Scientific journal
Fundamental research
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,674

PATUOGENESIS SIGNIFICANCEOF STAPHYLOCOCCUS AUREUS IN ATOPIC DERMATITIS

Stukova Е.I. 1 Keniksfest Y.V. 1
1 Ural Research Institute of Dermatology
Staphylococcus aureus(S. aureus)is a pathogeneticallyand clinicallyimportant factor inatopicdermatitis.The skinof patients with atopicdermatitishavea highsusceptibilityto colonization byS.aureus,and thetoxinsproduced bythemworsenatopicdermatitis.SuperantigensS.aureus,penetratingthrough the skin barrierandcontribute to the persistenceand duration ofallergic inflammationin the skin ofpatients with atopic dermatitisthrough stimulation ofa largenumber of T-cells. This review summarizesthe scientific data onthe role ofS.aureusin the development andclinical courseof atopicdermatitis.
atopic dermatitis
Staphylococcus aureus
superantigens
1. Kudryavceva A.V., Katosova L.K., Balobolkin I.I. Pediatriya, 2003. no. 6, pp. 33–37.
2. Kungurov N.V., Keniksfest Yu.V., Korhan M.M. Klin. Dermatol. Venerol., 2005, no 2, pp. 33–7.
3. Kungurov N.V. Sovremennye podhod ovkorganizatsii spetsializirovannlj pomoschidetyam, bolnymhronicheskimi dermatozami [Modernapproaches tomedicalhelping children withchronic dermatoses]. Kurgan, 2009. 212 p.
4. Fluer F.S., Kudravtseva A.V., Prohorov Allergol. Immunol. Pediatr.,2009, no 2, t. 8, pp. 43–48.
5. Fluer F.S., Maksimushkin A.Yu.,. Kudravtseva A.V. Allergol. Immunol. Pediatr., 2012, no.4 (31), pp. 8–10.
6. Abeck D. Staphylococcus aureus colonization in atopic dermatitis and its therapeutic implications / D. Abeck, M. Mempel // Br. J. Dermatol. 1998. Vol. 139, no. 53. pp. 13–6.
7. Aberg K.M. Co-regulation and interdependence of the mammalian epidermal permeability and antimicrobial barriers / K.M. Aberg, M.Q. Man // J. Invest. Dermatol. 2008. Vol. 128, no. 4. pp. 917–925.
8. Alsterholm M. Fusidic acid-resistant Staphylococcus aureus in impetigo contagiosa and secondarily infected atopic dermatitis / M. Alsterholm, I. Flytström, I.M. Bergbrant, J. Faergemann // Acta Derm. Venereol. 2010. Vol. 90, no. 1. pp. 52–57.
9. Alzolibani A.A. Documentation of vancomycin-resistant Staphylococcus aureus (VRSA) among children with atopic dermatitis in the Qassim region, Saudi Arabia / A.A Alzolibani, A.A. Robaee, H.A. Shobaili et al. // Acta Dermatovenerol. Alp. Panonica Adriat. 2012. Vol. 21, no. 3. pp. 51–53.
10. Bardoel B.W.Evasion of Toll-like receptor 2 activation by staphylococcal superantigen-like protein 3 / B.W. Bardoel,R. Vos, T. Bouman et al. // Journal of Molecular Medicine. 2012. Vol. 90, no. 10. pp. 1109–1120.
11. Becker K. Evaluation of a modular multiplex-PCR methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) detection assay adapted for mecC detection / K. Becker, A.R. Larsen, R.L. Skov et al. // J. Clin. Microbiol. 2013. Mar 20.
12. Bieber T. Atopic dermatitis // The New England Journal of Medicine. 2008. Vol. 358, no. 4. pp. 1483–1494.
13. Biedermann T. Dissecting the role of infections in atopic dermatitis / T. Biedermann // Acta Derm. Venereol. 2006. Vol. 86, no. 2. pp. 99–109.
14. Boguniewicz M.Recent Insights into Atopic Dermatitis and Implications for Management of Infectious Complications / M. Boguniewicz, D.Y.Leung // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol. 125, no. 1. pp. 4–13.
15. Broccardo C.J. Comparative proteomic profiling of patients with atopic dermatitis based on history of eczema herpeticum infection and Staphylococcus aureus colonization / C.J. Broccardo, S. Mahaffey, J. Schwarz et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2011. Vol. 127, no. 1. pp. 186–193.
16. David M.Z. Community-Associated Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus: Epidemiology and Clinical Consequences of an Emerging Epidemic / M.Z. David, R.S. Daum // Clin. Microbiol. Rev. 2010. Vol. 23, no. 3. pp. 616–687.
17. Elias P.M. Basis for the barrier abnormality in atopic dermatitis: outside-inside-outside pathogenic mechanisms / P.M. Elias, Y. Hatano, M.L. Williams // J. Allergy Clin. Immunol.- 2008. Vol. 121, no. 6. pp. 1337–1343.
18. Farajzadeh S. Bacterial colonization and antibiotic resistance in children with atopic dermatitis / S. Farajzadeh, Z. Rahnama, Z. Kamyabi, B. Ghavidel // Dermatology Online Journal. 2008. Vol. 14, no. 7. pp. 21.
