За последние 20 лет заболеваемость раком молочной железы (далее – РМЖ) во всём мире существенным образом возросла и продолжает неуклонно расти. Ежегодно у женщин выявляются свыше 1 миллиона новых случаев РМЖ. Россия занимает одно из лидирующих мест по заболеваемости и смертности от данной патологии. По данным официальной статистики, каждый год более 54 тысяч россиянок заболевают раком груди, что составляет около 19 % от всей доли новообразований женской репродуктивной системы, а 22 тысячи пациенток погибает вследствие поздней диагностики. Существенным является то, что при раннем выявлении патологии вероятность полного выздоровления без снижения качества и продолжительности жизни составляет 94 % от общего количества пациентов [8]. Исследования последних лет выявили множество диагностических маркеров этого опухолевого процесса, изменились подходы к лечению РМЖ, были разработаны эффективные критерии определения течения и исхода заболевания [3, 17]. Благодаря внедрению количественных методов морфологической диагностики появилась возможность предсказывать продолжительность жизни пациенток с наиболее распространёнными формами РМЖ [3]. На сегодня конкретные причины возникновения рака груди достоверно не установлены, однако существуют факторы риска, которые в разной степени повышают вероятность развития заболевания. Это обстоятельство не может не интересовать исследователей в области экспериментальной и клинической онкологии и направлять научные изыскания на выявление ранних предикторов РМЖ во всех без исключения возрастных группах лиц женского пола. Наиболее широко экспериментально и клинически доказанным фактором, в разной степени обусловливающим развитие новообразований молочной железы у женщин, является воздействие избыточного стероидного гормонального фона и, по-видимому, как будет показано ниже, скорее не только и не столько в постнатальном, сколько в пренатальном периоде онтогенеза. Вопрос о влиянии стероидных гормонов заинтересовал исследователей еще в 1896 году, когда британский хирург Beatson доказал на опыте возможность регресса РМЖ у пациентки после экспериментальной резекции яичников, тем самым показав прямую зависимость исследуемого заболевания от продуцируемых яичниками гормонов [9]. Факт был подтверждён последующими исследованиями, и это явно указывало не только на важные функциональные, но и на мутагенные и канцерогенные эффекты воздействия стероидных гормонов, в частности, эстрогенов на клеточные и тканевые структуры молочной железы [22].
В современной клинической онкотерапии набольшее внимание с практической точки зрения принято уделять не собственно уровню эстрогенов пациенток с РМЖ, сколько состоянию гормонального рецепторного аппарата тканей молочной железы. По данным различных авторов, рецепторы к эстрогенам (далее – ЭР) играют важную роль в регуляции клеточных и тканевых процессов молочной железы, в том числе её закладке, росте, морфогенезе после рождения, функциональной активности в период лактации и угасания гормональной и репродуктивной функций организма женщины [19, 29 ]. В железистых структурах органа существует два вида ЭР (ЭР-α и ЭР-β). Активность каждого рецептора дозозависима к уровню эстрадиола в организме женщины. Повышенная выработка организмом или избыточное поступление женских половых гормонов извне стимулирует чувствительность органов-мишеней посредством рецепторов. Усиленная и неконтролируемая экспрессия ЭР приводит к развитию пролиферативных заболеваний и РМЖ [19, 29]. Ещё одним важным практическим следствием исследования уровня экспрессии рецепторов к стероидным гормонам тканями РМЖ является возможность прогнозирования исхода заболевания [4]. На контроле уровня экспрессии ЭР разработаны эффективные способы лечения препаратами, снижающими уровень женских половых гормонов в организме женщины [18]. Однако результаты лечения селективными модуляторами ЭР напрямую зависят от их экспрессии клетками опухоли и не решают проблему эстроген-негативного РМЖ. Кроме этого, обнаружены побочные эффекты подобного лечения в виде существенного риска рака эндометрия, например, в 3 % в группе пациенток, получавших тамоксифен более 10 лет и 1,6 % не более 5 лет [18]. Это требует не только дальнейшей корректировки схем терапии РМЖ, основанных на контроле экспрессии ЭР, но и более тщательного изучения механизмов их появления, становления, развития и модуляции их чувствительности к эстрогенам как в онтогенезе, так в процессе развития опухоли.
