Галоперидол широко применяется в клинической практике в качестве антипсихотического средства при лечении шизофрении, различных психозов, а также для купирования психомоторного возбуждения различного генеза. Действие нейролептика обусловлено способностью блокировать дофаминовые D2-рецепторы центральной нервной системы и модулировать деятельность пептидергических систем. Однако молекулярные механизмы влияния галоперидола на функционирование регуляторных пептидов остается невыясненным.
Уровень биологически активных пептидов в организме контролируется пептидгидролазами, которые участвуют в их процессинге и деградации. Одним из таких ферментов является карбоксипептидаза М (КП М) - мембраносвязанная экзопептидаза, отщепляющая остатки аргинина и лизина с С-конца пептидов.
Целью нашей работы было изучение влияния однократного и хронического введения галоперидола на активность КП М в тканях самцов крыс.
В ходе нашего исследования было обнаружено, что введение галоперидола увеличило активность КП М в гипоталамусе через 4 часа после воздействия на 97%, через 24 часа на 51% относительно контрольной группы. В четверохолмии, мозжечке и гиппокампе активность через 4 часа была выше, чем у контроля, на 97, 30 и 86% соответственно. Увеличение активности фермента в 2,3 раза по сравнению с контрольными животными наблюдалось в стриатуме через 24 часа после инъекции. В больших полушариях активность КПМ была выше, чем у контроля, через 0,5 часа на 58% и через 24 часа на 44%. Таким образом, однократное введение галоперидола привело к повышению активности фермента в отделах мозга, которое сохранялось на протяжении 24 часов.
Эти данные согласуются со сведениями о том, что под влиянием галоперидола увеличивается уровень многих нейропептидов. Вероятно, увеличение активности КП М связано с инактивацией большого количества пептидов, секретируемых из клетки в ответ на данное воздействие.
Потребление животными галоперидола в течение 10 дней вызвало достоверное снижение активности КП М только в стриатуме и составило 60% от значения нормы.
Седативное свойство галоперидола может проявляться благодаря накоплению α-неоэндорфина и динорфина 1-13, молекулы которых возможно инактивируются при участии КПМ. Таким образом, понижение активности фермента будет приводить к накоплению биологически активных пептидов и возникновению седативного эффекта.
Считают, что карбоксипептидаза М участвует в инактивации или модулировании активности пептидных гормонов до или после их взаимодействия с рецепторами. Поэтому одним из возможных механизмов проявления свойств нейролептика может быть изменение деятельности пептидных гормонов путем изменения активности исследуемого фермента.
Таким образом, полученные результаты позволяют предположить, что одним из механизмов влияния нейролептиков на уровень биологически активных пептидов может быть изменение активности ферментов их обмена, в частности карбоксипептидазы М.