19. Fedenko E.S. Cytokine gene expression in the skin and peripheral blood of atopic dermatitis patients and healthy individuals / E.S. Fedenko, O.G. Elisyutina, T.M. Filimonova // Self Nonself. 2011. Vol. 2, no. 2. pp. 120–124.
20. Friedman B.C. Anti-staphylococcal treatment in dermatitis / B.C. Friedman, R.D. Goldman // Canadian Family Physician • Le Medecin de famille canadien. 2011. Vol. 57, no. 6. pp. 669–671.
21. Gallo R.L. Microbial symbiosis with the innate immune defense system of the skin / R.L. Gallo, T. Nakatsuji // J. Invest. Dermatol. 2011. Vol. 131, no. 10. рр. 1974 no. 1980.
22. Gong J.Q. Skin colonization by Staphylococcus aureus in patients with eczema and atopic dermatitis and relevant combined topical therapy: a double-blind multicentre randomized controlled trial / J.Q. Gong, L. Lin, T. Lin et. al. // Br. J. Dermatol. 2006. Vol. 155, no. 4. pp. 680 no. 687.
23. Harder J. Enhanced Expression and Secretion of Antimicrobial Peptides in Atopic Dermatitis and after Superficial Skin Injury / J. Harder, S. Dressel, M. Wittersheim et al. // Journal of Investigative Dermatology. 2010. Vol. 130. pp. 1355–1364.
24. Iwase T. Staphylococcus epidermidis Esp inhibits Staphylococcus aureus biofilm formation and nasal colonization / T.Iwase, Y. Uehara, H. Shinji et al. // Nature. 2010. Vol. 465, no. 7296. рр. 346–349.
25. Kai H.H. Cytokines and the Skin Barrier / H.H. Kai, C. Cornelissen, B. Lüscher, J.M. Baron // Int. J. Mol. Sci. 2013. Vol. 14. рр. 6720–6745
26. Katsuyama M. A novel method to control the balance of skin microflora. Part 1. Attack on biofilm of Staphylococcus aureus without antibiotics / M. Katsuyama, H. Ichikawa, S. Ogawa, Z. Ikezawa // J. Dermatol. Sci. 2005. Vol. 38, no. 3. рр. 197–205.
27. Kedzierska A. Susceptibility Testing and Resistance Phenotype Detection in Staphylococcus aureus Strains Isolated From Patients With Atopic Dermatitis, With Apparent and Recurrent Skin Colonization / A. Kedzierska, M. Kapinska-Mrowiecka, M. Czubak-Macugowska et al. //The British Journal of Dermatology. 2008. Vol. 159, no. 6. рр. 1290–1299.
28. Kong H.H. Skin Microbiome: Looking Back to Move Forward / H.H. Kong, J.A. Segre // J. Invest. Dermatol. 2012. Vol. 132, no. 3. рр. 933–939.
29. Lee J.Atopic Dermatitis and Cytokines: Recent Patients in Immunoregulatory and Therapeutic Implications of Cytokines in Atopic Dermatitis Part I: Cytokines in Atopic Dermatitis /J. Lee., G. Noh, S. Lee et al. // Recent Pat. Inflamm. Allergy Drug. Discov. 2012 Vol. 6, no. 3. рр. 222–247.
30. Lin Y.T. Role of bacterial pathogens in atopic dermatitis / Y.T. Lin, C.T. Wang, B.L. Chiang // Clin. Rev. Allergy Immunol. 2007. Vol. 33, no. 3. рр. 167–177.
31. Murakawa G.J. Microflora and Bacterial Infections of the Skin / G.J. Murakawa, B.M. Aufiero // The Dermatologist. 2005. Vol. 13, Issue 4.
32. Nakatsuji T. Antimicrobial peptides: Old Molecules with New Ideas / T. Nakatsuji, R.L. Gallo // J. Inves.t Dermatol. 2012. Vol. 132, no. 3. рр. 887–895.
33. Niebuhr M. Staphylococcal alpha-toxin is a strong inducer of interleukin-17 in humans / M. Niebuhr, M. Gathmann, H. Scharonow et al. // Infect. Immun. 2011. Vol. 79, no. 4. рр. 1615–1622.
34. Nograles K.E. IL-22-producing «T22» T cells account for upregulated IL-22 in atopic dermatitis despite reduced IL-17-producing TH17 T cells / K.E. Nograles, L.C. Zaba, A. Shemer et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2009. Vol. 123, no. 6. рр. 1244–1252.
35. Novak N. Immune mechanisms leading to atopic dermatitis / N. Novak, T. Bieber, D.Y. Leung // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. Vol. 112, no. 6. рр. 128–139.
36. Ong P.Y. Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis / P.Y. Ong, T. Ohtake, C. Brandt et al. // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 347, no. 15. рр. 1151–1160.
37. Pascolini C. Molecular and immunological characterization of Staphylococcus aureus in pediatric atopic dermatitis: implications for prophylaxis and clinical management / C. Pascolini, J. Sinagra, S. Pecetta et. al. // Clin. Dev. Immunol. 2011. 2011:718708.
