Раны являются одним из наиболее частых видов травм. Учение о ранах составляет одну из важнейших теоретических основ хирургии. Наука, занимающаяся изучением ран (лат. vulnus, eris n.), называется вульнерологией. Послеоперационные раны – механическое нарушение целостности тканей, возникающее при проведении необходимого хирургического лечения.
В связи с развитием диагностических методов, хирургических технологий, анестезиологии и реаниматологии значительно возросло число и объем проводимых операций на органах брюшной полости, в частности, на желудке. В то же время, даже учитывая применение высокотехнологичных вмешательств, по-прежнему сохраняется существенный процент послеоперационных осложнений.
Актуальность
Среди актуальных задач современной хирургии важное место занимает проблема несостоятельности швов. По данным литературы, данное осложнение при операциях на желудке наблюдается в 1,5–3 % случаев, частота несостоятельности анастомозов составляет 10 %, частота эвентраций приближается к 8 %, внутрибрюшные абсцессы, перитонит встречаются в 24 % случаев [1, 8]. Вероятность несостоятельности швов увеличивается при технически трудных случаях и при наличии воспалительных изменений желудочной стенки. Несостоятельность швов после оперативных вмешательств на желудке также связывают с анатомо-физиологическими особенностями строения, характером и вирулентностью населяющей его микрофлоры.
Создание оптимальных условий для заживления швов желудка – основной резерв улучшения ближайших результатов в хирургической гастроэнтерологии. Кроме этого, гнойно-воспалительные раневые осложнения брюшной стенки ухудшают результаты лечения, удлиняют послеоперационный период и увеличивают стоимость пребывания больных в стационаре [3].
Не всегда инфекция или технические ошибки хирурга являются причиной осложнений после операций на органах брюшной полости. Зачастую это обусловлено состоянием регенераторных процессов и иммунного статуса в организме. Эти данные свидетельствуют об актуальности и нерешенности проблемы заживления и восстановления прежней структуры органа на месте повреждения. Нет полной ясности и понимания механизмов «качественного» и «некачественного» заживления. В вопросах регенерации и репарации тканей современная вульнерология базируется на фундаментальных научных исследованиях молекулярной и клеточной биологии, результаты которых ставят больше вопросов, чем дают ответов.
Таким образом, среди причин влияющих на нарушение целостности хирургических швов, помимо технических погрешностей (чрезмерная мобилизация стенки органа, грубое наложение швов с нарушением местного кровообращения) и неблагоприятных факторов, при которых накладываются анастомозы (гипопротеинемия, локальное инфицирование, повышение внутрикишечного давления), ведущей является патоморфологическое состояние ушиваемых или анастомозируемых органов [17].
В настоящее время механизмы развития травматических повреждений (в том числе относящиеся к хирургической травме при операциях на желудке) достаточно разработаны, однако по ряду направлений (использование новых технологий, клеточных воздействий, лазеротерапии и др.) продолжают дискутироваться. В частности, помимо традиционных методов ведения послеоперационного периода активно начало рассматриваться использование биологической терапии, а конкретно применение аллогенных мезенхимальных стромальных клеток (МСК) с целью повышения качества заживления.
В биологическую терапию входит понятие о применении биологически активных веществ с различными механизмами действия, таких как биологические препараты крови и вакцины, содержащие живые, ослабленные или убитые микроорганизмы, рекомбинантные пептиды и белки, рибонуклеотиды, клеточная и генная терапия [20].
Феномен открытия стволовых клеток является третьим по важности событием в биологической науке ХХ века после открытия двойной спирали ДНК и расшифровки генома человека. В 1908 году выдающийся русский ученый, профессор Императорской Военно-медицинской академии и Петроградского университета Александр Александрович Максимов (1874-1928), создатель унитарной теории кроветворения, ввел термин «стволовые клетки». В 1909 году Александр Александрович издал статью «Лимфоцит как общая стволовая клетка разнообразных элементов крови в эмбриональном развитии и постфетальной жизни млекопитающих», где и изложил свои положения. Именно в этой работе А.А. Максимов впервые использовал термин «стволовая клетка» [19]. Он также выдвинул положение о стволовых клетках во взрослом организме, в частности, о стволовой клетке крови. Сначала полагали, что во взрослом организме стволовых клеток нет, и существуют они лишь в самом раннем периоде эмбрионального развития [22]. Настоящий прорыв произошёл в 70-е годы, когда А.Я. Фриденштейн с соавторами обнаружили стволовые клетки в мезенхиме (строме) «взрослого» костного мозга; в дальнейшем их стали называть мезенхимальными стромальными клетками [18].
При активации клеток воспалительного инфильтрата, который образуется в результате травматического воздействия, происходит образование обширного спектра медиаторов воспаления – эйкозаноидов, фактора активации тромбоцитов, гистамина, кининов, цитокинов, активных кислородных радикалов, которым принадлежит важная роль в прогрессировании воспаления и вовлечении в патологический процесс новых участков ткани. Перспективным направлением в исследовании патогенеза послеоперационных осложнений и в создании новой стратегии их лечения считается изучение цитокинов.
В зависимости от выполняемых функций цитокины можно разделить на несколько основных групп: провоспалительные, противовоспалительные, цитотоксические, стимулирующие антителообразование, участвующие в аллергических реакциях, регулирующие клеточную пролиферацию и дифференцировку. Один и тот же цитокин может выполнять разные функции одновременно или в зависимости от конкретных условий, например, фазы воспалительного процесса. В нормальных здоровых тканях содержание клеточных субпопуляций, а соответственно и соотношение провоспалительных и противовоспалительных регуляторных цитокинов сбалансировано, что обеспечивает адекватный иммунный ответ на антигенное раздражение [17].
