Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,087

ФАКТОРЫ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ГЕСТОЗЕ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА

Радьков О.В., Калинкин М.Н., Заварин В.В.
Исследована активность ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), ренина и концентрация альдостерона в плазме крови у больных гестозом в зависимости от полиморфизма гена АПФ. Установлено, что при гестозе у носителей DD генотипа изучаемого полиморфизма отмечается наибольшая активность АПФ и наименьшая ренина. Концентрация альдостерона не зависит от полиморфизма гена АПФ, но при гестозе достоверно снижается.
гестоз
ренин
ангиотензин-превращающий фермент
альдостерон
полиморфизм генов.

Возникновение гестоза оказывает крайне неблагоприятное влияние на здоровье матери, плода и новорожденного, однако патогенез этого осложнения беременности изучен недостаточно. Гемодинамическая адаптация к нормальной беременности тесно связана с ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (РААС). При физиологической беременности активность и концентрация прессорных факторов РААС, таких, как ренин и ангиотензин II, увеличивается, однако они уравновешены депрессорным отделом РААС, представленным ангиотензином (1-7) [4, 5]. Вместе с тем нормальной гестации сопутствует снижение тканевой чувствительности к прессорным влияниям компонентов РААС, тогда как нарушение рецепции ангиотензина II - важное звено вформировании гестоза [2, 7]. Ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) - ключевой фермент РААС, он генерирует ангиотензин II и инактивирует ангиотензин (1-7). Установлен инсерционно-делеционный полиморфизм гена АПФ, связанный с различной активностью этого энзима [1, 3, 8]. Однако в этой связи остается неясным, влияет ли этот полиморфизм на активность комплекса факторов РААС при гестозе.

Цель исследования

Исследовать активность факторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при гестозе в зависимости от полиморфизма гена АПФ.

Материалы и методы

Обследовано 98 беременных, из которых 64 больных гестозом: 41 женщина с ранним началом этого осложнения беременности (до 34-ой недели) и 23 пациентки с поздним (после 34-й недели). Контрольная группа - 34 здоровых беременных. Критериями исключения были возраст моложе 20 лет, многоплодная беременность, хроническая и симптоматическая артериальная гипертензия, сахарный диабет, отказ от проводимого исследования.

Для типирования I/D полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) выделение тотальной геномной ДНК пациенток из 100 мкл цельной венозной крови, стабилизированной ЭДТА, проводили сорбентным методом с использованием набора «Diatom DNA Prep 100»
(ООО Лаборатория «Изоген», РФ). I/D полиморфизм Alu-повтора в 16 интроне (rs4340) гена ACE типировали методом анализа полиморфизма длин амплификационных фрагментов с помощью набора реагентов «АмплиКит-ACE» (ООО «АмплиКит», Санкт-Петербург, РФ) с детекцией в агарозном геле. Активность ренина (ренин+ангиотензин I) и АПФ в плазме крови, а также концентрацию альдостерона определяли иммуноферментным методом.

Статистическая обработка материала выполнена с помощью пакета SPSS 16.0 for Windows (SPSS Inc., США). Распределение генотипов проверяли на соответствие закону Харди-Вайнберга. Частота генотипов и аллелей оценена критерием χ2. Для оценки статистической значимости различий применен дисперсионный анализ с последующим проведением множественных сравнений. Различия значимы при p<0,05.

Результаты и их обсуждение

Срок беременности к моменту родов у больных был меньше, чем в контроле, что связано с необходимым досрочным родоразрешением у некоторых пациенток (табл. 1). Вместе с тем задержка внутриутробного развития плода в сочетании с недоношенностью обусловили низкую массу тела детей, родившихся от больных матерей.

Таблица 1

Клиническая характеристика групп здоровых и больных гестозом (М±m)

Характеристики

Здоровые (n=34)

Больные (n=64)

p

Возраст, лет

26,7±4,2

29,3±6,7

0,3

ИМТ до беременности, кг/м2

21,4±3,1

23,2±2,6

0,15

ИМТ перед родами, кг/м2

28,2±4,8

30,9±6,3

0,2

Срок родоразрешения, недель

39,4±1,2

33,2±3,8

0,03

Вес новорожденного, граммов

3640±370

2120±460

0,002

Среднесуточное САД, мм рт.ст.

106,23±4,05

131,43±3,86*

0,002

Среднесуточное ДАД, мм рт.ст.

