Злокачественная патология предстательной железы (РПЖ) занимает 4-е место в общей структуре онкологических заболеваний и 1-е место в структуре заболеваний мужского населения, оставаясь одной из важных научных, клинических и социальных проблем [5].
Изучение на протяжении многих лет патогенеза РПЖ показало важную роль в данном процессе системного и локального статуса, баланса и метаболизма половых гормонов, способных выступать в качестве инициаторов и промоторов канцерогенеза [10]. Результаты новейших исследований в этом направлении существенно расширяют первоначальные представления, свидетельствуя о сложности и многообразии событий на органном, тканевом и клеточном уровнях, приводящих к возникновению и развитию патологии и включающих, помимо действия андрогенов и эстрогенов, участие в процессе многих факторов роста, различных факторов метаболического синдрома, роль табакокурения и ряда других [6, 14, 15].
Значительное число работ по проблеме РПЖ связано с определением содержания в крови больных тестостерона, эстрадиола и их рецепторов, что дает важную информацию для выбора метода лечения и при мониторинге пролеченных пациентов. Однако состояние у больных других звеньев нейроэндокринной системы (НЭС), в том числе эпифиза, являющегося её пусковой структурой, изучено недостаточно. В то же время в отношении развития любого патологического процесса известно значение общего статуса организма и его реактивности, от которых могут зависеть особенности течения заболевания и эффективность лечения. Это подчеркивает необходимость изучения у больных РПЖ наряду со статусом половых стероидов также и состояния ведущих регуляторных звеньев НЭС – эпифиза, щитовидной железы, коры надпочечников, гормоны которых не только участвуют в формировании защитно-адаптационных реакций организма, но могут быть и участниками процесса опухолегенеза [7].
На основании перечисленного целью работы было исследование у больных РПЖ особенностей гормонального статуса, включающее оценку функционального состояния эпифиза, щитовидной железы, коры надпочечников, половых желез и метаболизма половых гормонов.
Материал и методы исследования
У 38 больных РПЖ со II–III степенью заболевания в возрасте от 54 до 68 лет (средний возраст – 63,9 лет) до начала лечения определяли содержание в крови общих форм Т3 и Т4, ТТГ, кортизола, тестостерона (Тст), эстрадиола (Э2), ЛГ и ФСГ; в суточной моче пациентов исследовали уровни экскретируемых эстрогенов (эстрона, Э2, эстриола), дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и двух основных метаболитов андрогенов – андростерона и этиохоланолона, а также почечную экскрецию главного в количественном отношении метаболита мелатонина 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМ), концентрация которого в моче позволяет судить о состоянии мелатонинпродуцирующей функции эпифиза. Определение гормонов в крови проводили радиоиммунным методом с использованием стандартных тест-наборов фирмы Иммунотех (Чехия) и радиометра Ариан (Россия). Экскрецию андрогенов и эстрогенов исследовали классическими биохимическими методами [12], содержание 6-СОМ-флюорометрическим методом Левина И.М. и соавт. [8]. Контролем служила группа практически здоровых мужчин аналогичного возраста (n = 34).
Полученный цифровой материал был обработан статистически с помощью компьютерной программы «Statistica 6,0». Для оценки достоверности различий между показателями использовали непараметрический U-критерий Манна ‒ Уитни. При проверке статистических гипотез критический уровень значимости (р) принимали равным 0,05. Значения 0,1 > р > 0,05 оценивали как статистически достоверную тенденцию к различию сравниваемых показателей (Т).
Результаты исследования и их обсуждение
Анализ тиреоидного статуса у больных РПЖ выявил у большинства обследованных существенные (в 1,5 раза) и разнонаправленные изменения функциональной активности щитовидной железы с гиперпродукцией обТ4 в 15/38 наблюдениях и гипотироксинемией в 14/38 случаях, и только у 9/38 больных опухолевый процесс не сопровождался сбоем её функционального состояния – системный уровень гормона сохранялся у этих пациентов на уровне контроля (табл. 1).