38. Pastuszka M. Microorganisms in the etiopathogenesis of Atopic Dermatitis / M. Pastuszka, M. Matych, A. Kaszuba et al. // Postep. Derm. Alergol. 2012. Vol. 29, no. 3. рр. 215–221.
39. Petry V. Bacterial skin colonization and infections in patients with atopic dermatitis / V. Petry, G.R. Bessa, C.S. Poziomczyck et al. // An. Bras. Dermatol. 2012. Vol. 87, no. 5. рр. 729–734.
40. Pietrocola G. Toll-like receptors (TLRs) in innate immune defense against Staphylococcus aureus / G. Pietrocola, C. R. Arciola, S. Rindi, A.D. Poto // Int. J. Artif. Organs. 2011. Vol. 34, no. 9. рр. 799–810.
41. Pinchuk I.V. Staphylococcal Enterotoxins / I.V. Pinchuk, E.J. Beswick, V.E. Reyes // Toxins (Basel). 2010. Vol. 2, no. 8. рр. 2177–2197.
42. Prince L.R. Staphylococcus aureus Induces Eosinophil Cell Death Mediated by a-hemolysin / L.R. Prince, K.J. Graham, J. Connolly et al. // PLoS. One. 2012. Vol. 7, no. 2.
43. Rahman S. The pathology and immunology of atopic dermatitis / S. Rahman, M. Collins, C.M. Williams et al. // Inflamm. Allergy Drug Targets. 2011. Vol. 10, no. 6. рр. 486–496.
44. Reginald K. Immunoglobulin E antibody reactivity to bacterial antigens in atopic dermatitis patients / K. Reginald, K. Westritschnig, T. Werfel et al. // Clin. Exp. Allergy. 2011. Vol. 41, no. 3. рр. 357–369.
45. Sasaki T. Effects of staphylococci on cytokine production from human keratinocytes / T.Sasaki, R. Kano, H. Sato et al. // Br. J. Dermatol. 2003. Vol. 148. рр. 46–50.
46. Schauber J. Antimicrobial peptides and the skin immune defense system / J. Schauber, R.L Gallo // J. Allergy Clin. Immunol.- 2008. Vol. 122, no. 2. рр. 261–266.
47. Schlievert P.M. Secreted Virulence Factor Comparison Between Methicillin-Resistant and Methicillin-Sensitive Staphylococcus aureus, and its Relevance to Atopic Dermatitis / P.M. Schlievert, K.L. Strandberg, Y.C. Lin, M.L. Peterson // Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol. 125, no. 1. рр. 39.
48. Schlievert P.M. Superantigen Profile of Staphylococcus aureus Isolates from Patients with Steroid-Resistant Atopic Dermatitis / P.M. Schlievert, L.C. Case, K.L. Strandberg et al. // Clin. Infect. Dis. 2008. Vol. 46, no. 10. рр. 1562–1567.
49. Szegedi K. Increased frequencies of IL-31-producing T cells are found in chronic atopic dermatitis skin / K. Szegedi, A.E. Kremer, S. Kezic, M.B. Teunissen // Exp. Dermatol. 2012 Vol. 2, no. 6. рр. 431–436.
50. Tognetti L. Bacterial skin and soft tissue infections: review of the epidemiology, microbiology, aetiopathogenesis and treatment: a collaboration between dermatologists and infectivologists / L. Tognetti, C. Martinelli, S. Berti et al. // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2012. Vol. 26, no. 8. рр. 931–941.
51. Travers J. B. Infected Atopic Dermatitis Lesions Contain Pharmacologic Amounts of Lipoteichoic Acid / J. B.Travers, A. Kozman, N. Mousdicas // J. Allergy Clin. Immunol. 2010 Vol. 125, no. 1. рр. 146–152.
52. Valdman-Grinshpoun Y. Barrier-Restoring Therapies in Atopic Dermatitis: Current Approaches and Future Perspectives / Y. Valdman-Grinshpoun, D. Ben-Amitai, A. Zvulunov // Dermatol. Res. Pract. 2012. 2012:923134.
53. von Bubnoff D. Natural killer cells in atopic and autoimmune diseases of the skin / D. von Bubnoff, E. Andrès, F. Hentges et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol. 125, no. 1. рр. 60–68.
54. Voorhees T. Dendritic cells produce inflammatory cytokines in response to bacterial products from Staphylococcus aureus-infected atopic dermatitis lesions / T. Voorhees, J. Chang, Y. Yao et al. // Cell. Immunol. 2011. Vol. 267, no. 1. рр. 17–22.
55. Wichmann K. Isolation of alpha-toxin-producing Staphylococcus aureus from the skin of highly sensitized adult patients with severe atopic dermatitis / K. Wichmann, W. Uter, J. Weiss, K. Breuer et al. // Br. J. Dermatol. 2009. Vol. 161, no. 2. рр. 300–305.
56. Xu S.X. Staphylococcal superantigens in colonization and disease Staphylococcal superantigens in colonization and disease / S.X. Xu, J.K. McCormick // Front. Cell. Infect. Microbiol. 2012. no. 2:52.
57. Zuberbier T. Patientperspectives on the management of atopic dermatitis / T. Zuberbier, S.J. Orlow, A.S. Paller et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. Vol. 118. рр. 226–232.

