. 2).

Полученные данные говорят о том, что лечебное действие нормобарической гипоксии реализуется не только через усиление компенсаторных механизмов, обеспечивающих доставку кислорода в ткани, но и через торможение гуморальных иммунных реакций и стимуляцию Т-клеточного звена иммунитета, т.е. через оптимальное перераспределение показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных с аутоиммунной тиреоидной дисфункцией субклинического течения, что в конечном итоге усиливает эффективность проводимого лечения. Поскольку в настоящее время какие-либо медикаментозные методы воздействия на собственно аутоиммунный процесс в щитовидной железе при субклиническом гипертиреозе с доказанной эффективностью отсутствуют, то наиболее ценной находкой оказалось иммуномодулирующее действие курса ИГТ.

Результаты исследования больных контрольной группы на протяжении этого времени не выявили никаких статистически значимых изменений ни в гормональном фоне, ни в иммунном статусе (см. табл. 1, 2). Проспективные наблюдения за больными, проведенные спустя 6 месяцев после окончания лечения, подтвердили стойкий терапевтический эффект курса интервальной гипоксической тренировки. Ни в одном случае каких-либо осложнений от проводимой терапии или ухудшения состояния больных отмечено не было.

Заключение

Выявленные изменения иммунологических показателей у больных с субклиническим гипертиреозом говорят о том, что нарушения иммунного гомеостаза формируются уже на ранних, доклинических этапах заболевания. Применение гипокситерапии в коррекции субклинического гипертиреоза оказывает иммуномодулирующий эффект с восстановлением гормонального фона. Особенно привлекает внимание повышение количества СD8 + -клеток после ИГТ, так как именно их дефицит в конечном итоге ведет к патологически усиленной антителопродукции. Падение же уровня тиреостимулирующих антител (особенно иммуноглобулинов класса G) приводит к ослаблению аутоиммунных процессов, происходящих в организме и ослаблению степени выраженности гипертиреоза. Таким образом, становится очевидной эффективность проводимого лечения, так как в патогенезе субклинического гипертиреоза главным является стимулирующий эффект антител к рецептору ТТГ на функцию щитовидной железы.

Полученные результаты показывают целесообразность и перспективность использования адаптации к гипоксии в курсе интервальной гипоксической тренировки в патогенетическом лечении больных с субклиническим гипертиреозом в качестве монотерапии с целью предотвращения манифестации заболевания в клинически выраженную форму.

Рецензенты:

Хацуков Б.Х., д.м.н., профессор, заведующий лечебным отделом Базового республиканского детского социально-реабилитационного центра «Радуга», г. Нальчик;

Борукаева И.Х., д.м.н., профессор кафедры нормальной и патологической физиологии Кабардино-Балкарского государственного университета, г. Нальчик;

Родионова Т.И., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой эндокринологии, ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России, г. Саратов.

Работа поступила в редакцию 08.02.2013.