Scientific journal
Fundamental research
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,087

THE SYNTHESIS OF S-(4-PHENOXYPHENYL)ACETAMIDE DERIVATIVES OF 6-SUBSTITUTED 2-THIOURACILS AS POSSIBLE ANTIVIRAL AGENTS

Geysman A.N. 1 Lysenko K.N. 2
1 Volgograd Centre for Medical Research
2 Volgograd State Medical University
Путем направленного синтеза были получены аналоги 5- и 6-замещенных производных 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1H)-она (2-тиоурацила), содержащие диарильный 4-феноксианилиновый фрагмент, связанный с гетероциклическим ядром посредством ацетамидного линкера. Исходные аналоги 2-тиоурацила были получены с использованием литературных методик конденсации тиомочевины с различными производными этил-4-оксобутаноата (ацетоуксусного эфира). Полученные 2-тиоурацилы подвергали селективному S-алкилированию 2-хлор-N-(4-феноксифенил)ацетамидом в среде диметилформамида в присутствии карбоната калия в качестве основания. Целевые соединения образовывались с выходами 63–76 %. Структуры синтезированных целевых и промежуточных соединений доказаны методами 1H- и 13С-ЯМР спектроскопии, чистота – методом тонкослойной хроматографии. Благодаря комбинации нескольких фармакофорных фрагментов (диарилэфирного, арилацетамидного, а также привилегированной основы 2-тиоурацила) полученные вещества рассматриваются как кандидаты в противовирусные агенты широкого профиля действия.
Analogs of 5- and 6-substituted derivatives of 2-thioxo-2,3-dihydropyrimidin-4(1H)-one (2-thiouracil) containing a diaryl-type 4-phenoxyaniline group connected to heterocyclic core via acetamide linker were synthesized. Starting 2-thiouracil analogs were obtained via condensation of thiourea with different ethyl-4-oxobutanoate (acetoacetic ether) derivatives as previously described. Resulting 2-thiouracils were subjected to selective S-alkylation with 2-chloro-N-(4-phenoxyphenyl)acetamide in dimethylformamide with potassium carbonate as base. Target compounds were afforded in 63-76 % yields. The structures of target compounds were confirmed by 1H- and 13С-NMR spectroscopy, their purity was checked by thin layer chromatography. Target structures combine several pharmacophore motifs (diaryl ether, arylacetamide and 2-thiouracil as privileged scaffold) and can be considered as prospective broad spectrum antiviral agents.
2-thiouracil derivatives
diphenyl ether derivatives
antiviral agents
hepatitic C virus
HIV
1. Geysman A.N., Novikov M.S. Izv. Volgogradsk. Gos. Tech. Un-ta, 2013, Vol. 11, no. 19 (122), рр. 5–24.
2. Geysman A.N. [et al.], Fundament. Issledov, 2013, no. 10–15, рр. 3477–3480.
3. Novikov M.S., Ozerov A.A, Sim O.G., Khim. Geterotsikl. Soedin., 2005, no. 8, рр. 1213–1218.
4. Novikov M.S., Ozerov A.A, Sim O.G., Khim. Geterotsikl. Soedin., 2004, no. 1, рр. 35–42.
5. Prokofjeva M.M. [et al.], Doklady akad. nauk, 2012, 447, no. 3, рр. 338–339.
6. Bollini M. [et al.], J. Med. Chem., 2011, Vol. 54, no. 24, рр. 8582–8591.
7. Cho S.-D. [et al.], J. Org. Chem., 2003, Vol. 68, no. 20, рр. 7918–7920.
8. Coppola N. [et al], World J. Virol, 2015, Vol. 4, no. 1, рр. 1–12.
9. Matyugina E.S. [et al.], MedChemComm., 2013, no. 4, рр. 1443-1451.
10. Novikov M.S. [et al.], Bioorg. Med. Chem., 2011, Vol.19, no. 19, рр. 5794–5802.
11. Pfefferkorn J.A. [et al.], Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, Vol. 15, no. 11, рр. 2812–2818.
12. Stammers T.A. [et al.], Bioorg. Med. Chem. Lett., 2013, Vol. 23, no. 24, рр. 6879–6885.
13. Tiew K.-C. [et al.], Bioorg. Med. Chem., 2012, Vol. 20, no. 3, рр. 1213–1221
14. Yu M. [et al.], Chem. Biol. Drug Des., 2011, Vol. 78, no. 4, рр. 596–602.
15. Yu M. [et al.], ChemMedChem., 2011, Vol. 6, no. 5, рр. 826–833.

