Щитовидная железа (ЩЖ) – главная эндокринная железа, которая секретирует тириоидные гормоны. Хотя опухоли ЩЖ составляют 1–3 % от общего количества всех опухолей у человека [2; 3], в группе эндокринных опухолей данный показатель составляет 90 % и на него приходится 60 % смертности в данной группе опухолей [27]. Среди больных раком щитовидной железы, оперируемых по поводу узловых образований в неонкологических стационарах, правильный дооперационный диагноз устанавливается лишь в 54–61 % случаев, что приводит к выполнению заведомо нерадикальных операций [12].
Большинство опухолей ЩЖ развивается из фолликулярного эпителия и разделяется на доброкачественные и злокачественные опухоли [4]. Злокачественные карциномы ЩЖ на основании гистологического строения классифицируются на дифференцированный рак, медуллярный рак и недифференцированный рак ЩЖ. Дифференцированный рак: папиллярный рак (50–60 % всех раков ЩЖ) [6; 11; 15] и фолликулярный рак. Недифференцированный или анапластический рак ЩЖ – редкая и наиболее агрессивная форма злокачественных опухолей ЩЖ, состоящий частично или полностью из недифференцированных клеток, характеризуется стремительным экстраорганным инвазивным ростом, высокой частотой метастазирования и крайне плохим прогнозом независимо от метода лечения [16]. Папиллярный рак составляет 85 % от общего количества всех гистологических вариантов рака ЩЖ. На долю фолликулярного рака приходится 15 %, медуллярного 5 % и анапластического рака 1 % от количества всех опухолей [36].
Морфология папиллярного рака ЩЖ характеризуется архитектурной и ядерной особенностью: формирование сосочков, а также округлой или овальной формой ядер, неровностью ядер в виде вдавлений, зубчатости и складок. Нередко эти неровности ядер прогрессируют и принимают вид псевдовключений или бороздок [21]. Различные варианты папиллярного рака зачастую не вызывают трудностей при гистологической диагностике из-за особенностей гистоархитектоники, в то время как фолликулярный вариант папиллярного рака создает определенные трудности диагностики [14; 46]. Гистопатология фолликулярного рака меняется от хорошо дифференцированных фолликулярных структур до выраженной атипии [11], поэтому морфологи ищут различные дополнительные способы диагностики, в том числе иммуногистохимические с оценкой стандартных маркеров клеточной пролиферации и апоптоза [7; 13; 17] опухолевых и фоновых процессов в ЩЖ. На ранних стадиях фолликулярного рака порой очень трудно поставить правильный диагноз и обнаружить морфологические изменения [46].
Медуллярный рак ЩЖ – необычная опухоль, возникающая из нейроэндокринных парафолликулярных C-клеток, секретирующих кальцитонин, являющийся важным диагностическим маркером данного рака [25]. Со стороны гистологической диагностики определенных трудностей нет, хотя при менее дифференцированных вариантах данного рака некоторые морфологи испытывают ряд затруднений. Гистологически опухоль образована полигональными, округлыми или веретенообразными опухолевыми клетками с округлыми или вытянутыми соответственно форме клетки ядрами и эозинофильной зернистой цитоплазмой, разделенной прослойками соединительной ткани. Наряду с этим вариантом выделены фолликулярный, папиллярный, мелкоклеточный, светлоклеточный, онкоцитарный и смешанный медуллярно-фолликулярный, смешанный медуллярно-папиллярный варианты медуллярного рака ЩЖ [5], что вызывает новые трудности диагностики и лечения.
Анапластический рак ЩЖ железы по гистопатологии на основе морфологической классификации разделен на три варианта: сквамоидная, веретеноклеточная и гигантоклеточная карцинома. Данная опухоль имеет плохой прогноз из-за быстрого агрессивного роста опухоли [21; 43].
