В формировании регуляции механизма компенсации на различные экстремальные факторы, воздействующие на организм, эндокринной системе отводится одна из ведущих ролей. Однократное или кратковременное воздействие этих факторов, как правило, не приводит к нарушению функционирования организма, тогда как длительный и многократный стресс может явиться основой стрессиндуцированного развития патологии. Стрессорная реакция реализуется с помощью взаимозависимых изменений продукции медиаторов и гормонов.
Одним из главных и наиболее изученных эндокринных звеньев, отвечающих за внешние воздействия и формирование адаптации организма является гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальная (ГГА) и симпато-адреналовая системы [26]. Однако известна роль других эндокринных регуляторных звеньев (гипоталамо-гипофизарно-гонадное, гипоталамо-гипофизарно-тиреоидное), играющих немаловажную роль в этих процессах.
Состояние гипоталамо-гипофизарно-гонадной (ГГГС) системы при стрессе
Помимо основного предназначения гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, заключающегося в регуляции репродуктивной функции, ГГГС играет значительную роль в обеспечении адаптации организма в ответ на воздействие экстремальных факторов окружающей среды. Снижение или увеличение биосинтеза, секреции и соответственно, содержания гормонов ГГГС в ответ на экстремальные воздействия имеет определенное функциональное значение в поддержке адекватного ответа организма [5].
Гипоталамо-гипофизарно-гонадная система находится в тесных взаимоотношениях с гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осью эндокринной регуляции. Активирующаяся при стрессе ГГА-система оказывает непосредственное влияние на гипоталамо-гипофизарно-гонадную систему, вступая с ней в реципрокные отношения. С другой стороны, показано, что половые стероиды модулируют действие норадреналина, допамина и серотонина. Совместное участие моноаминов и половых стероидов регулирует деятельность циклического центра секреции и выделения гонадотропинов, составляя основу формирования адаптивного поведения, включая и стресс-реакции [9]. Таким образом, синергические и антагонистические корреляции между гипоталамо-гипофизарно-гонадной и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системами являются определяющими в изменении репродуктивной функции и реализации адаптации при стрессе.
Гонадотропные гормоны ЛГ и ФСГ. При стрессовых состояниях различного генеза первоначально уровень ЛГ и ФСГ повышается, вероятно, за счет стимулирующего влияния кортикотропин-рилизинг гормона. Однако в дальнейшем секреция ЛГ и ФСГ угнетается за счет повышения уровня глюкокортикоидных гормонов в крови. Механизм действия связан с влиянием стероидов (в т.ч. и половых) на дифференцировку гонадотрофов гипофиза опосредованно через катехоламины [2].
Пролактин. Основная функция пролактина – стимуляция лактации. Однако рецепторы к пролактину присутствуют в клетках большинства тканей, следовательно, его роль в организме чрезвычайно многогранна, он участвует практически во всех регуляторных процессах, оказывая синергетический либо антагонистический эффект на биологически активные вещества [4].
Известна антистрессорная роль пролактина. Он препятствует развитию стресс-индуцированных катаболических реакций, опосредованных гиперсекрецией глюкокортикоидов. При экстремальном воздействии различных факторов, способствующих развитию стресса, уровень пролактина в крови изменяется, и его динамика во многом зависит от их продолжительности и интенсивности. При модулировании стрессового состояния уровень пролактина значительно увеличивается, нивелируя катаболический эффект кортикостероидов. Однако при продолжающемся воздействии стрессора глюкокортикоиды, интенсивно продуцируемые за счет активации ГГА-системы, подавляют секрецию пролактина, вплоть до полной ее блокировки [14]. Таким образом, происходит выключение одного из важнейших компенсаторных звеньев с соответствующими предпосылками к развитию стресса.
Имеются веские доказательства того, что в увеличении секреции пролактина на начальных этапах ответа к стрессовой ситуации одним из исключительных звеньев является действие тироксина совместно с серотонином [22].
Глюкокортикоиды (ГК) обладают дозозависимым эффектом на концентрацию пролактина в крови: низкие дозы кортизола стимулируют освобождение пролактина, а высокие – угнетают. Механизм действия здесь связан с влиянием ГК (через катехоламины, у которых активизируются рецепторы к стероидам при стрессе) на дифференцировку лактотрофов гипофиза и, соответственно, синтез пролактина [10].
С другой стороны, повышение уровня пролактина усиливает освобождение кортикотропин-рилизинг фактора клетками гипоталамуса с соответствующим синтезом АКТГ и в последующем глюкокортикоидов, необходимых для формирования ответа организма на экстремальные воздействия. Также обнаружена стимулирующая роль пролактина в продукции кортикостерона путем непосредственного прямого воздействия на клетки сетчатой зоны коры надпочечников [20]. Таким образом, пролактин поддерживает определенный сбалансированный уровень основных стресс-гормонов (глюкокортикоидов) для формирования адаптации.