В отличие от эффектов, связанных с физиологическим метаболизмом эстрогенов, опосредованных через ЭР в нормальных и опухолевых тканях, менее известны их другие эффекты. Установлено, что ряд метаболитов стероидных гормонов эстрогенового ряда вызывают поломку генетического материала клетки, усиление расплетения и увеличение числа разрывов цепочки ДНК [24]. В ходе естественного метаболизма эстрогенов образуются агрессивные свободные радикалы, способные оказывать повреждающее, мутагенное действие на ДНК, и, следовательно, приводить к новообразованиям [23]. В подтверждение этому имеются данные о генотоксическом действии производных эстрогенов на патологическую модификацию в клеточных структурах молочных желез [20, 34]. Кроме прямых повреждающих эффектов, существуют и не менее важные опосредованные эффекты. В сложной системе молекулярно-генетического и клеточного гомеостаза присутствуют защитные механизмы, предотвращающие мутации, образование новых онкогенов и регулирующие пролиферацию и гибель клеток. К ним следует отнести определенные гены, белки и пути метаболизма. Таковыми являются опухоль-супрессорный ген p53, кодирующий p53–белок и p53-сигнальный путь элиминации патологически изменённых клеток. Мутация в данном гене является промотором канцерогенного процесса, в большинстве случаев наблюдаемого при злокачественных новообразованиях молочной железы у женщин [15, 21]. К антагонистам гена p53 можно отнести ген skp2, кодирующий белки skp 2 и skp2b. Эстроген ‒ сенситивный ген skp2 под воздействием высокой концентрации гормона повышает уровень экспрессии белков skp2 и skp2b, которые далее способствуют убиквитированию и разрушению прохибитина [15, 21], а также усиливают экспрессию ЭР в структурах молочных желез [14, 33]. Прохибитин вследствие своей деградации снимает блокирующее действие перехода клетки из фазы G1 в фазу активной репликации ДНК, одновременно сказывается его депрессивное действие на транскрпицию белка p53, что снижает подготовку клетки к быстрой реакции на возможное возникновение мутаций [24]. Экспериментальные исследования РМЖ с использованием иммуногистохимических методов убедительно доказывают высокий уровень белка skp2 и ингибирование сигнального пути p53 при данной патологии [30, 33]. Более того, усиленная и устойчивая в дальнейшем экспрессия гена и высокий уровень skp2-белка являются прогностически неблагоприятным признаком для течения и дальнейшего лечения РМЖ [32]. Устойчивость этих явлений означает необратимое программирование на молекулярно-генетическом уровне, последствия которых неустранимы на посттрансляционном уровне.
Как известно, процессы, по своим механизмам и регуляции аналогичные перечисленным выше процессам, имеют место как в неопластическом гистогенезе, так и в эмбриональном гистогенезе. Экспериментальные модели с активацией и ингибированием сигнального пути р53 в эмбриональных тканях лабораторных животных и человека доказывают ключевую роль гена р53 не только в процессах предупреждения необратимых изменений ДНК, но и в морфогенетических дифференцировках, а блокада онкосупрессора р53 приводит к неоплазии как дефинитивных, так и эмбриональных тканей [11]. Существенным является тот факт, что в своем большинстве трансформация уязвимой ткани именно молочной железы в эмбриональном периоде не затрагивает фенотипические признаки её закладки, а происходит путем тонкого изменения метаболизма клеток и формируется при незначительных изменениях условий пренатального развития [25, 27].