Атопический дерматит (АД) представляет собой мультифакторное хроническое воспалительное заболевание кожи, которое начинается в раннем детском возрасте и может сохраняться во взрослой жизни со значительным ущербом для качества жизни [15, 57]. Распространенность АД за последние три десятилетия в промышленно развитых странах увеличилась [37, 53]. В патогенезе заболевания играют значительную роль как генетические, так и экологические факторы, определяющие тяжесть дерматоза [5]. Патогенез АД включает в себя сложное взаимодействие между генетическим фоном, функциональными нарушениями кожного барьера, дисфункцией врожденного и адаптивного, гуморального и клеточного иммунитета [43, 52].

Основным осложняющим фактором течения АД является наличие патогенных микроорганизмов на поверхности кожи пациентов. Дефекты иммунной системы и нарушение функции кожного барьера приводят к увеличению проникновения аллергенов через кожу и повышают восприимчивость к инфекционным агентам [3, 39].

Роговой слой эпидермиса является барьером, препятствующим проникновению микроорганизмов, сохраняющим влагу и питательные вещества в дерме. Здоровая, сухая кожа с кислым pH является неоптимальной средой для роста микроорганизмов. Свободные жирные кислоты, образующиеся в процессе ороговения клеток эпидермиса, способствуют поддержанию кислой среды (рН 5) кожи. Кожа ‒ непрерывно самообновляющийся орган – в результате терминальной дифференцировки постоянно отторгаются чешуйки с ее поверхности, что препятствует бактериальной колонизации. Несмотря на это, на 1 см2 кожи и её придатках обитает до 1 миллиарда бактерий, относящихся как к резидентной микрофлоре, так и транзиторной [28, 31]. Резидентные и транзиторные микроорганизмы не являются патогенными при нормальных условиях и составляют естественную биопленку кожи. Микрофлора кожи оказывает как прямое, так и косвенное воздействие на патогенные бактерии, попадающие на ее поверхность. Микроорганизмы-комменсалы производят антимикробные вещества, такие как бактериоцин и токсичные метаболиты, которые непосредственно подавляют патогенные микроорганизмы. Кроме того, микроорганизмы-комменсалы конкурируют с патогенными микроорганизмами за питательные вещества, нишу и рецепторы – этот процесс известен как бактериальный конфликт. Например, Staphylococcus epidermidis ‒ один из основных микроорганизмов на здоровой человеческой коже, который связывается с рецепторами кератиноцитов, блокируя присоединение к ним S. aureus. Микрофлора кожных покровов также косвенно влияет на патогенные микроорганизмы, стимулируя иммунную систему, усиливая выработку антител, повышая производство цитокинов и стимулируя процесс фагоцитоза [21, 31]. Грамположительные аэробные бактерии: коагулазонегативные стафилококки (Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus hominis, Staphylococcus haemolyticus), стрептококки и микрококки обычно заселяют открытые участки кожи, в то время как грамположительные анаэробные бактерии, как правило, присутствуют в области кожных складок. Грамотрицательные бактерии на здоровой коже встречаются редко [31, 50]. Недавние исследования показывают, что проницаемость кожного барьера и нарушение антимикробной функции имеют общие структурные и биохимические механизмы, и они взаимозависимы [7, 32, 46].