При этом секреция гипофизом ТТГ на фоне как повышенного, так и сниженного или нормального содержания в крови Т4, напротив, в подавляющем большинстве случаев (29/38) не отличалась от нормы, тогда как в остальных превышала ее в 2,2 раза. Выявленное несоответствие разнонаправленной динамики уровня Т4 и преимущественно сохраненного на уровне контроля уровня ТТГ свидетельствовало о выраженном нарушении у больных механизма отрицательной обратной связи, лежащего в основе регулирующего взаимодействия гипоталамо-гипофизарного звена и щитовидной железы.
Содержание в крови больных РПЖ Т3, основное количество которого (до 80 %) имеет, как известно, внетиреоидное происхождение и зависит от состояния ферментативного монодейодирования тироксина во многих тканях организма, напротив, у большинства обследованных (24/38) не имело достоверного отличия от контроля, но в остальных 14 случаях превышало его в 1,5 раза. Полученные данные о статусе тиреоидных гормонов свидетельствовали о том, что паранеопластические сбои на фоне развития РПЖ касались преимущественно Т4-продуцирующей активности щитовидной железы, но значительно реже затрагивали периферический метаболизм Т4 и содержание циркулирующего ТТГ. Выявленные у больных нарушения функционального состояния щитовидной железы, её «ускользание» в большинстве случаев от регулирующего воздействия гипофиза могли быть причиной сбоев разнообразных процессов, находящихся под тиреоидным контролем.
Таблица 1
Содержание тиреоидных и глюкокортикоидного гормонов в крови и экскреция 6-СОМ у больных РПЖ
|
Гормоны, ед |
Больные |
Здоровые |
|
Т4, нмоль/л |
127,0 ± 8,11 (n 9) 78,67 ± 5,28* (n 15) 175,0 ± 11,40* (n 14) |
116,39 ± 3,17 (100–160) |
|
Т3, нмоль/л |
1,66 ± 0,29 (n 24) 3,11 ± 0,23* (n 14) |
2,11 ± 0,12 (1,5–2,8) |
|
ТТГ, мМЕ/л |
1,72 ± 0,18 (n 29) 4,06 ± 0,32* (n 9) |
1,81 ± 0,20 (0,60–3,60) |
|
Кортизол, нмоль/л |
1182,2 ± 150,4* (n 24) 432,5 ± 32,5* (n 14) |
342,31 ± 17,36 (260–450) |
|
6-СОМ, нмоль/сут |
8,58 ± 0,45* (n 12) 3,56 ± 0,22* (n 26) |
12,16 ± 0,78 (9,90–16,80) |
Примечание: * – статистически достоверное отличие от контроля.
В отличие от неоднозначных нарушений функционального состояния щитовидной железы для кортизолпродуцирующей функции коры надпочечников у больных РПЖ во всех случаях была характерна в разной степени повышенная активация – у 14/38 пациентов содержание циркулирующего кортизола незначительно (в 1,3 раза), но статистически достоверно превышало норму, не выходя при этом за верхнюю границу колебаний уровня гормона в крови здоровых лиц, однако у большинства мужчин (24/38) развитие патологии сопровождалось резким (в 3,5 раза) увеличением концентрации гормона в крови. Обнаруженная у всех обследованных пациентов одинаковая направленность сдвигов в содержании циркулирующего кортизола позволяла предполагать усиленную на фоне опухолевого роста активацию коры надпочечников со стороны гипоталамо-гипофизарного звена, отмеченную в ряде исследований [2].
Выявленное у большинства больных РПЖ высокое содержание в крови кортизола могло иметь ряд негативных для организма последствий, связанных со способностью гормона в сверхфизиологических концентрациях подавлять активность иммунной системы, непосредственно или опосредованно изменяя функциональное состояние иммунокомпетентных клеток [9]. Данные литературы свидетельствуют о нарушении иммунного статуса у пациентов при РПЖ, которое, вероятно, в определенной степени и может быть обусловлено обнаруженным у больных во многих случаях высоким уровнем циркулирующего кортизола. Это подчеркивает необходимость оценки и коррекции состояния глюкокортикоидной функции у больных РПЖ при поступлении в стационар и на этапах лечения с целью возможного улучшения его результатов.