Рак ЩЖ, как и ряд других раков, протекает агрессивно. Полное выздоровление может быть достигнуто при надлежащей ранней диагностике. 5-летняя выживаемость при раке ЩЖ составляет почти 90 %, и изменяется в зависимости от типа и стадии рака. На ранних стадиях папиллярного и фолликулярного раков ЩЖ 5-летняя выживаемость может меняться и составляет от 85 до 95 %, но на более поздних стадиях прогноз очень плохой [37]. На сегодняшний день не существует единых и точных каких-либо критериев в отношении прогноза рака ЩЖ, пока только система TNM более предпочтительна, дающая информацию об опухоли и на ее данных можно сформулировать тот или иной прогноз для пациента [12; 38]. Смертность от рака ЩЖ может быть снижена, если ранняя диагностика будет высокоспецифичной. Для этого используют иммуногистохимические методы диагностики.
Рак ЩЖ может быть выставлен с использованием различных методов диагностики, но наиболее информативными являются методы аспирационной биопсии и гистологическое исследование опухоли [12], но одного гистологического метода для определения того или иного вида рака ЩЖ уже недостаточно. Между доброкачественными и злокачественными новообразованиями часто имеется схожесть морфологической структуры (фолликулярная и папиллярная структура), что создает определенные трудности в диагностике рака ЩЖ. Диагностика папиллярного рака ЩЖ не вызывает трудностей. Однако фолликулярный вариант папиллярного рака и узловая аденома по классическим гистологическим признакам друг от друга мало чем отличаются. Данный вариант рака характеризуется фолликулярными очагами роста, но клетки имеют характерные особенности ядер папиллярной карциномы. Можно ошибочно принять такую опухоль и за фолликулярную аденому. Для более точной диагностики рака ЩЖ, конечно, неплохо было бы выполнять генетические исследования, обнаруживая мутации и экспрессии генов, но это слишком долго и дорого. Диагноз рака ЩЖ можно с большой точностью поставить, используя различные биомаркеры при иммуногистохимическом исследовании (ИГХ) [40].
При раке ЩЖ мутация в разных онкогенах приводит к ингибированию апоптоза, пролиферации клеток и повышению экспрессии определенных рецепторов [34]. Часть биомаркеров рака ЩЖ, экспрессия которых обнаруживается при различных опухолях, представлена в таблице.
Тиреоидная пероксиадаза (ТГ) относится к крупномолекулярным олигомерным гликопротеинам. ТГ циркулируя в кровотоке, функционирует как матрица для синтеза тиреоидных гормонов и как белок-носитель, обеспечивающий хранение активных форм этих гормонов. После синтеза в тиреоцитах ТГ подвергается йодированию, суммарный уровень которого может определять иммуногенные свойства молекулы [9]. Увеличение в сыворотке ТГ отмечают при раке ЩЖ. Чувствительность и специфичность данного маркера на ранних стадиях рака при разграничивании доброкачественных и злокачественных опухолей низка, и данный маркер плохо помогает в ИГХ диагностике (поскольку его увеличение отмечают при аутоиммунных заболеваниях, при гиперпластических узелковых образованиях щитовидной железы). Поэтому для диагностики опухолей ЩЖ этот маркер использовать не стоит [34].