S. aureus играет важную роль в патогенезе АД [2, 30], является грамположительным кокком, факультативным анаэробом, имеющим широкий спектр клеточных структур и факторов вирулентности; не относится к нормальной микрофлоре кожи, но может временно колонизировать кожу больных АД, полость носа, область промежности [31, 37]. При этом полость носа представляет собой основной резервуар для обсеменения S. aureus кожи и слизистых оболочек. При острых экссудативных изменениях кожи очаги поражения могут содержать более 10 миллионов патогенных микроорганизмов на квадратный сантиметр [24, 35].

Можно выделить следующие факторы, значимые для колонизации S. aureus на коже больных АД:

1. Нарушение эпидермального барьера. Установлена связь между развитием АД и наличием мутаций в гене, кодирующем филаггрин (ключевой белок в конечной дифференциации клеток кожи, участвующих в формировании барьера кожи) [17, 38, 52].

2. Смещение рН в щелочную сторону за счет нарушений в структуре гидролипидной мантии кожи [38, 50].

3. Снижение количества церамидов, свободных жирных кислот и липидов на поверхности атопической кожи [13, 35]. Изменение состава липидов рогового слоя является основным дефектом при АД, который обусловливает ксероз кожи и приводит к повышению ее проницаемости для аллергенов и раздражителей. Церамиды удерживают молекулы воды в межклеточном пространстве рогового слоя, а барьерная функция этих сложных структур обеспечивается матрицей структурных белков, которые связаны с церамидами. В результате чего, даже непораженная кожа больных АД характеризуется сухостью и нарушением барьерной функции рогового слоя, о чем свидетельствует повышение показателей трансэпидермальной потери воды [7, 17].

4. Врожденные и приобретенные иммунодефициты [38, 52].

5. Активация факторов адгезии, присутствующих на поверхности бактериальной клетки S. aureus, к кератиноцитам и их связь с рецепторами клеток [20, 38].

6. Низкий уровень иммуноглобулина А в потовых железах секреции [38].

7. Барьерная функция кожи реализуется не только через физические, но и через химические аспекты. Дефицит природных антимикробных пептидов (АМП) (кателицидина, β-дефенсина-2 и дермицидина) может провоцировать восприимчивость пациентов с АД к инфекциям, вызванными S. aureus. В коже человека основными источниками продукции АМП являются кератиноциты, тучные клетки, нейтрофилы и себоциты. Многие из них усиливают свою активность в кератиноцитах при контакте с микроорганизмами или продуктами их жизнедеятельности [21, 23, 46]. Однако доказано, что в коже больных АД снижено количество эндогенных АМП, что тем самым и способствует усиленной колонизации S. аureus [20, 23, 52].

Таким образом, нарушение барьерной функции кожи само по себе предрасполагает к присоединению вторичной инфекции, и, наоборот, патогенное микробное обсеменение/инфекция еще более усиливает нарушение кожного барьера [17]. Нарушения эпидермиса у больных АД повышают вероятность абсорбции антигенов в кожу, создавая порочный круг, который приводит к дальнейшей активации иммунной системы и поддержанию хронического воспаления [3, 17].

При проведении бактериологического обследования S. aureus выделяется с кожи у 80–100 % больных АД, в том числе и не имеющих клинических проявлений заболевания [2, 7 13]. Являясь условно-патогенным микроорганизмом, он может культивироваться с неповрежденной кожи у значительного числа пациентов с АД [27, 37]. Скорость бактериальной колонизации выше во время обострений, чем в период ремиссии и коррелирует с тяжестью поражения кожи [18, 22], а степень колонизации S. aureus на поврежденной коже больше, чем на неповрежденной коже [22, 38]. Степень колонизации (на коже и др. локализациях) S. aureusу пациентов с АД также коррелирует с уровнем общего и специфических IgE, уровнем эозинофилов периферической крови [38, 42]. Взаимосвязь между тяжестью заболевания, численностью колоний S. aureus, выделенных с кожи больных, а также наличие специфических IgE к энтеротоксинам свидетельствуют о влиянии этого микроорганизма на течение АД [1]. В исследовании K. Reginald (2011) у трети пациентов выявлено наличие специфических IgE к белкам S. aureus, но не найдено взаимосвязи между уровнем общего IgE и специфического IgE к данному микроорганизму [44]. Чаще специфические антитела присутствуют у пациентов с умеренной и тяжелой степенью АД [14, 38].