Известна исключительная роль пролактина в некоторых звеньях анти- и ноцицептивного ответа при различных повреждающих воздействиях [13]. Пролактин является одним из звеньев в процессах терморегуляции при стрессе. Его повышение балансирует работу центра терморегуляции, препятствуя развитию гипертермии [30].
Половые стероидные гормоны
Тестостерон является основным половым стероидом, обеспечивающим репродуктивную функцию в мужском организме. С другой стороны, довольно значительная роль тестостерона отведена в поддержании адекватного ответа организма на стрессовые воздействия. В экспериментах на животных выявлено, что тестостерон ингибирует гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальный ответ на стресс, тогда как эстрогены облегчают его [29].
Доказано, что стресс у животных вызывает подавление синтеза тестостерона и сперматогенеза за счет блокады гонадолибериновых рецепторов и, следовательно, отсутствия выброса ЛГ и ФСГ, приводящего к остановке секреции тестостерона. В то же время угнетение секреции тестостерона при хроническом воздействии экстремальных внешних факторов возможно и независимо от высокого содержания ЛГ за счет снижения чувствительности семенников к активирующему действию тропных гормонов [24].
Изменение функции гонад при стрессе во многом зависит от продолжительности воздействия экстремального фактора, его природы, исходного состояния организма. Эти факторы могут непосредственно затрагивать как центральное, так и периферическое звенья не только гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, но и других систем регуляции ответа, формируя определенный патогенетический механизм повреждения.
Продолжительность действия стрессора является определяющим фактором для синтеза тестостерона. В экспериментах на животных сочетание стресса с активной физической нагрузкой в первое время от момента воздействия выявляет увеличение уровня циркулирующего в крови тестостерона, однако при продолжающемся действии стрессора происходит его снижение. Первоначальное увеличение выброса тестостерона при стрессе в большей степени может быть связано с активацией гипоталамо-гипофизарной системы, активным выбросом гонадолиберина и, соответственно, ЛГ [16]. Аналогичные изменения уровня тестостерона наблюдались при экспериментальном модулировании стресса, связанного с повышением температуры окружающей среды [19]. В дальнейшем к этому процессу подключается симпатико-адреналовое звено (механизмы срочной адаптации), активные вещества которого оказывают ингибирующее действие на секрецию тестостерона [23]. При включении адренокортикального звена рецепторы на клетках Лейдига, где синтезируется тестостерон, как наиболее подверженные воздействию глюкокортикоидов, блокируются [25]. В то же время АКТГ, оказывающий стимулирующий эффект на нейроны, секретирующие гонадолиберин, способствует усиленной продукции гонадотропинов. В связи с этим наблюдается парадоксальная картина – на фоне повышения в крови ЛГ происходит дальнейшее существенное снижение уровня тестостерона [28]. Аналогичные реакции в ГГГС происходят и у человека. Наблюдения показали, что у мужчин продолжительные физические тренировки или нагрузки во время военной подготовки увеличивают уровень кортизола при неизменном ЛГ с одновременным снижением тестостерона [7].
При модулировании стрессового состояния со сниженной физической нагрузкой (иммобилизация) снижение секреции тестостерона происходит по иному патогенетическому пути. В этом случае кортиколиберин блокирует люлибериновые клетки, что, соответственно, приводит к ингибированию синтеза ЛГ и тестостерона [31].
Одним из возможных механизмов снижения уровня тестостерона, не связанным с секрецией гонадотропинов, считается сдвиг метаболизма в сторону катаболических процессов над анаболическими в результате гиперсекреции кортизола [17].
Прогестерон. Функциональная роль прогестерона распространяется далеко за пределы регуляции системы репродукции. Он относится к так называемой группе гормонов-нейростероидов, которые принимают непосредственное участие в функционировании и биосинтезе различных мозговых структур (гипоталамус, гипофиз, мозжечок и другие отделы). Они, являясь агонистами γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) и связываясь с ее рецепторами в структурах мозга, могут проявлять как седативные качества, так и противоположный эффект. Эффекторное действие прогестерона и его производных также проявляется во влиянии на когнитивную функцию, память, эмоции, антиноцицептивный ответ [8].
Прогестерон способен взаимодействовать не только с собственными рецепторами, но и рецепторами других гормонов, оказывая стимулирующий либо ингибирующий эффект. Так, известна роль его в блокировании действия кортикостероидов [21].