Вирусные инфекции представляют серьезную угрозу современной цивилизации в связи с чрезвычайно высокими темпами изменчивости вирусов, способности их к длительному персистированию в организме, влиянии на иммунную систему, что делает эрадикацию таких инфекций затруднительной. Летальность от некоторых видов вирусных инфекций остается довольно высокой, несмотря на форсированную разработку вакцин и противовирусных агентов. Актуальность проблемы коморбидности некоторых инфекций, связанной с путями их распространения, в частности ВИЧ и вирусных гепатитов, делает очевидной необходимость поиска соединений, способных оказывать одновременное действие на несколько вирусных мишеней [8].

В качестве исходного билдинг-блока для создания новых потенциальных противовирусных агентов нами предложен фрагмент дифенилового эфира. Диарилэфирный фармакофор является одним из характерных структурных элементов ингибиторов РНК-содержащих вирусов семейства Flaviviridae, таких как вирусы лихорадки Денге, лихорадки Западного Нила (соединение 1) [13], а также вируса гепатита С (2-3) [11, 12].

pic_19.wmf

На основе диароматического каркаса были разработаны различные семейства ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (РНК-зависимой ДНК-полимеразы) ВИЧ (ННИОТ), обладающие активностью в диапазоне от микро- до пикомолярного уровня концентраций (4-5) [5, 6, 9, 10].

pic_20.wmf

Замещенные производные 2-тиоурацила зарекомендовали себя как высокоэффективные ингибиторы репродукции ВИЧ [1]. На основе гетероциклического фрагмента 2-тиоурацила разработана группа ННИОТ – S-DABO (дигидроалкилтиобензилокспиримидины), содержащие арильный заместитель в положении 6 и замещенные по атому серы вторым ароматическим фрагментом через ацетамидный линкер (6). Среди производных данного класса известны противовирусные агенты двойного действия, активные в отношении ВИЧ и вируса гриппа (подтипов H1N1 и H3N2) [14, 15].

Целью настоящего исследования является синтез новых 5- и 6-замещенных производных тиоурацила, содержащих диарилэфирный фармакофор, связанный ацетамидным линкером с атомом серы, в качестве потенциальных антивирусных агентов широкого спектра действия.

pic_21.wmf

Результаты исследования и их обсуждение

Синтез целевых S-замещенных производных 2-тиоурацила был проведен в два этапа. На первом этапе взаимодействием тиомочевины и замещенных производных ацетоуксусного эфира (7-15) в растворе метанола в присутствии метилата натрия в качестве основания в соответствии с известной методикой [2, 3] были получены соответствующие 2-тиоурацилы. На втором этапе обработкой тиоурацилов (16-24) 2-хлор-N-(4-феноксифенил)ацетамидом (25), полученным по ранее описанной методике [7], были синтезированы целевые S-(4-феноксифенил)ацетамидные производные 2-тиоурацилов (26-34) [4] (рисунок).

Физико-химические характеристики и выходы целевых продуктов приведены в таблице.

pic_22.wmf

Схема синтеза S-(4-феноксифенил)ацетамидных производных 6-замещенных 2-тиоурацилов

Физико-химические характеристики S-(4-феноксифенил)ацетамидных производных 6-замещенных 2-тиоурацилов

Соединения

R1

R2

Выход, %

Тпл, ºC

Rf*

26

CH3

H

76

218–220

0,21

27

CH3

CH3

67

239–241

0,56

28

н–C3H7

H

73

218–220

0,55

29

CH3

C6H5–CH2

64

220–221

0,68

30

CH3

C6H5–O– (CH2)2

63

212–213

0,67

31

4–CH3–C6H4–O–CH2

H

72

252,5–254,5

0,61

32

4–CH3–C6H4–CH2–O–CH2

H

68

220–221

0,63

33

(C6H5)2–CH–O–CH2

H

75

194–195

0,66

34

C6H5–O–(CH2)2–O–CH2

H

66

198–199

0,57

Примечание. * толуол-ацетон 1:2.