Увеличение колонизации S. aureus может быть связано с наличием рецепторов на клеточной стенке бактерии (адгезинов) для фибронектина и фибриногена, которые обнаруживаются на поврежденной коже у больных АД [20]. S. aureus присоединяется к клеткам эпидермиса хозяина через поверхностные рецепторы, которые чувствительны к тейхоевой кислоте [31]. Бактериальные клетки, которые прочно прикрепляются к верхней поверхности корнеоцитов, могут проникать через межклеточные пространства рогового слоя эпидермиса, образуя биопленку из волокон фибрина и гликокаликса. Биопленки имеют важное значение для адгезии S. aureus на кожу и устойчивости к антимикробным агентам [26, 27].

Способность S. aureus вызывать заболевания человека зависит не только от производства на поверхности клеточной стенки возбудителя адгезинов, но и выработки антифагоцитарных факторов и экзотоксинов. Существуют более 20 различных стафилококковых энтеротоксинов, и лишь немногие из них были подробно изучены. Наибольшее количество работ посвящено изучению стафилококковых энтеротоксинов серотипов А-Е (SEA-SEE) и SEG-SEQ [41, 48].

К классическим стафилококковым энтеротоксинам относят энтеротоксины (SE), SEB, SEC, SED и TSST-1, вызывающие синдром токсического шока. Наиболее значимую роль отводят стафилококковому энтеротоксину А (SEA), стафилококковому энтеротоксину В (SEB) и токсину синдрома токсического шока-1 (TSST-1) [35, 36]. Эти токсины, продуцируемые стафилококковыми бактериями, выступают в качестве суперантигенов (SsAgs), выделяемых 80,0 % штаммов S. aureus, полученных от больных АД [37, 41]. Ss Ags являются белками, характеризующимися большой молекулярной массой. Они вызывают воспалительные реакции в коже, в том числе за счет активации моноцитов и лимфоцитов, которые в ответ на это производят ряд воспалительных цитокинов. Это связано с тем, что Ss Ags реагируют только с короткой переменной части Т-клеточных рецепторов (T-cell receptor – TCR) в β-цепи. Стоит также отметить, что Ss Ags вносят вклад в создание устойчивости к терапии глюкокортикостероидами через воздействие на Т-клетки, обусловливая низкую эффективность этих препаратов [30, 38, 56]. Штаммы S. aureus, полученные от больных со стероид-устойчивыми формами АД, показали способность производить большое количество SsAgs в организме. SsAgs активирует Т-лимфоциты, что, в свою очередь, ведет к последующему запуску синтеза провосполительных цитокинов, которые усиливают и продлевают длительность воспаления в коже и не отвечают на иммунодепрессивные эффекты кортикостероидов [30, 41, 48].

Более 50,0 % S. aureus обладают способностью вырабатывать энтеротоксины, причем один штамм может продуцировать сразу несколько типов энтеротоксинов [5]. Не выявлено четкой связи между колонизацией конкретного штамма S. aureus на коже и производством конкретных энтеротоксинов. Однако наличие экзотоксин-продуцирующих штаммов S. aureus определяет более тяжелое течение АД, высокие показатели IgE, более выраженные клинические проявления (увеличение суммы баллов по шкале SCORAD) [4,5, 38].

SsAgs также могут воздействовать на другие типы клеток, такие как эозинофилы, клетки Лангерганса, макрофаги и кератиноциты. Кроме того, у пациентов с АД Ss Ags могут функционировать как аллергены, на которые базофилами вырабатываются специфические антитела IgE. Базофилы, в свою очередь, под действием этих токсинов вырабатывают гистамин, т.е. SsAgs индуцируют дегрануляцию тучных клеток после проникновения через эпидермальный барьер и способствуют возникновению зуда и острых воспалительных явлений, а также участвуют в хроническом воспалении кожи при АД [14, 38].

