Антипсихотические препараты являются препаратами выбора при терапии шизофрении. Эффективность антипсихотических препаратов при лечении шизофрении не вызывает сомнений и подтверждается данными систематических обзоров и мета-анализов. Действие антипсихотиков направлено на снижение дофаминовой активности в мезолимбической системе, приводящей к развитию позитивных симптомов шизофрении. Большинство препаратов из группы антипсихотиков являются антагонистами дофаминовых рецепторов 2 типа (D2-рецепторов).

Несмотря на успехи современной психофармакологии и появление антипсихотиков второго поколения, в психиатрической клинике отсутствуют четкие представления, позволяющие клиницисту прогнозировать формирование ответа на терапию антипсихотиками в каждом отдельном случае. В этой связи трудно переоценить значимость молекулярно-генетических исследований, являющихся достижением самого последнего времени.

С учетом выдающейся роли дофаминовой системы как мишени для действия антипсихотиков естественная логика исследований сфокусировала интересы научных групп, занятых обнаружением генетических маркеров эффективности этих препаратов, на молекулах-мишенях, представляющих компоненты дофаминовой нейротрансмиссии [2, 8].

Параноидная шизофрения с ранним возрастом начала представляет особый интерес с клинической и генетической точек зрения в связи с рядом клинико-патогенетических особенностей и недостаточной изученностью. В литературе имеют место единичные сообщения о клинико-генетических и фармакогенетических особенностях эндогенных психозов с ранним началом [3, 4, 5].

Цель исследования: определение эффективности терапии антипсихотическими препаратами больных параноидной шизофренией с ранним началом во взаимосвязи с полиморфизмом С939T гена рецептора дофамина 2 типа (DRD2).

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 142 пациента (средний возраст – 29,7 + 0,8 лет), страдающих параноидной шизофренией (F 20.0 по критериям МКБ-10) с ранней манифестацией заболевания (средний возраст манифестации – 14,9 + 0,25; длительность болезни – 14,5 + 0,9 лет), проходивших лечение в психиатрических стационарах г. Саратова и Саратовской области. Из них 63 женщины, 79 мужчин. Были исключены пациенты с первым психотическим эпизодом, так как считается, что чувствительность к терапии у данной категории выше, чем у пациентов на отдалённых этапах болезни [7]. Все пациенты ранее получали различные варианты купирующей (активной) и поддерживающей психофармакотерапии.

Молекулярно-генетическая часть исследования проводилась в лаборатории генетики НЦПЗ РАМН. Молекулярно-генетические исследования предусматривали выделение ДНК из крови и манипуляции с ДНК (полимеразная цепная реакция, гидролиз рестриктазами, электрофорез в агарозном и полиакриламидном гелях). Был исследован маркер: полиморфизм С939T гена рецептора дофамина 2 типа (DRD2). Для снижения вероятности получения ложноположительных результатов в группе больных шизофренией, связанных с небольшим размером исследуемой выборки, было проведено объединение групп больных с выявленными генотипами. Подобное объединение генотипов считается корректным и ранее использовалось в ряде работ (Голимбет В.Е., 2003; Орлова В.А. 2000). Генотипы CT и CC гена DRD2 объединили в группу, обозначенную C + , генотип TT, соответственно, получил обозначение C-.

На первом этапе исследования оценивалась эффективность краткосрочной купирующей (активной) шестинедельной терапии антипсихотиками. 73 пациента получали традиционные нейролептики (галоперидол или зуклопентиксол в среднетерапевтических дозах в качестве монотерапии), 20 – терапию атипичными нейролептиками на примере рисперидона (в дозе от 4 до 8 мг в сутки), 49 обследованных пациентов получали сочетания традиционных и атипичных антипсихотических препаратов. Лечащими врачами назначались комбинации рисперидон + аминазин и галоперидол + клозапин. Клозапин и аминазин назначались лечащими врачами с учетом выраженного седативного эффекта на ночь (аминазин в дозе от 25 до 100 мг, клозапин в дозе 25 мг). Несмотря на существующее мнение о большей эффективности клозапина по сравнению с другими препаратами в случаях резистентности [6], в отечественной психиатрии устоялась традиция назначения клозапина (азалептин, лепонекс) с учётом его выраженного седативного эффекта, при этом, по мнению Г.Я. Авруцкого [1], клозапин уступает аминазину в непосредственном антипсихотическом эффекте. В этой связи указание на назначение пациентам клозапина не являлось критерием исключения.

Эффективность терапии оценивалась по выраженности психоза при рецидиве и результативности его купирования. Оценка данного параметра производилась по шкалам CGI-S (Clinical Global Impression) и CGI-C (Clinical Global Impression – Change). Клиническое улучшение соответствовало 2 или 3 баллам по шкале CGI-C, отсутствие улучшения или ухудшение – 4 или 5 баллам.

Достоверность различий процентного распределения пациентов между носителями альтернативных аллельных вариантов оценивали с помощью критерия углового преобразования Фишера (φ*эмп ).

Результаты исследования и их обсуждение

В ходе оценки общей эффективности шестинедельной антипсихотической терапии в стационаре достоверных различий частоты наблюдений с клиническим улучшением и без улучшения на фоне лечения в группах носителей альтернативных аллелей гена DRD2 выявлено не было (табл. 1).