При стрессе, на начальных этапах, синтез прогестерона активируется посредством АКТГ, к которому есть специфические рецепторы [15]. Также большой вклад в стимулирование его секреции вносят половые стероидные гормоны тестикулярного происхождения либо надпочечникового (эстрадиол), который обеспечивает рецептивность клеток к прогестерону, индуцируя их экспрессию [12].
Эстрогены, как и другие стероидные гормоны, имеют многогранное значение в жизнедеятельности организма. Помимо непосредственного участия в функционировании системы репродукции, они обладают неспецифическим антистрессорным действием.
Эстрадиол оказывает модулирующий эффект на секрецию стресс-гормонов. При стрессе именно эстрогены, а не андрогены наиболее реактивны Показана прямая зависимость уровня эстрадиола с увеличением кортизола на начальных этапах развития стресса, что является одним из механизмов для реализации нейропротекторного эффекта. При этом повышение содержания эстрадиола тормозит чрезмерный выброс кортизола. Однако дальнейшее воздействие стрессовых факторов и, соответственно, гиперсекреция кортизола блокирует образование эстрадиола [3]. Также выявлена аналогичная зависимость секреции других стресс-гормонов от эстрадиола [1, 2].
Таким образом, гормоны гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси эндокринной регуляции, помимо своего основного предназначения, заключающегося в обеспечении функционирования системы репродукции, играют важнейшую роль в ответе на экстремальные воздействия внешней среды и адаптации организма.
Тиреоидные гормоны (тироксин – Т4, трийодтиронин – Т3) вызывают в организме многообразные физиологические эффекты. Они необходимы для обеспечения процессов роста и развития организма, дифференцировки тканей, регуляции обмена веществ и энергии, поддержания определенного уровня активности функциональных систем организма, развития адаптационных реакций
Одним из важнейших эффектов тиреоидных гормонов лежит их способность оказывать пермиссивное (разрешающее) действие в отношении чувствительности тканей организма к действию катехоламинов, т.е. Т3 и Т4 повышают чувствительность адренорецепторов к норадреналину и адреналину и увеличивают плотность некоторых адренорецепторов на поверхности клеток [8].
Изменения в тиреоидной системе регуляции тесно взаимосвязаны с адреналовым, гонадным звеньями. Вероятной причиной этого является наличие общих центральных механизмов регуляции. Функции тиреоидной, адреналовой и половой систем регулируются тропными гормонами передней доли гипофиза. Однако тиреотропин-ризилинг гормон (ТРГ, тиролиберин) гипоталамуса является не только стимулятором тиреотропного гормона (ТТГ), но и АКТГ, гонадотропных гормонов, пролактина гипофиза. Предполагается, что ТРГ может выполнять функцию своеобразного универсального регулятора тропных клеток передней доли гипофиза [18].
Состояния, связанные с изменениями в активности регуляторных стрессорных систем (при остром или хроническом стрессе, посттравматических стрессовых расстройствах, изменениях физической нагрузки), влияют и на функционирование гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси эндокринной регуляции [11].
В системе краткосрочной адаптации серотонин оказывает ингибирующий эффект на секрецию тиролиберина, и, соответственно, тиреотропного гормона, а норадреналин оказывает стимулирующее воздействие. В свою очередь, тиреоидные гормоны снижают выработку серотонина и норадреналина. С другой стороны, увеличение концентрации АКТГ, активация секреции кортизола (вещества долговременной адаптации) при психотравмирующей ситуации приводят к снижению выработки гормонов щитовидной железы, в частности тироксина [27].
Таким образом, данные литературы свидетельствуют, что в механизмах регуляции гомеостаза организма для обеспечения адаптации в ответ на стрессорные воздействия, изменения гормональной секреции представляют собой своеобразный каскад тесно взаимосвязанных реакций. Дисфункция в каком-либо звене требует включения резервных возможностей организма. Выяснение этих механизмов и их роли в патогенезе вызываемых нарушений – фундаментальная проблема биомедицинских исследований. Ее решение позволит совершенствовать способы профилактики и лечения заболеваний, в развитии которых стрессорный фактор играет определенную роль. Разработка и дополнительное использование препаратов, активирующих адаптацию к действию повреждающих факторов, значительно повысят эффективность основных терапевтических мероприятий при лечении этих заболеваний. Применение этих средств обеспечит эффект, приближенный к естественному, благоприятному течению заболевания.
Рецензенты:Марченко А.А., д.м.н., профессор, Военно-медицинская академия им С.М. Кирова, г. Санкт-Петербург;
Корчин В.И., д.м.н., профессор, академик РАЕН, Ханты-Мансийская государственная академия, г. Ханты-Мансийск.
Работа поступила в редакцию 30.10.2014.