Материалы и методы исследования

Спектры ЯМР 1H- и 13С регистрировали на спектрометре Bruker Avance-400 (400 МГц для 1H-, 100 МГц для 13С) в ДМСО-D6, внутренний стандарт ТМС. Тонкослойную хроматографию выполняли на пластинах Merck TLC Silica gel 60 F254, проявление в УФ-свете с помощью УФ-лампы VL-6.LC (Франция). Температуры плавления измерены в стеклянных капиллярах на приборе Mel-Temp 3.0 (Laboratory Devices Inc., США).

2-[(4-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-(4-феноксифенил)-ацетамид (26). К раствору 1,00 г (7,00 ммоль) 6-метил-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1H)-она (16) в 15 мл диметилформамида добавляли 1,16 г (8,40 ммоль) прокаленного калия карбоната. Полученную смесь перемешивали при 80 °С в течение 1 часа, затем охлаждали до комнатной температуре, после чего прибавляли 1,92 г (7,35 ммоль) 2-хлор-N-(4-феноксифенил)ацетамида (25). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, фильтровали, фильтрат упарили в вакууме. К полученному остатку прибавляли 50 мл воды и 5 мл ледяной уксусной кислоты. Выпавший осадок отфильтровали и перекристаллизовывали из смеси изопропанол-диметилформамид (3:1). 1Н ЯМР-спектр, δ, м.д., J (Гц): 2;14 с (3H, CH3), 4;06 с (2H, CH2), 5,99 c (1H, H-5), 6,94–7,00 м (4H, H-2′, H-3′, H-5′, H-6′), 7,07–7,11 м (1H, H-4″), 7,33–7,37 м (2H, H-3″, H-5″) 7,58–7,60 м (2H, H-2″, H-6″), 10,31 c (1H, CO–NH). 13C ЯМР-спектр, δ, м.д.: 23,47; 35,37; 107,05; 118,21; 119,80; 121,20; 123,32; 130,27; 135,10; 152,22; 157,62; 166,12,

Соединения 27-34 были получены аналогично из соответствующих 2-тиоурацилов 17-25 и 2-хлор-N-(4-феноксифенил)ацетамида (25).

2-[(4;5-Диметил-6-оксо-1;6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-(4-феноксифенил)-ацетамид (27). 1Н ЯМР-спектр, δ, м.д., J (Гц): 1,86 c (3H, C5–CH3), 2,16 с (3H, C6–CH3), 4,03 c (2H, SCH2), 6,94–7,01 м (4H, H-2′, H-3′, H-5′, H-6′), 7,07–7,11 т (1H, J = 7,46; H-4″), 7,34-7,38 м (2H, H-3″, H-5″), 7,57–7,59 м (2H, H-2″, H-6″), 10,28 c (1H, CO–NH), 12,54 уш. с (1H, N3H). 13C ЯМР-спектр, δ, м.д.: 10,71; 35,21; 118,22; 119,80; 121,18; 123,33; 130,28; 135,12; 152,21; 157,62; 166,18,