Немаловажным в отношении влияния на развитие РПЖ могло быть и повышение у части обследованных пациентов уровня ТТГ. Известно, что тиротропин-рилизинг гормон гипоталамуса, являющийся регулятором синтеза ТТГ в гипофизе, одновременно с ТТГ стимулирует и образование пролактина, у которого обнаружена способность усиливать в предстательной железе переход Тст в более активный дигидротестостерон, что может ускорять опухолевый рост. Это подтверждается тем фактом, что антипролактиновые препараты находят применение в ряде случаев при лечении данной категории пациентов.
Обобщая результаты исследования тиреоидного и глюкокортикоидного статуса у больных РПЖ необходимо отметить, что разнонаправленные нарушения на фоне злокачественного процесса функционального состояния обоих звеньев НЭС, так же, как и их отсутствие в ряде случаев, были отмечены разными авторами и при других нозологических формах онкопатологии, в том числе и в наших работах по оценке особенностей паранеопластических гормональных сбоев у пациентов в зависимости от локализации опухоли [7]. Полученные в данной работе результаты свидетельствовали о том, что для большинства больных РПЖ в сравнении с больными раком других локализаций (молочная железа, матка, легкое, лимфомы, почка, головной мозг, носоглотка) была характерна наиболее выраженная степень гиперпродукции кортизола и противоположно направленные относительно нормы сбои функциональной активности щитовидной железы в отличие от однонаправленных (повышение или снижение) отклонений её статуса у больных с перечисленными нозологическими формами заболевания. Учитывая ведущую роль гормонов щитовидной железы и кортизола в качестве многоцелевых клеточных, тканевых и органных биорегуляторов и их влияние на состояние других систем организма, обнаруженные у больных значительные сбои в структуре глюкокортикоидного и тиреоидного гомеостаза необходимо учитывать при разработке схем лечения этой категории пациентов.
Оценка у больных РПЖ функциональной активности эпифиза, являющегося пусковой структурой, регулирующей состояние НЭС, показала, что опухолевый процесс оказывал выраженное ингибирующее влияние на синтез железой её основного гормона мелатонина, при этом почечная экскреция 6-СОМ была умеренно снижена (в 1,4 раза) у 12/38 пациентов и резко сокращена (в 3,4 раза) у подавляющего большинства обследованных (26/38, табл. 1). Снижение мелатонинпродуцирующей активности эпифиза можно рассматривать в качестве еще одного неблагоприятного для организма больных РПЖ паранеопластического сбоя. На это указывают многочисленные данные, показавшие, что мелатонин уникально сочетает в себе ряд антибластомогенных свойств, проявляя высокую антиоксидантную и антимутагенную активность, способность ингибировать клеточную пролиферацию, стимулировать иммунную систему, подавлять влияние на организм стресс-факторов [1]. Совокупность присущих мелатонину особенностей определяет роль гормона в организме как естественного эндогенного противоопухолевого протектора, полноценное образование которого является одним из значимых факторов резистентности организма.
Исследование у больных РПЖ содержания в крови половых и гонадотропных гормонов выявило почти двукратное по сравнению со здоровыми мужчинами аналогичного возраста снижение уровня циркулирующего Тст при повышенном в 1,5 раза уровне ЛГ (табл. 2), что свидетельствовало о наличии у обследованных пациентов более выраженного, чем в контроле, частичного возрастного андрогенного дефицита.