64,38±1,7

80,22±4,15*

0,004

* - различие по данному показателю между здоровыми и больными статистически
 значимо (
p<0,05); ИМТ - индекс массы тела; САД  - систолическое артериальное давление; ДАД - диастолическое артериальное давление

Индекс массы тела, как до беременности, так и перед родами, достоверно не различался между группами, несмотря на то, что избыточная масса тела относится к факторам риска гестационной гипертензии [6]. Видимо, это связано с тем, что большинство больных имели раннее начало гестоза, когда в патогенезе гипертензии преобладают плацентарные нарушения над метаболическими. С этим обстоятельством, по нашему мнению, связаны и значительные среднесуточные показатели АД, полученные при суточном мониторировании.

Распределение частот генотипов и аллелей у здоровых беременных и при гестозе для I/D полиморфизма гена АСЕ соответствовало закону Харди-Вайнберга. Частота генотипов и аллелей изучаемого полиморфизма в группах достоверно не различалась. Генотип DD отмечен у 8 (23,5 %) здоровых беременных и у 18 (28,1 %) больных гестозом, ID - 15 (44,1 %) и 32 (50,0 %), II -
11 (32,4 %) и 14 (21,9 %) соответственно. Аллель D - 31 (45,6 %) и 68 (53,1 %), I -
37 (54,4 %) и 60 (46,9 %) соответственно. Возможно, полученные нами результаты связаны с малочисленностью изучаемых подгрупп, тогда как более однозначные выводы можно сделать при статистически достаточном увеличении числа обследованных. В работах, проведенных в больших популяциях, установлена строгая зависимость между I/D полиморфизмом АСЕ и гестозом, так, носители DD генотипа этого полиморфного маркера составляют группу риска по его возникновению [1, 3]. Однако Galão A.O. et al. [8] не находят различий по данному полиморфному маркеру у здоровых беременных и больных гестозом.

В подгруппах генотипов изучаемого полиморфного маркера исследована активность АПФ, ренина и концентрация альдостерона (табл. 2).

Активность АПФ у здоровых беременных в подгруппе носителей DD генотипа была выше при сравнении с гетерозиготным вариантом и II гомозиготами (p<0,05).

Распределение активности АПФ в подгруппах генотипов I/D полиморфизма гена АСЕ у больных гестозом соответствовало группе контроля. Вместе с тем активность этого энзима статистически значимо превысила показатели, полученные у здоровых беременных, в группе гетерозигот и среди носителей DD генотипа (p<0,05). Считается, что активность АПФ является лимитирующей для всей РААС, причем преимущественно в условиях формирования гестоза [1, 3]. В последнее время установлено, что нарушение функции РААС при гестозе связано с образованием аутоиммунных антител к рецепторам ангиотензина II, модулирующим активность последних при сравнении с нормальным лигандом [2]. Поэтому, видимо, при формировании гестоза абсолютное увеличение активности АПФ не всегда является определяющим, а дополняет аутоиммунный процесс.

Распределение активности ренина у здоровых беременных зависело от I/D полиморфного маркера гена АСЕ. Наименьшая активность этого фактора РААС отмечена у носителей DD генотипа, что было прямо противоположно распределению активности АПФ (p<0,05). Считается, что активность ренина в течение нормальной беременности прогрессивно увеличивается, обеспечивая гестационную адаптацию гемодинамики [4].

Таблица 2

Факторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в зависимости
от I/D полиморфизма гена ACE у здоровых беременных и больных гестозом (M±σ)


Группа пациенток

Генотип

II

ID

DD

АПФ, ед/л

Здоровые (n=34)

22,6±4,1

31,2±3,5

46,1±8,3*

Больные (n=64)

23,4±2,1

38,6±4,4#

57,2±7,4*#

Ренин, нг/мл/ч

Здоровые (n=34)

4,1±1,1

3,4±2,1

2,2±1,2*

Больные (n=64)

2,1±1,7#

1,8±0,4#

1,3±0,8*#

Альдостерон, пг/мл

Здоровые (n=34)

442,8±56,8

483,7±45,8

394,1±64,3

Больные (n=64)

292,4±34,2#

361,5±29,3#

355,4±32,1

* - различие по данному показателю между DD генотипом и другими статистически значимо (p<0,05); #  - различие по данному показателю между здоровыми и больными статистически значимо (p<0,05)          

Активность ренина достоверно была ниже при гестозе, причем наибольшее снижение активности этого фактора отмечено у носителей DD генотипа I/D полиморфизма гена АСЕ (p<0,05). Несмотря на то, что при гестозе активность ренина плазмы снижается, в плацентарной ткани экспрессия его гена возрастает при сравнении со здоровыми беременными [5]. Увеличение активности плацентарного ренина при гестозе происходит сочетанно с другими компонентами тканевой РААС, причем при этом отмечается реципрокное торможение активности циркулирующей РААС [7]. Вместе с тем необходимо отметить, что установленная нами зависимость активности плазменного ренина, видимо, связана с уровнем ангиотензина II в плазме крови, лимитированной активностью АПФ. Ангиотензин II является основным тормозящим фактором активности циркулирующей РААС при гестозе в ответ на активацию ее тканевого плацентарного отдела [1, 2].