2-[(6-Оксо-4-пропил-1;6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-(4-феноксифенил)-ацетамид (28). 1Н ЯМР-спектр, δ, м.д., J (Гц): 0,73–0,77 т (3H, J = 7,34; CH3), 1,50–1,55 м (2H, CH2–CH3), 2,31-2,34 т (2H, J = 7,34; CH2-C6), 4,04 c (2H, SCH2), 5,95 уш. с (1H, H-5), 6,92–7,01 м (4H, H-2′, H-3′, H-5′, H-6′), 7,07–7,10 т (1H, J = 7,34; H-4″), 7,32–7,38 м (2H, H-3″, H-5″), 7,57–7,61 м (2H, H-2″, H-6″), 10,26 c (1H, CO-NH), 12,56 уш. c (1H, N3H). 13C ЯМР-спектр, δ, м.д.: 13,76; 20,88; 35,37; 118,12; 119,81; 121,04; 123,28; 130,26; 135,31; 152,06; 157,69; 166,00,

2-[(5-Бензил-4-метил-6-оксо-1;6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-(4-фенокси-фенил)ацетамид (29). 1Н ЯМР-спектр, δ, м.д., J (Гц): 2,15 с (3H, CH3), 3,73 c (2H, CH2–C6H5), 4,06 c (2H, SCH2), 6,93–7,00 м (4H, H-2′, H-3′, H-5′, H-6′), 7,07–7,17 м (4H, H-4″, H-2‴, H-4‴, H-6‴), 7,22–7,25 м (2H, H-3‴, H-5‴), 7,33–7,37 м (2H, H-3″, H-5″), 7,56–7,60 м (2H, H-2″, H-6″), 10,29 c (1H, CO–NH), 12,73 уш. с (1H, N3H). 13C ЯМР-спектр, δ, м.д.: 30,34; 35,26; 118,23; 119,78; 121,20; 123,34; 126,19; 128,32; 128,63; 130,28; 135,09; 140,08; 152,23; 157,60; 166,08,

2-{[4-Метил-6-оксо-5-(2-феноксиэтил)-1;6-дигидропиримидин-2-ил]сульфанил}-N-(4-феноксифенил)ацетамид (30). 1Н ЯМР-спектр, δ, м.д., J (Гц): 2,24 с (3H, CH3), 2,80–2,83 т (2H, J = 6,8; CH2–С5), 4,00–4,03 т (2H, J = 7,0; CH2O), 4,06 c (2H, SCH2), 6,87–7,01 м (7H, H-2′, H-3′, H-5′, H-6′, H-2‴, H-4‴, H-6‴), 7,07-7,11 т (1H, J = 7,34; H-4″), 7,22-7,26 т (2H, J = 7,83; H-3‴, H-5‴), 7,33–7,37 т (2H, J = 7,95; H-3″, H-5″), 7,58–7,61 м (2H, H-2″, H-6″), 10,30 c (1H, CO-NH), 12,73 уш. с (1H, N3H). 13C ЯМР-спектр, δ, м.д.: 21,77; 25,61; 35,24; 65,57; 114,60; 118,24; 119,78; 120,77; 121,20; 123,33; 129,78; 130,27; 135,11; 152,25; 157,61; 158,66; 166,11,

2-{[6-Оксо-4-((4-метилфенокси)метил)-1;6-дигидропиримидин-2-ил]сульфанил}-N-(4-феноксифенил)ацетамид (31). 1Н ЯМР-спектр, δ, м.д., J (Гц): 2,20 с (3H, CH3), 4,09 c (2H, SCH2), 4,81 c (2H, CH2–С6), 6,12 уш. с (1H, H-5), 6,78–6,80 д (2H, J = 8,56; H-3′, H-5′), 6,92–6,94 д (2H, J = 7,83; H-2‴, H-6‴), 6,98–7,00 м (2H, H-2′, H-6′), 7,03–7,10 м (3H, H-4″, H-3‴, H-5‴), 7,31–7,35 м (2H, H-3″, H-5″), 7,61–7,63 д (2H, J = 9,05; H-2″, H-6″), 10,30 c (1H, CO–NH), 12,81 уш. с (1H, N3H). 13C ЯМР-спектр, δ, м.д.: 20,37; 35,50; 68,68; 114,77; 118,19; 119,81; 121,19; 123,31; 130,25; 135,15; 152,24; 155,76; 157,61; 166,00,