Эмбриональному гистогенезу присуща исключительно высокая скорость митозов клеток с коротким митотическим циклом, а также формирование структур и построение обменных процессов. По данным эпидемиологических исследований у человека и экспериментальных исследований у млекопитающих показатели развития и дальнейшего роста плода зависят от внутренних и внешних факторов, которые воздействовали на организм матери и потомства в критические периоды развития определенного органа в период беременности. Это приводит к так называемому явлению пренатального или фетального программирования состояний и заболеваний, которые фенотипически не выявляются в ранние периоды становления организма, а манифестируют в момент активного роста потомства или при повышенной функциональной нагрузке на критический орган во взрослом состоянии [7]. Эмбрион и плод являются уязвимыми как в количественном, так и в качественном аспекте воздействия канцерогенных факторов. Из-за относительно малых размеров и небольшого числа клеток, представляющих собой закладки будущих тканей и органов, воздействия вероятных факторов влекут за собой программирование структурно-функционального состояния органа и систем организма во взрослой (постнатальной) жизни в целом. Это первое, на наш взгляд, критическое отличие программирующего действия факторов канцерогенеза в эмбриофетогенезе, или иными словами отличие отсроченного в онтогенезе «эмбриобластического» канцерогенеза от «клеточного» неопластического гистогенеза дефинитивных тканей взрослого организма. Во-вторых, отдельные стадии развития эмбриона и плода с формированием структур и функций измеряются отрезками времени, не сравнимыми с продолжительностью постнатального онтогенеза. Вторым критическим моментом воздействия канцерогенных факторов является не только объект (вся закладка или отдельная(ые) клетка(и), но и время воздействия. Критическая длительность воздействия до уровня патогенных или метаболически значимых в пренатальном периоде изменений укорачивается до минимальной, не сравнимой по своим последствиям с аналогичными влияниями в постнатальном онтогенезе. Третьей существенной особенностью пренатального программирующего воздействия вероятных факторов канцерогенеза является наличие «окна адаптивного ответа» развивающихся эмбриональных тканей [7]. В период такого критического окна они провоцируют не столько макро-микроскопически «видимую» патологию развития чувствительных органов, как это имеет место во взрослом организме, сколько запрограммированные, но не реализующиеся до достижения определённого этапа онтогенеза молекулярно-генетические и метаболические нарушения функционирования систем, имеющие ключевые последствия для здоровья и продолжительности жизни во взрослом состоянии [7, 18, 25, 27].
Отличительной чертой внутриутробного развития плода человека независимо от его пола является предельно высокая концентрация стероидных женских половых гормонов в крови матери, что неразрывно связано с функционированием её эндокринной системы и плаценты для поддержания и нормального течения беременности [5]. Любые факторы, способные так или иначе повысить концентрацию эстрогенов в крови плода могут приводить к канцерогенным (в том числе и программирующим) эффектам их метаболитов на молекулярно-генетическом уровне в эстроген-чувствительных тканях, включая закладки молочных желёз. Имеется значительное количество экспериментальных исследований, косвенно доказывающих это предположение на животных [16, 28]. В современном мире неуклонно растет число женщин, использующих стероидные гормональные препараты для зачатия, поддержания и разрешения беременности, в первую очередь, участвующих в программах экстракорпорального оплодотворения. По данным официальных отчетов, за последние десять лет количество ежегодно проводимых циклов вспомогательных репродуктивных технологий с гормональной поддержкой возросло в 6 раз [6]. Быстрыми темпами увеличивается потребление беременными женщинами напитков, содержащих высокие концентрации фитоэстрогенов и гормоноподобных ксенобиотиков, а больше половины женщин репродуктивного возраста предпочитают пиво иным алкогольным напиткам [1]. Повсеместное присутствие в окружающей среде широко распространённых эндокринных дизрупторов дихлордифенилтрихлорметилметана или бисфенола А, обнаруживаемых в окружающей среде, тканях животных и человека, делает даже физиологически протекающую беременность совершенно не свободной от условий их миметического воздействия на ЭР-α плода [16, 31]. Иными словами, рост числа детей, внутриутробно испытавших далеко не физиологическую стероидную эстрогеновую нагрузку, сопровождается параллельным ростом значительно «помолодевших» случаев РМЖ, рака простаты и других стероид-зависимых органов-мишеней, как показывают приведённые выше экспериментальные и эпидемиологические данные. Безусловно, следует отдавать себе отчёт в том, что в функциональной системе «мать-плод» естественным посредником в сложном и неоднозначно зависимом от концентрации стероидных гормонов взаимодействии является плацента с собственными системами их продукции, метаболизма и инактивации [2]. Однако это обстоятельство лишь усложняет, но не объясняет обозначенную выше проблему.
Рецензенты:
Музурова Л.В., д.м.н., профессор кафедры анатомии человека Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского, г. Саратов;
Терентюк Г.С., д.б.н., профессор кафедры анатомии человека Ульяновского государственного университета, г. Ульяновск.
Работа поступила в редакцию 01.08.2013.