Одним из ведущих патогенетических звеньев формирования клинических проявлений обструктивных заболеваний органов билиопанкреатодуоденальной зоны (БПДЗ) является эндогенная интоксикация (ЭИ), роль которой в развитии синдрома полиорганной недостаточности неопровержимо доказана многочисленными исследованиями [5, 6]. Длительный дооперационный эндотоксикоз, имеющий место при механической желтухе опухолевого генеза, с переходом его из стадии аутоагрессии в стадию гомеостатической несостоятельности, неэффективность хирургических и терапевтических мероприятий по коррекции ЭИ, способствуют переходу функционального нарушения печени в морфологически обусловленную печеночную недостаточность [2, 3]. Однако развитие послеоперационной печеночной недостаточности во многих случаях может быть остановлено за счет патогенетически обоснованного, своевременного интенсивного лечения, включающего экстракорпоральные методы лечения [1, 7, 8]. Целью исследования явилось изучить и обосновать применение экстракорпоральных методов лечения для купирования эндогенной интоксикации у больных с механической желтухой на фоне рака органов БПДЗ.
Материалы и методы исследования
В работе были обследованы 85 больных раком головки поджелудочной железы и механической желтухой. Критериями включения больных в исследование были: больные раком головки поджелудочной железы; механическая желтуха с повышением билирубина крови более 50 мкмоль/л; проведение чрескожной декомпрессии желчных протоков (ЧДЖП) до панкреатодуоденальной резекции (ПДР). Критериями исключения больных явились: метастатическое опухолевое поражение печени более 70 % объема органа, сопровождающееся разобщением внутрипеченочных сегментарных протоков; нарушения свертывающей системы крови; тромбоз или сдавление опухолью ствола воротной вены; наличие асцита; отдаленных метастазов.
Всем пациентам до выполнения ПДР выполняли ЧДЖП с целью купирования желтухи, снижения выраженности интоксикации, повышения функциональной активности печени, нормализации гомеостатических параметров организма, снижения операционного риска и улучшения результатов последующего хирургического лечения.
Больные в зависимости от тактики ведения после дренирования желчных протоков были разделены на две группы. В 1 группе (n = 20) предоперационная подготовка включала проведение ЧДЖП с последующей стандартной дезинтоксикационной инфузионной терапией. У больных 2 группы (n = 65) в первые дни после дренирования желчных протоков с целью детоксикации проводили плазмаферез с помощью плазмосепаратора крови MCS 3+ «Hemonetics» (США) в режиме протокола РРР (получение плазмы, обедненной лейкоцитами). В постаферезном периоде проводили детоксикационную, инфузионную терапию с включением антиоксидантов и гепатопротекторов.
У пациентов двух групп на начальном этапе мониторинга при поступлении больного в стационар изучали тяжесть печеночной недостаточности, особенности белкового обмена, выраженность эндогенной интоксикации. С помощью флуориметра АКЛ-01 и наборов реактивов «ЗОНД-Альбумин» (НИМВЦ ЗОНД, Москва) определяли общую концентрацию альбумина (ОКА) в крови, эффективную концентрацию альбумина (ЭКА), его связывающую способность (ССА), рассчитывали производный показатель «индекс токсичности» (ИТ) по формуле: ИТ = ОКА/ЭКА – 1. В качестве маркера эндогенной интоксикации изучали уровень молекул средней массы (МСМ) в сыворотке крови [4].
На первые и 14 сутки от начала детоксикационных мероприятий после декомпрессии желчных путей повторяли исследование параметров состояния организма больного. На заключительном этапе исследования делали вывод о влиянии плазмафереза на последствия реперфузионного синдрома печени после быстрой декомпрессии желчных протоков.
Результаты исследования и их обсуждение
Декомпрессия желчных путей с усилением оттока желчи привела к выраженному снижению билирубина, его прямой и непрямой фракций. Показатели белкового обмена у пациентов клинических групп, а также у практически здоровых людей представлены в табл. 1.