Еще одним белком, вырабатываемым S. аureus, является альфа-токсин (α–токсин), который тоже обладает воспалительным эффектом. При низких концентрациях α–токсин – мощный стимулятор продукции цитокинов. При высоких концентрациях α–токсин может привести к некрозу в клетках, образуя мелкие поры (от 1 до 2 нм в диаметре) в клеточных мембранах. Доказано, что α-токсин вырабатывается 30,0 % штаммов S. аureus, изолированных от больных АД. Кроме индукции пролиферации Т-лимфоцитов, α-токсин может способствовать нарушению эпидермального барьера путем повреждения кератиноцитов [51, 55].

Иммунный ответ при АД можно разделить на две фазы – острую и хроническую. Острое воспаление характеризуется повышенной активностью Th2 ответа: экспрессией интерлейкинов (IL)-4, IL-5 и IL-13, снижением выработки интерферона (IFN) γ и повышением уровня общего и специфического IgE. В противоположность этому хроническое воспаление характеризуется повышенной активностью Th1-ответа, который включает увеличение производства IL-12 макрофагами и эозинофилами, а также повышение уровня маркеров хронического воспаления кожи, таких как IL-5, IL-8 и IFN-гамма (гамма-интерферон). Противовоспалительные цитокины IL-4 и IL-13 совместно с IL-5 стимулируют производство IgE и миграцию эозинофилов в очаг воспаления [19]. В последнее время была описана роль новых цитокинов, включая IL-16, IL-17, IL-21, IL-22, IL-23, IL-27, IL-31, IL-33, IL-35 и тимуса стромального лимфопоэтина (TSLP) в иммунопатогенезе АД [19, 25, 29, 33, 34, 49].

SsAgs и α-токсин в естественных условиях способны индуцировать синтез IL-31 у пациентов с АД и увеличивать число рецепторов для этого цитокина на моноцитах, макрофагах и дендритных клетках [38]. Cтимуляция рецепторов гистамина 4-го типа, расположенных на CD4+– лимфоцитах (преимущественно Th2 субпопуляции), также может привести к увеличению секреции IL-31 у пациентов с АД. IL-31 является цитокином, который продуцируется Т-лимфоцитами и относится к семейству IL-6. Этот цитокин, вероятно, может играть важную роль в развитии воспаления (через повышенный синтез IL-1β, IL-6, IL-18 моноцитами и макрофагами), а также в патогенезе зуда путем связывания IL-31 с рецепторами клеток чувствительных нервов. Кроме того, IL-31 стимулирует экспрессию некоторых хемокинов (CCL17, CCL22, CCL1) [38, 49]. В дополнение к этому отмечено, что α-токсин также может подавлять индукцию IL-17 [33].

При АД IL-22-продуцирующие клетки накапливаются в коже и их количество коррелирует с тяжестью заболевания. IL-22 (семейство IL-10) также известен как IL-10-подобный T-клеточный индуцибельный фактор (Interleikin T-cellular indutsibelny factor – IL-TIF). Продуцируется IL-22 синовиальными фибробластами и макрофагами и стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов и дефензинов в кератиноцитах человека [34]. Повышение продукции IL-22 в коже стафилококковыми экзотоксинами частично объясняет, как колонизация S. aureus может способствовать хроническому воспалению в коже при АД [53].

Потенциальным медиатором, который может ухудшить течение АД, является липотейхоевая кислота (LipoteichoicAcid – LTA), которая может действовать как агонист для Толл-подобных рецепторов 2-го типа (Toll-likereceptor 2 – TLR 2), а также на рецепторы фактора активации тромбоцитов (Platelet-ActivatingFactorReceptor – PAF-R). Toll-подобные рецепторы являются одним из наиболее важных представителей семейства сигнальных (pattern recognition receptors – PRRs), имеют важное значение для нашей иммунной защиты против микробных инфекций, активируют клеточный иммунитет [51, 54]. Известно 13 толл-подобных рецепторов млекопитающих, обозначаемых аббревиатурами от TLR1 до TLR13, которые связывают различные лиганды и продуцируются в организме различными типами клеток. У человека существуют 10 толл-подобных рецепторов. TLR экспрессируются на мембранах врожденных иммунных клеток (дендритных клетках, макрофагах, естественных киллерах), адаптивных клеток иммунитета (Т- и В-лимфоцитах) и не иммунных клетках (эпителиальных и эндотелиальных клеток). Толл-подобные рецепторы, распознающие структуры клеточной стенки бактерий (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 и TLR 6), экспрессируются преимущественно на поверхности клетки, в то время как TLR 3, 7, 8 и 9, способные связываться с нуклеиновыми кислотами, располагаются внутриклеточно на поверхности эндосом. Распознавание пептидогликана TLR 2 на тучных клетках вызывает их дегрануляцию, что усиливает воспалительные изменения в тканях и может запускать аллергический процесс без участия IgE и аллергена [40].