Таблица 2
Содержание половых и гонадотропных гормонов в крови и экскреция половых гормонов и их метаболитов у больных РПЖ
|
Гормоны |
Больные |
Здоровые |
|
Тестостерон, нмоль/л |
7,60 ± 0,70* |
14,70 ± 1,80 (11,8–20,7) |
|
Эстрадиол, пмоль/л |
236,40 ± 21,70 |
201,10 ± 19,60 (121–337) |
|
ЛГ, МЕ/л |
3,19 ± 0,29* |
2,19 ± 0,27 (1,0–3,3) |
|
ФСГ, МЕ/л |
5,33 ± 0,48 |
5,5 ± 0,58 (3,90–8,32) |
|
Дегидроэпиандростерон, мкмоль/сут |
2,0 ± 0,4 (n 19) 0,69 ± 0,06* (n 19) |
2,63 ± 0,48 (1,88–3,50) |
|
Андростерон, мкмоль/сут |
1,89 ± 0,27* (n 26) 6,56 ± 0,71 (n 12) |
5,10 ± 0,45 (3,70–8,15) |
|
Этиохоланолон, мкмоль/сут |
2,0 ± 0/38* (n 21) 7,26 ± 0/85 (n 17) |
7,42 ± 0,76 (4,30–9,55) |
|
Эстрон, нмоль/сут |
2,14 ± 0,48Т* (n 27) 7,44 ± 0/82* (n 11) |
3,77 ± 0,81 (1,98–5,10) |
|
Эстрадиол, нмоль/сут |
3,12 ± 0,44 |
2,94 ± 0,73 (1,60–4,10) |
|
Эстриол, нмоль/сут |
10,90 ± 0,90* (n 30) 3,56 ± 0,81* (n 8) |
18,55 ± 4,2 (12,0–23,8) |
Примечание: * – статистически достоверное отличие от контроля
В отношении сниженного содержания Тст следует отметить, что хотя в ткани РПЖ почти 80 % клеток являются андрогенозависимыми и андрогеночувствительными, опухолевый рост часто не связан с повышением уровня циркулирующего гормона и может происходить на фоне как нормальной, так и сниженной его концентрации [6]. Необходимо подчеркнуть, что по мнению ряда авторов патогенетический эффект Тст на клетки предстательной железы способен проявиться в период его наиболее высокого содержания в крови мужчин молодого возраста, тогда как последующая трансформация клеток, возникновение и рост опухоли, отмечающийся преимущественно у больных старше 50 лет, могут осуществляться на фоне соответствующего возрасту снижения продукции гормона. В данном отношении важно подчеркнуть и то, что предстательная железа содержит много клеток диффузной эндокринной системы, продуцирующих в том числе и половые стероиды, в связи с чем функцию стимуляторов роста неоплазий у больных РПЖ аутокринно и/или паракринно могут выполнять также и локально образующиеся гормоны и их метаболиты.
В отличие от Тст и ЛГ, содержание в крови больных Э2 и ФСГ не отличалось от нормы. Отсутствие изменений в содержании Э2 при снижении уровня циркулирующего Тст сопровождалось изменением у пациентов характерного для мужчин контрольной группы соотношения между обоими стероидами – индекс Э2/Тст у обследованных возрос в среднем до 31,1 при норме 13,7, что указывало на нарушение баланса половых гормонов с относительным превалированием в кровотоке больных Э2. Известно, что эстрогенам и их рецепторам принадлежит важная роль как в функционировании простаты в норме, так и в патогенезе РПЖ [11], в связи с чем нельзя исключить возможного влияния обнаруженного у больных сбоя стероидного равновесия и в прогрессировании процесса.
Выявленная у обследованных пациентов андрогенная недостаточность рассматривается в настоящее время в качестве возможного фактора патогенеза РПЖ, поскольку снижение уровня Тcт в крови нарушает не только системный гормональный баланс, но и баланс гормонов непосредственно в ткани простаты, сопровождающийся активацией 5α-редуктазного механизма и пролиферацией железистого эпителия [6]. Наличие андрогенного дефицита на фоне уже имеющегося РПЖ сопряжено с развитием низкодифференцированной опухоли, с более агрессивным течением заболевания и плохим прогнозом [4].
Сниженная по показателям в крови степень андрогенизации у большинства больных РПЖ была подтверждена и результатами определения суточной экскреции двух основных метаболитов Тст – андростерона и этиохоланолона (табл. 2). Так, почечное выведение андростерона у подавляющего большинства обследованных (26/38) было снижено в 2,7 раза и только у 12 мужчин оно не имело достоверного отличия от контроля; экскреция этиохоланолона оказалась еще более сниженной (в 3,7 раза) у 21/38 пациентов, также оставаясь на уровне нормы в остальных случаях.
Оценивая показатели почечной экскреции гормонов и их метаболитов следует подчеркнуть важное преимущество подобного подхода к изучению их статуса по сравнению с исследованием содержания в крови. Оно обусловлено тем фактом, что для эндокринных структур, как правило, характерен выраженный циркадный ритм секреции гормонов в кровяное русло, возможное нарушение которого на фоне злокачественного процесса может быть причиной искаженных результатов при однократном определении циркулирующих гормонов, тогда как исследование их суточного выведения нивелирует сбои циркадной активности.