Таблица 1
Показатели белкового обмена у больных раком БПДЗ после декомпрессии желчных путей и детоксикационных мероприятий
|
Показатели |
Группа |
Исходно |
После ЧДЖП |
Через 1 сут после детоксикации |
Через 2 нед. после детоксикации |
|
Общий белок, г/л |
1 |
66,7 ± 3,02 |
51,4 ± 2,16* |
49,8 ± 2,05* |
53,4 ± 1,79* |
|
2 |
63,0 ± 1,42 |
56,3 ± 1,69* |
49,51 ± 2,3* |
75,09 ± 1,88*° |
|
|
Здоровые |
81,3 ± 1,3 |
||||
|
Общая концентрация альбумина (ОКА), г/л |
1 |
36,8 ± 2,80 |
32,5 ± 1,78 |
33,1 ± 1,19 |
32,8 ± 1,38 |
|
2 |
39,3 ± 1,01 |
36,7 ± 0,98 |
35,42 ± 1,20* |
41,86 ± 1,04° |
|
|
Здоровые |
52,7 ± 1,0 |
||||
|
Эффективная концентрация альбумина (ЭКА), г/л |
1 |
15,2 ± 2,14 |
11,6 ± 0,4* |
9,5 ± 0,7* |
13,9 ± 0,9 |
|
2 |
18,0 ± 1,19 |
15,3 ± 1,07*° |
13,87 ± 1,44*° |
23,20 ± 1,63*° |
|
|
Здоровые |
51,2 ± 0,9 |
||||
|
Связывающая способность альбумина (ССА), % |
1 |
41,6 ± 5,07 |
35,7 ± 2,0 |
31,5 ± 1,9* |
41,9 ± 1,2 |
|
2 |
44,9 ± 2,46 |
42,0 ± 2,68 |
38,16 ± 3,80*° |
52,72 ± 3,94*° |
|
|
Здоровые |
97,1 ± 1,9 |
||||
|
Индекс токсичности (ИТ) |
1 |
1,6 ± 0,32 |
1,8 ± 0,2 |
2,56 ± 0,1* |
1,36 ± 0,3 |
|
2 |
1,4 ± 0,12 |
1,6 ± 0,21 |
2,03 ± 0,30* |
1,08 ± 0,25 |
|
|
Здоровые |
0,03 ± 0,004 |
Примечание: * – достоверные отличия показателей по сравнению с исходным уровнем при p < 0,05; достоверные отличия показателей между 1 и 2 группами при p < 0,05.
Исходно у больных раком БПДЗ в двух группах было установлено снижение уровней белка и альбумина в крови, высокая степень загруженности транспортных центров альбумина токсическими веществами, что резко ограничивало текущие и резервные потенции белков в переносе физиологически значимых молекул в организме. Поскольку альбумин связывает токсические вещества и это приводит к их элиминации из крови, то ограничение связывающей способности альбумина свидетельствовало и об угнетении детоксикационных систем организма. Альбуминовые тесты отражают гидрофобный компонент эндотоксикоза. В работе установлено резкое нарушение гидрофобных компонентов интоксикационного синдрома у больных раком БПДЗ.
В 1 группе после ЧДЖП в течение первых двух недель уровень общего белка в крови последовательно снижался, достигнув в конце наблюдения 53,4 ± 1,79 г/л против 66,7 ± 3,02 г/л в исходном состоянии. У пациентов 2 группы после ЧПДЖП и через 1 сутки после плазмафереза концентрация общего белка крови снижалась на 10,6 и 21,4 % соответственно. Однако через 2 нед. после плазмафереза уровень общего белка крови возрастал, составил 75,09 ± 1,88 г/л, что может быть связано не только с детоксикацией организма, но и с активными лечебными мероприятиями по компенсации белкового обмена при плазмаферезе. Общая концентрация альбумина в крови в 1 группе не изменялась по сравнению с исходными величинами в течение исследуемого отрезка времени. Во 2 группе достоверное снижение общего содержания альбумина в крови произошло только через 1 сутки после плазмафереза. Через 2 недели после плазмафереза между 1 и 2 группой сформировалось достоверное различие: общая концентрация альбумина в крови у больных 2 группы 41,86 ± 1,04 г/л была выше, чем во 2 группе 32,8 ± 1,38 г/л. Эффективная концентрация альбумина у больных двух групп сразу после декомпрессии желчных путей и в первые сутки после детоксикации снижалась. В 1 группе снижение ЭКА происходило с большей выраженностью. Через 2 недели ЭКА повышалась в двух группах. Однако у больных 1 группы ЭКА оставалась ниже исходного значения, а у больных 2 группы данный показатель повышался относительно исходного уровня на 28,9 % (p < 0,001). Более высокий градиент снижения ЭКА в первые два этапа у больных 1 группы и эффективное возрастание ЭКА через 2 нед. после плазмафереза во 2 группе привело к формированию достоверного различия показателя между группами на всех трех этапах наблюдения. Изменение связывающей способности альбумина повторяло динамику эффективной концентрации альбумина. В первые дни после декомпрессии желчных путей ввиду разрешения ситуации с обтурацией усиление кровотока в печени привело к повышению уровня токсических субстанций в крови. Это сопровождалось снижением эффективной концентрации альбумина и его связывающей способности ввиду высокой загруженности центров с эндотоксинами. Проведение плазмафереза привело к элиминации токсических продуктов из крови и повышению эффективности гидрофобного компонента детоксикационной системы. Так, эффективная концентрация альбумина и его связывающая способность во 2 группе по сравнению с исходными величинами возрастали на 28,9 и 17,4 % соответственно. Такая последовательность событий по изменению оттока желчи и кровотока в печени объясняет и динамику индекса токсичности. После декомпрессии желчных путей индекс токсичности возрастал в двух группах. Проведение детоксикационных мероприятий сопровождалось на следующих этапах снижением индекса токсичности. Во 2 группе осуществление плазмафереза через 2 недели привело к более выраженному снижению индекса токсичности по сравнению с 1 группой. Итак, механическая желтуха, цитолиз клеток печени и поджелудочной железы сопровождались интенсивным накоплением токсических субстанций с ограничением эффективности эндогенных дезинтосикацинных систем. Только декомпрессия желчных путей недостаточна для ограничения эндотоксикоза. Более того, сопровождается в первые дни после декомпрессии избыточным поступлением эндотоксинов в кровоток ввиду усиления кровоснабжения печени. Плазмаферез помогает восстановить эффективность связывающей способности альбумина, хотя до нормальных показателей ни один из параметров белкового обмена не достигал.