Комплекс TLR 1 и TLR 2 распознает различные микробные компоненты, такие как пептидогликан грамположительных и грамотрицательных бактерий. TLR 2 имеет решающее значение для защиты от нескольких бактериальных инфекций, в том числе вызванных золотистым стафилококком. Было показано, что TLR 2 очень чувствительны к стафилококковой инфекции [10, 13, 40]

Липотейхоевая кислота является компонентом клеточной стенки грамм (+) бактерий, в том числе S. aureus, что может способствовать связыванию их с TLR 2 [38]. Последние исследования, проведенные J.B. Travers (2010), продемонстрировали, что LTA может способствовать воспалительному процессу в коже больных АД. Это было подтверждено результатами экспериментов, проведенных на мышах: аппликации LTA на поверхность кожи животных привели к развитию типичных поражений, характерных для АД. Было также отмечено, что внутрикожные инъекции LTA вызывали увеличение экспрессии м-РНК для некоторых цитокинов, таких как TLF-α, IL-6 и IL-8 [45, 51]. При этом количество LTA и провоспалительных цитокинов взаимосвязано с количеством бактерий S. аureus, найденных на поражениях участках кожи при АД, и выраженностью воспаления, определяемого клинически [14, 51].

В последние годы резистентность возбудителей к антибактериальным препаратам является серьезной проблемой в дерматологической практике. Системная антибактериальная терапия актуальна в лечении АД во время обострений при наличии вторичной инфекции. Назначение антибактериальной терапии без показаний, с «профилактической» целью только увеличивает устойчивость патогенов к антибактериальным препаратам [27, 50].

Резистентность к противомикробным препаратам растет почти так же быстро, как разработка новых средств для борьбы с инфекцией. Местное применение антибактериальных и дезинфицирующих средств и системные антибактериальные препараты могут устранить бактериальные инфекции, но длительное их применение повышает риск формирования резистентных штаммов возбудителей [20, 27].

Определение чувствительности S. aureus к противомикробным препаратам должно регулярно выполняться до начала терапии, если это необходимо, чтобы найти различия в резистентности штаммов, полученных из разных участков кожи (пораженных и не пораженных) у больных АД [11, 50].

Метициллин-резистентные штаммы S. aureus (Methicillin-Resistant Staphylococcusaureus-MRSA) становятся все более распространенными у пациентов с АД, и было высказано предположение, что эти пациенты являются резервуаром для устойчивых видов стафилококков [4, 14]. Штаммы MRSA несут в себе mec A-ген, который отличает их от метициллин-чувствительных штаммов S. aureus (Methicillin-Sensitive Staphylococcusaureus – MSSA) тем самым обусловливая свою мультиустойчивость [16, 47]. MRSA устойчивы ко всем доступным пенициллинам и другим β-лактамным антибактериальным препаратам (пенициллины, цефалоспорины, карбопенемы). Кроме того, инфекции, вызванные MRSA, труднее поддаются лечению, чем вызванные MSSA [8]. Было установлено, что антибактериальные препараты, тормозящее синтез белка, могут подавить производство Ss Ags. С другой стороны, продукция Ss Ags не может подавляться антибактериальными препаратами, которые угнетают синтез клеточной оболочки или синтез нуклеиновой кислоты [9]. Существует относительно небольшое число антибактериальных препаратов для лечения инфекций MRSA [8], при этом в последнее время отмечается появление MRSA, устойчивых и к ним [8, 9, 11, 16, 47].

Таким образом, данные литературы свидетельствуют о высокой частоте возникновения вторичных бактериальных осложнений АД как у детей, так и у взрослых, нарастающей резистентности возбудителей. Огромное значение в клинической практике приобретает разработка средств элиминации патогенных возбудителей с кожи больных АД. Указанные положения требуют дальнейших исследований вопросов этиологии, диагностики и антибактериальной чувствительности возбудителей вторичных пиогенных осложнений АД, что необходимо для совершенствования технологий лечения и поиска новых системных и топических средств терапии дерматоза.

Рецензенты:

Сырнева Т.А., д.м.н., профессор кафедры кожных и венерических заболеваний, ГБУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Минздрава России, г. Екатеринбург;

Хисматуллина З.Р., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой дерматовенерологии с курсом косметологии ИПО, ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Уфа.

Работа поступила в редакцию 19.07.2013.