С целью решения проблем дифференциальной диагностики эффективным считается определение цитокератинов (cytokeratins – СК). Термин «цитокератин» был введен в конце 1970-х годов, когда были идентифицированы белки, из которых построены внутриклеточные промежуточные филаменты [31]. Определено более 20 различных СК, отличающихся по аминокислотному составу, молекулярному весу и изоэлектрической точке. Для разных типов эпителия характерны определенные группы СК. Фолликулярный эпителий, относящийся к простым однослойным, всегда содержит СК-7, 8, 18 и 19. Те же СК находят в эпителии всех типов доброкачественных и злокачественных новообразований ЩЗ. В папиллярных карциномах в местах плоскоклеточной метаплазии находят СК-1, 5, 6, 13, характерные для многослойного плоского эпителия. Эти же СК присутствуют в трабекулярных гиалинизированных аденомах [20]. Характер экспрессии CK-19 часто используется для дифференциации различных типов эпителиальных злокачественных образований [47]. При наличии иммуноэкспрессии данного маркера большое значение имеет распространенность окрашивания препарата: в большинстве случаев диффузное окрашивание говорит о папиллярном раке, фокальное может отмечаться при других злокачественных и доброкачественных новообразованиях [48]. Согласно некоторым источникам, данный маркер находится в фолликулярном эпителии 92 % папиллярных карцином и только 3 % доброкачественных новообразований [22]. По информации других авторов, цитокератин-19 экспрессируется в 100 % папиллярных карцином, как в классическом, так и в фолликулярном вариантах, не проявляет диффузной экспрессии ни в одной фолликулярной аденоме и фолликулярной карциноме и может быть использован в дифференциальной диагностике фолликулярного варианта папиллярного рака, фолликулярного рака и фолликулярной аденомы [23; 48].
Для диагностики опухолей ЩЖ используют также такой маркер, как НВМЕ-1 (hector battifora mesothelial cell-1), относящийся к группе полисахаридов и гликопротеинов, связанных с группами крови. Также он является антигеном поверхности мезотелиальных клеток, локализуется в клетках нормального эпителия бронхов и аденокарцином различного происхождения [22]. По данным литературы, экспрессия НВМЕ-1 при папиллярном раке ЩЖ варьируется от 78 до 100 % [23], при фолликулярном – от 84,6 до 100 % [22]. Экспрессия НВМЕ-1 наблюдается чаще при классических вариантах папиллярного рака, чем при фолликулярном. Некоторые авторы пишут, что экспрессия данного маркера наблюдается лишь в 50 % фолликулярных карцином. А на пластические и медуллярные карциномы не экспрессировали НВМЕ-1. В отдельных работах показано, что присутствие данного маркера фокально может обнаруживаться приблизительно в трети случаев узловых зобов [22]. Согласно P.S. de Matos [29], HBME-1 – самый чувствительный маркер для диагностики рака ЩЖ. Проведенное исследование других авторов [41] показывает, что специфичность, чувствительность и прогнозирующая ценность HBME-1 при раке ЩЖ составляла 100 %, 92,9 % и 90 % соответственно. Поэтому HBME-1 может быть полезным маркером при диагностике опухолей ЩЖ железы.
Иммуногистохимические маркеры и мутации ряда генов при различных гистологических вариантах рака ЩЖ [4; 10; 18; 30; 35; 42]
|
Гистологические варианты рака щитовидной железы |
ИГХ маркеры |
Изменения генома (мутации отдельных генов) |
Следствия |
|
Папиллярный рак |
Gal-3, hbme-1, ck-19, tpo, vegfr, egfr, cited-1, hgf |
Мутация генов – ret (особенно ret/ptc1 и ret/pect3), ras (более редкие), braf (часты), амплификация met (кодирует рецептор фактора роста гепатоцитов), e2f-1 |
Нарушение передачи сигнала в системе, замыкающейся на митоген-активированную протеинкиназу (МАПК) |
|
Фолликулярный |
Tpo, gal-3, vegfr, egfr |
Rat/Ras (часты), транслокация pax8/pparγ [28], pi3k-akt-pten |
Нарушение деятельности факторов транскрипции и сигналинга в МАПК-системе |
|
Медуллярный |
Calcitonin, vegfr, egfr, chromogranin |
Ret,c-met |
Нарушение функции RET-ассоциированной киназы |
|
Анапластический |
Egfr, vegfr |