Плазменная концентрация альдостерона снижена у носителей II генотипа, гетерозигот (p<0,05) и DD гомозигот (p=0,08) при гестозе по сравнению со здоровыми. Однако между подгруппами I/D полиморфизма гена АСЕ в обеих группах беременных достоверных различий не установлено. Концентрация альдостерона плазмы определяется преимущественно активностью альдостеронсинтетазы и во многом зависит от чувствительности надпочечников к стимуляции ангиотензином II [4]. Несмотря на относительное уменьшение концентрации альдостерона, тканевая чувствительность при гестозе к нему может возрастать, влияя на метаболизм натрия и его распределение в тканях [9]. Таким образом, активность факторов РААС дифференцированно зависит от I/D полиморфизма гена АСЕ.

Выводы

  1. Наибольшая активность АПФ отмечается у носителей генотипа DD полиморфизма I/D гена АСЕ.
  2. Активность АПФ при гестозе выше, чем у здоровых беременных, она зависит от генотипов полиморфного маркера I/D гена АСЕ, увеличиваясь от II гомозигот к DD гомозиготному варианту этого полиморфизма.
  3. Активность ренина плазмы при гестозе снижается, причем наименьшая его активность обнаружена у носителей DD генотипа I/D полиморфного маркера гена АСЕ.

Плазменная концентрация альдостерона у больных гестозом уменьшается при сравнении со здоровыми беременными, однако она не зависит от I/D полиморфизма гена АСЕ.

Список литературы

  1. Angiotensin-converting enzyme and adducin-1 polymorphisms in women with preeclampsia and gestational hypertension / C. Mandò, P. Antonazzo, Tabano S, et al. // Reprod. Sci. - 2009. - Vol. 16, №9. - P. 819-26.
  2. Anton L., Brosnihan K.B. Systemic and uteroplacental renin-angiotensin system in normal and pre-eclamptic pregnancies // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. - 2008. - Vol. 2, №5. - P. 349-362.
  3. Association of angiotensin-converting enzyme insertion-deletion polymorphism with preeclampsia / B. Misković, J. Sertić, A. Stavljenić-Rukavina et al. // Coll. Antropol. - 2008. - Vol. 32, №2. - P. 339-43.
  4. Herse F. Dysregulation of the circulating and tissue-based renin-angiotensin system in preeclampsia / F. Herse, R. Dechend // Hypertension. - 2007. - Vol. 49. - P. 604-611.
  5. Irani R.A., Xia Y. The functional role of the renin-angiotensin system in pregnancy and preeclampsia // Placenta. - 2008. - Vol. 29, №9. - P. 763-771.
  6. Prediction of maternal predisposition to preeclampsia / P. Emonts , S. Seaksan , L. Seidel et al. // Hypertension in Pregnancy. - 2008. - Vol. 27, №3. - P. 237-245.
  7. Reduced plasma levels of angiotensin-(1-7) and renin activity in preeclamptic patients are associated with the angiotensin I-converting enzyme deletion/deletion genotype / E.P. Velloso, R. Vieira, A.C. Cabral et al. // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. - 2007. - Vol. 40. - P. 583-590.
  8. The association between preeclampsia and angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism / F. Gürdöl, E. Işbilen, H. Yilmaz et al.// Clin. Chim. Acta. - 2004. - Vol. 341, №1-2. - P. 127-131.
  9. The relationship between aldosterone to renin ratio and RI value of the uterine artery in the preeclamptic patient vs. normal pregnancy / E.H. Kim, J.H. Lim, Y.H. Kim et al. // Yonsei. Med. J. - 2008. - Vol. 49, №1. - P. 138-143.

Библиографическая ссылка

Радьков О.В., Калинкин М.Н., Заварин В.В. ФАКТОРЫ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ГЕСТОЗЕ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА // Фундаментальные исследования. – 2010. – № 9. – С. 105-110;
URL: http://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?id=13382 (дата обращения: 10.08.2020).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074