О выраженности токсемии у больных раком БПДЗ судили по содержанию молекул средней массы (МСМ 254 нм и МСМ 280 нм). Исходные показатели маркеров эндотоксикоза, а также их динамика отражены в табл. 2.
У здоровых доноров уровень МСМ 254 нм составил 0,279 ± 0,004 усл. ед., а МСМ 280 нм – 0,206 ± 0,005 усл. ед. У больных 1 и 2 групп уровень МСМ 254 нм возрастал незначительно – на 6,5 % (p < 0,05) и 10,4 % (p < 0,05) соответственно. Уровень МСМ 280 нм был выше аналогичного показателя у здоровых людей в 1 группе – на 35,9 % (p < 0,05), во 2 группе – на 35,4 % (p < 0,05). Следовательно, гидрофильный компонент эндотоксикоза у больных раком БПДЗ был повышен, но в умеренной степени выраженности.
У больных 1 группы уровни МСМ254 нм и МСМ280 нм в крови в первые сутки после декомпрессии желчных путей повышались, что сопровождалось повышением коэффициента деградации белка и коэффициента интоксикации. Проведение фармакологических дезинтоксикационных мероприятий не приводило к эффективному снижению данных показателей в 1 группе. У больных 2 группы уровни МСМ254 нм и МСМ280 нм в крови в первые сутки после декомпрессии желчных путей и плазмафереза, как и в 1 группе, также были повышенными, возрастал коэффициент интоксикации, что свидетельствовало о поступлении в кровоток большого количества токсинов. Однако проведение плазмафереза способствовало последующему снижению маркеров эндотоксикоза с восстановлением до исходного уровня. Однако гидрофильный компонент эндотоксикоза был более инертным по сравнению с гидрофобным. Так, если эффективная концентрация альбумина и его связывающая способность после плазмафереза возрастали относительно исходного уровня, то уровни МСМ254 нм и МСМ280 нм в крови достигали лишь исходных величин без дальнейшего снижения.
Таблица 2
Показатели маркеров эндотоксикоза и системного воспаления у больных раком БПДЗ после декомпрессии желчных путей и детоксикационных мероприятий
|
Показатели |
Группа |
Исходно |
После ЧДЖП |
Через 1 сут после детоксикации |
Через 2 нед. после детоксикации |
|
МСМλ254, усл. ед. |
1 |
0,297 ± 0,005 |
0,382 ± 0,004* |
0,453 ± 0,001* |
0,435 ± 0,009* |
|
2 |
0,308 ± 0,003 |
0,385 ± 0,002* |
0,378 ± 0,028*° |
0,300 ± 0,003*° |
|
|
Здоровые |
0,279 ± 0,004 |
||||
|
МСМλ280, усл.ед |
1 |
0,280 ± 0,005 |
0,478 ± 0,002* |
0,525 ± 0,008* |
0,451 ± 0,007* |
|
2 |
0,279 ± 0,002 |
0,369 ± 0,006*° |
0,349 ± 0,003*° |
0,316 ± 0,004*° |
|
|
Здоровые |
0,206 ± 0,005 |
||||
|
МСМλ254/280 |
1 |
0,949 ± 0,006 |
1,25 ± 0,004* |
1,16 ± 0,008 |
1,10 ± 0,007 |
|
2 |
1,018 ± 0,004 |
0,977 ± 0,022° |
0,985 ± 0,021 |
1,06 ± 0,054 |
|
|
Здоровые |
0,738 ± 0,019 |
||||
|
Коэффициент интоксикации (КИ) |
1 |
21,9 ± 5,81 |
31,8 ± 2,80* |
33,5 ± 3,12* |
24,1 ± 1,89 |
|
2 |
16,9 ± 1,64 |
30,3 ± 3,8* |
27,18 ± 4,08* |
15,86 ± 3,8° |
|
|
Здоровые |
6,6 ± 0,2 |
Выводы
1. Рак БПДЗ с механической желтухой способствует развитию эндогенной интоксикации, которая носит многофакторный характер c резким нарушением гидрофобных компонентов интоксикационного синдрома.
2. Традиционная терапия, применяемая у больных раком органов БПДЗ и заключающаяся в декомпрессии желчных путей, дезинтоксикационной фармакотерапии, недостаточна для ликвидации последствий реперфузионного синдрома после разрешения обтурации желчных путей. Экстракорпоральные методы лечения после декомпрессии желчных путей способствуют ограничению эндотоксикоза и раскрытию резервных потенциалов защиты организма.
Рецензенты:
Касаткин В.Ф., д.м.н., профессор, заведующий торакоабдоминальным отделением, ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону;
Снежко А.В., д.м.н., профессор, старший научный сотрудник, ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону.
Работа поступила в редакцию 23.09.2013.