Группу цитокинов с провоспалительным действием составляют интелейкины (ИЛ) – ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-18; α-ФНО, интерферон-γ (ИНФ-γ). К цитокинам с противовоспалительными свойствами относятся ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, эндогенные антагонисты рецепторов ИЛ-1, трансформирующий ростовой фактор-бета (ТРФ-β). Иммунорегуляторные цитокины интерлейкин-1 (ИЛ-1) и ИЛ-2 усиливают воспалительный ответ, активируя каскад иммунных клеток. Цитокины ИЛ-4, -5 и -10 приводят в движение преимущественно гуморально опосредованный ответ гиперчувствительности через стимуляцию иммуноглобулинов IgG, IgA, IgE и активацию эозинофилов. Кроме хорошо известной противовоспалительной активности, цитокины обладают иммуноподавляющим действием, что модулирует воспалительный ответ.
Цитокины ИЛ-1 и ά-ФНО индуцируют выделение защитных простагландинов и кортизола, ά-ФНО подавляет пролиферацию лимфоцитов и снижает образование макрофагов, ИЛ-4 угнетает пролиферацию лимфоцитов и образование лимфокинов [16].
Учитывая, что при оперативном вмешательстве происходит дисбаланс цитокинового и иммунологического статуса, что в свою очередь приводит к нарушению процессов регенерации [13], повышение эффективности заживления послеоперационных ран (в случае необходимости) заключается в выработке новых лечебных стратегий. Одной из перспективных представляется «биологическая стратегия». Её концепции основана на ведущей роли воспалительных цитокинов (ά-ФНО, ИЛ-1, ИНФ-γ и др.) в патогенезе воспалительных изменений в тканях, подвергшихся операционной травме, и возможной их блокаде биологическими агентами [14]. Это относится к реакциям, включающим синтез провоспалительных цитокинов и других сигнальных молекул, миграции клеточных элементов в зону воспаления и сосудистые изменения, а также презентации антигенов и Т-клеточной активации в слизистой оболочке. Основная задача «биологической стратегии» – подавление эффекторных сигналов на разных уровнях и разрыв порочного круга воспаления.
Стволовые клетки взрослого организма принимают активное участие в регенеративных процессах после повреждений (травматических, лучевых, химиотерапевтических, инфекционных и т.п.). Введенные в кровь аллогенные МСК способны циркулировать в крови и оседать в различных тканях организма, избирательно накапливаясь в поврежденных участках и способствуя их репарации [15] благодаря большой внутренней степени пластичности [2]. Они длительно присутствуют в тканях желудочно-кишечного тракта, проявляя иммуномодулирующую активность в результате подавления функций лимфоцитов [4,5]. При этом после инфузии аллогенному реципиенту МСК не подвергаются реакции «трансплантат против хозяина», так как их поверхностный клеточный фенотип плохо распознается Т-клетками [6].
Учитывая названные свойства стромальных клеток, в последнее время широко дискутируется вопрос о целесообразности их применения с целью коррекции репаративных свойств тканей в хирургической практике. МСК способны дифференцироваться в клетки самых разных типов тканей взрослого организма, трансплантация стволовых клеток в разные органы приводит к формированию тканеспецифичных ростков [9, 10, 11, 12]. Доказано их системное иммуномодулирующее действие. Так же как и другие виды стволовых клеток, МСК способны интенсивно размножаться in vitro. МСК in vitro и in vivo дают начало клеткам мезенхимальных тканей. Эти свойства позволяют надеяться на успешное внедрение МСК в клинику [7, 9].
Единичные сообщения свидетельствуют, что при использовании стволовых клеток процесс заживления ран ускоряется за счет снижения воспалительной инфильтрации и увеличения темпов развития сосудистой сети и грануляционной ткани [19].
При использовании МСК с целью стимуляции регенерации в ране в несколько раз интенсивнее развиваются репаративные процессы, разрешение морфологических проявлений воспаления в слизистой желудка происходит быстрее. Это согласуется с данными о регуляторных эффектах пептидов, продуцируемых клетками костного мозга, при лечении многих хронических заболеваний и патологических процессов, сопровождающихся угнетением репаративных процессов.
Вывод
Благодаря внедрению в медицинскую практику достижений фундаментальных исследований в области молекулярной и клеточной биологии, стало возможным разрабатывать новые способы лечения с использованием костномозговых стволовых клеток, которое получило название «регенеративная медицина». Целью биологической терапии является замещение, регенерация и обновление поврежденных клеток и тканей, восстановление их функции путем дифференциации клеток-предшественников и/или путем активации эндогенных резидентных стволовых клеток. Данная триада признана в настоящее время парадигмой регенеративной медицины [21].
Использование аллогенных МСК костного мозга, являющихся наиболее характерными представителями стволовых клеток с высокой степенью пластичности, может рассматриваться как перспективный метод повышения эффективности заживления послеоперационных ран.
Рецензенты:
Щербаков П.Л., д.м.н., профессор, руководитель отдела эндоскопии, ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр» ДЗМ, г. Москва;
Васнев О.С., д.м.н., заведующий отделением хирургии органов пищеварения, ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр» ДЗМ, г. Москва.
Работа поступила в редакцию 21.01.2014.