мутации CTNNB1 (ассоциация с утратой кадхерина/ усиленной экспрессией бета-катенина), P53, ras, β-cat,c-met, PTEN (потеря гетерозиготности) |
Нарушение адгезии, межклеточных контактов, апоптоза и дифференцировки, клеточного сигналинга (в частности, сопряженного с PI3K/AKT) |
Такой часто используемый маркер для диагностики ЩЖ, как галектин-3 – многофункциональный белок, участвует в регуляции клеточного цикла, апоптоза и является посредником при взаимодействии поверхности клеток с экстрацеллюлярным матриксом. Как Bcl-2, галектин-3 подавляет апоптотическую стимуляцию [24]. При ИГХ исследовании в большинстве фолликулярных аденом отсутствовала экспрессия галектина-3, а в злокачественных новообразований определялась [22; 24; 44]. Самый большой процент экспрессии галектина-3 приходится на классический (100 %) и фолликулярный вариант папиллярного рака (91,7 %). Наличие же галектина-3 на клетках при фолликулярном раке отмечено в 58,8 % случаев [8; 22]. Данные литературы свидетельствуют, что наличие экспрессии галектина-3 при ИГХ-исследовании говорит о злокачественности опухоли с высоким уровнем чувствительности, специфичности и точности [7, 13]. На основании упомянутых выше показателей авторы пришли к выводу, что галектин-3 может служить маркером злокачественности опухолей ЩЖ. При это одновременная экспрессия галектина-3 и НВМЕ-1 наблюдалась в 87 % папиллярных опухолей [22]. С точки зрения диагностической значимости, оптимальной панелью маркеров, характерных для рака ЩЖ, могут служить галектин-3 и его сочетание с НВМЕ-1 [1].
Основными проявлениями злокачественного роста опухоли являются неограниченный инвазивный рост и метастазирование. Неоангиогенез – формирование новых сосудов, является важнейшим патогенетическим звеном, поддерживающим эти свойства [45]. Рост опухолей строго зависит от неоангиогенеза, а блокирование образования новых сосудов может его подавлять [32] Стимуляторы ангиогенеза включают такие факторы роста, как сосудистый эндотелиальный фактор роста, фактор роста фибробластов, трансформирующий фактор роста [26], которые активно используются в диагностике опухолей ЩЖ наряду с матриксными металлопротеиназами (ММП). ММП – представители семейства цинковых протеаз, участвующие в протеолитической деградации различных компонентов внеклеточного матрикса, осуществляют регулирующую и модулирующую функцию в неоангиогенезе за счет их комплексного участия в инвазивном росте и метастазировании опухоли.
Уже доказано, что в процессе внеклеточного протеолиза происходит высвобождение ангиогенных ростовых факторов, формируются проангиогенные центры связывания интегрина и активные факторы клеточной миграции. Показано, что ММП-2, 7, 9 играют критическую роль в процессе неоангиогенеза и инициируют образование cосудов в начальной стадии васкуляризации опухоли [19; 45]. Экспрессия ММП 2 и 9 отмечается в папиллярных опухолях, 2 и 7 в начале процесса малигнизации фолликулярных опухолей. Ряд авторов говорит, что данные ММП не могут быть использованы как диагностические маркеры опухолевого процесса или факторы прогноза [39], но по данным других авторов ММП-2 требует более детального изучения ее влияния на инвазию и прогноз [33].
Проведенный анализ литературы показывает, что использование нескольких видов различных маркеров увеличивает точность диагностики рака ЩЖ, а использование ряда дополнительных биомаркеров может помочь разработать новые и более точные прогностические критерии. Наряду с использованием традиционных диагностических методов диагностики рака ЩЖ, нужно шире внедрять использование биомаркеров различных групп, свойств, специфичности для понимания молекулярных процессов развития рака, его прогрессирования. Все это позволит улучшить методы и способы лечения данного заболевания на молекулярном уровне.
Рецензенты:
Высоцкий Ю.А., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой нормальной анатомии, Алтайский государственный медицинский университет, г. Барнаул;
Талалаев С.В., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой гистологии, Алтайский государственный медицинский университет, г. Барнаул.
Работа поступила в редакцию 30.12.2014.