В мужском организме наряду с клетками Лейдига небольшим дополнительным источником андрогенов (около 5 %) является кора надпочечников. У половины обследованных больных РПЖ экскреция одного из основных надпочечниковых андрогенов – ДГЭА, являющегося промежуточным продуктом в синтезе Тст и эстрогенов, была резко (в 3,8 раза) сокращена, что указывало на выраженное ингибирующее влияние опухолевого роста у этих пациентов на данную функцию надпочечников. Сохранение нормального уровня ДГЭА у остальных пациентов свидетельствовало о значительных индивидуальных отличиях паранеопластических сбоев андрогенсекретирующей функции надпочечников, которые могли быть значимыми факторами как в индивидуальных особенностях реакции организма больных на лечебные мероприятия, так и в развитии заболевания. На это указывают результаты экспериментальных и клинических исследований, показавших наличие у данного соединения ряда важных физиологических эффектов, не связанных с функцией половых гормонов. Так, ДГЭА проявляет иммуностимулирующую активность, обладает антиканцерогенными свойствами, его низкие концентрации в плазме крови связывают с предрасположенностью к стрессиндуцируемым патологиям сердечно-сосудистой системы и развитию опухолей разной локализации [3]. Это позволило рассматривать обнаруженные у больных РПЖ низкие уровни андрогена в качестве еще одного из уже отмеченных неблагоприятных эндогенных факторов, отражающих пониженную устойчивость организма и снижение его потенциальных возможностей в борьбе с патологией.
Обращает на себя внимание противоположно направленная у больных динамика секреции надпочечниками ДГЭА и кортизола. Синтез обоих соединений осуществляется, как известно, из общего предшественника – 17α-гидроксипрогестерона и стимулируется АКТГ, в связи с чем обнаруженный у больных РПЖ неоднозначный характер нарушения их статуса мог быть следствием превалирующей активности ферментов, катализирующих превращения производного прогестерона по пути образования кортизола.
Как отмечалось выше, содержание в крови пациентов Э2 сохранялось на уровне контроля. Исследование его суточного выведения также не выявило у больных отклонений от нормы, при этом в экскреции эстрона и эстриола обнаружены значительные изменения. Концентрация экскретируемого эстрона имела разнонаправленные сбои – в большинстве случаев (27/38) для его содержания в моче была характерна достоверная тенденция к снижению, но у остальных 11 пациентов суточное выведение гормона почти в 2 раза превышало норму. В отличие от этого, выведение неактивного метаболита эстрогенов эстриола было снижено у всех обследованных – существенно (в 1,7 раза) у 8/38 больных и резко (в 5,2 раза) у 31/38 мужчин. Подобная динамика эстриола свидетельствовала о нарушении баланса между уровнями активных (эстрадиол + эстрон) и неактивным (эстриол) эстрогенами в пользу преобладания у больных РПЖ активных форм гормонов.
Таким образом, проведенное исследование позволило установить, что злокачественный процесс в предстательной железе был сопряжен с комплексом значительных нарушений у больных не только содержания в крови, соотношения и метаболизма половых гормонов, имеющих непосредственное отношение к развитию гормонозависимых неоплазий, но и функционального состояния всех рассмотренных звеньев НЭС – эпифиза, гипофиза, щитовидной железы и коры надпочечников. Сопутствующие развитию РПЖ сбои их активности могли быть значимыми эндогенными факторами, способными негативно влиять на общий статус организма больных и состояние иммунной системы. Полученные данные свидетельствуют о необходимости включать оценку и возможную коррекцию гормональных нарушений в схемы обследования и лечения данной категории пациентов.
Рецензенты:
Шихлярова А.И., д.б.н., профессор, руководитель лаборатории изыскания новых противоопухолевых средств и изучения механизма их действия, ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону;
Непомнящая Е.М., д.м.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории иммунофенотипирования опухолей, ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону.
Работа поступила в редакцию 15.07.2014.