2-{[4-(((4-Метилбензил)окси)метил)-6-оксо-1;6-дигидропиримидин-2-ил]сульфанил}-N-(4-феноксифенил)ацетамид (32). 1Н ЯМР-спектр, δ, м.д., J (Гц): 2,26 с (3H, CH3), 4,04 c (2H, SCH2), 4,24 c (2H, CH2–С6), 4,50 c (2H, CH2–C1‴), 6,13 уш. с (1H, H-5), 6,94–6,98 м (4H, H-2′, H-3′, H-5′, H-6′), 7,08–7,14 м (3H, H-4″, H-3‴, H-5‴), 7,20–7,22 м (2H, H-2‴, H-6‴), 7,33–7,37 м (2H, H-3″, H-5″), 7,54–7,56 м (2H, H-2″, H-6″), 10,24 c (1H, CO–NH), 12,70 уш. с (1H, N3H). 13C ЯМР-спектр, δ, м.д.: 21,06; 35,37; 70,72; 72,27; 118,22; 119,76; 121,23; 123,34; 128,04; 129,21; 130,28; 153,03; 137,15; 152,24; 157,61; 165,96,

2-{[4-((Дифенилметокси)метил)-6-оксо-1;6-дигидропиримидин-2-ил]сульфанил}-N-(4-феноксифенил)ацетамид (33). 1Н ЯМР-спектр, δ, м.д., J (Гц): 4,00 c (2H, SCH2), 4,23 c (2H, CH2-C6), 5,59 c (1H, CH), 6,21 уш. с (1H, H-5), 6,94–6,98 м (4H, H-2′, H-3′, H-5′, H-6′), 7,09-7,13 м (1H, H-4″), 7,21–7,25 м (2H, H-3″, H-5″), 7,30–7,40 м (10H, ароматические H), 7,47–7,50 м (2H, J = 8,8; H-2″, H-6″), 10,18 c (1H, CO-NH), 12,77 уш. с (1H, N3H). 13C ЯМР-спектр, δ, м.д.: 35,35; 69,54; 82,80; 118,31; 119,71; 121,24; 123,39; 126,82; 127,80; 128,78; 130,29; 134,94; 142,24; 152,29; 157,58,

2-[(6-Оксо-4-((2-феноксиэтокси)метил)-l,6-дигидропиримидин-2-ил]сульфанил}-N-(4-феноксифенил)ацетамид (34). 1Н ЯМР-спектр, δ, м.д., J (Гц): 3,79–3,82 дд (2H, J = 5,38 и 3,67; C6–CH2–O–CH2), 4,06 c (2H, SCH2), 4,08–4,10 дд (2H, J = 5,38 и 3,42; C6H5–O–CH2), 4,33 c (2H, CH2–C6), 6,17 уш. с (1H, H-5), 6,90–7,00 м (7H, H-2′, H-3′, H-5′, H-6′, H-2‴, H-4‴, H-6‴), 7,07–7,11 м (1H, H-4″), 7,24–7,28 м (2H, H-3‴, H-5‴), 7,33–7,37 м (2H, H-3″, H-5″), 7,57–7,61 м (2H, H-2″, H-6″), 10,27 c (1H, CO–NH), 12,74 уш. с (1H, N3H). 13C ЯМР-спектр, δ, м.д.: 35,38; 67,23; 69,50; 71,76; 114,73; 118,23; 119,78; 120,95; 121,21; 123,34; 129,80; 130,28; 135,08; 152,26; 157,59; 158,71; 165,95,

Выводы

Осуществлен синтез 9 новых, не описанных в литературе S-ацетанилидных производных 2-тиоурацила, содержащих диарилэфирный фармакофор. Полученные соединения рассматриваются как перспективные противовирусные агенты.

Рецензенты:

Ганичева Л.М., д.фарм.н., доцент кафедры управления и экономики фармации, медицинского и фармацевтического товароведения, Волгоградский государственный медицинский университет, г. Волгоград;

Симонян А.В., д.фарм.н., профессор кафедры фармацевтической технологии и биотехнологии, Волгоградский государственный медицинский университет, г. Волгоград.