Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,087

ВЛИЯНИЕ ПРОПРАНОЛОЛА, АМИОДАРОНА И ВЕРАПАМИЛА НА НАРУШЕНИЯ СЕРДЕЧНОГО РИТМА ЦЕНТРАЛЬНОГО ГЕНЕЗА

А.Х. Каде, А.Ю. Туровая, П.А. Галенко-Ярошевский, А.В. Уваров, Е.А. Губарева, Е.И. Романова
Изучение центральных свойств у антиаритмиков II, III и IV классов — пропранолола, амиодарона и верапамила показало, что при в/в введении с последующей электростимуляцией симпатоактивирующего центра продолговатого мозга кошек наиболее значимый превентивный эффект проявлял амиодарон, а при химической стимуляции — пропранолол и верапамил. При локальном введении препаратов в симпатоактивирующий центр с последующей электростимуляцией самым выраженным действием обладал пропранолол, а при химической стимуляции — амиодарон. На основании анализа купирующих эффектов при в/в введении препаратов выявлено, что пропранолол и верапамил полностью устраняют вызванную электростимуляцией тахикардию. Аналогичный эффект пропранолола наблюдался и на фоне химической стимуляции. При локальном введении на фоне электростимуляции и химической стимуляции максимальное действие отмечено у амиодарона. Все исследуемые препараты повышали содержание тормозных нейроаминокислот (глицина и ГАМК), а верапамил интенсивно подавлял синтез возбуждающих нейроаминокислот (аспартата и глутамата).
пропранолол
амиодарон
верапамил
центральные тахиаритмии
симпатоактивирующий центр
нейроаминокислоты

В последние годы в клинической практике наблюдается тенденция к увеличению числа случаев нарушений сердечного ритма центрального генеза [3], что ставит перед исследователями задачу выбора адекватной патогенетической терапии этой патологии. Для ее решения необходимо выявление центральных симпатоингибирующих эффектов у антиаритмиков различных классов. Проведенные ранее исследования показали, что из представителей пяти групп противоаритмических средств по классификации Vaughan-Williams [8]: новокаинамида (IA), лидокаина (IB), пропранолола (II), амиодарона (III) и верапамила (IV), наиболее выраженным действием при нарушениях ритма центрального генеза обладают пропранолол, амиодарон и верапамил [1,4]. Вышеизложенное явилось причиной более детального и углубленного изучения их центральных противоаритмических эффектов.

Методика исследования

Центральную тахиаритмию у кошек моделировали путем локального раздражения симпатоактивирующих нейрональных групп вентролатерального отдела продолговатого мозга (ВЛПМ), расположенных справа на 4,0 мм ростральнее и 4,0 мм латеральнее средней линии на глубине 1,0-2,0 мм от вентральной поверхности [2]. В условиях данной модели использовали два вида стимуляции: электрическую (ЭС), менее специфическую, поскольку электрическое раздражение активирует не только тела нейронов, но и их отростки, локализованные в этой зоне, и более специфическую - химическую (ХС), воспроизводимую микроинъекциями L-глутамата, так как данная нейроаминокислота активирует только клеточные тела. Используя предложенную модель центральной тахиаритмии, были исследованы превентивный и купирующий эффекты препаратов при их внутривенном и локальном введении.

Внутривенно антиаритмики вводили в следующих дозах: пропранолол - 0,5 мг/кг, амиодарон - 10 мг/кг, верапамил - 0,25 мг/кг. Локальные микроиньекции препаратов осуществляли в область локализации нейрональных структур ВЛПМ, расположенных справа на 4,0 мм ростральнее и 4,0 мм латеральнее средней линии на глубине 1,0-2,0 мм от вентральной поверхности в дозах, составляющих 1‰ от вводимых внутривенно. В этих же дозах пропранолол, амиодарон и верапамил вводились локально при определении содержания нейроактивных аминокислот. Концентрацию нейроактивных аминокислот в гомогенате области ВЛПМ определяли спектрофлуометрически [5,6]. Статистическую обработку результатов исследований проводили с использованием t критерия Стьюдента.

Результаты исследования

Установлено, что ЭС симпатоактивирующих нейрональных групп ВЛПМ приводила к увеличению ЧСС на 20-25% относительно фоновых величин [4].

Превентивное (за 5 мин до стимуляции) в/в введение амиодарона нивелировало индуцированное последующей ЭС увеличение ЧСС на 94% относительно контрольных показателей. В аналогичных условиях опыта эффект пропранолола составлял 86%, а верапамила - 60% соответственно (рис. 1А). При в/в введении в условиях ХС наиболее выраженным центральным симпатоингибирующим действием обладали пропранолол и верапамил, урежая ЧСС на 91 и 91% соответственно. Амиодарон также оказывал значимый эффект, лимитируя нарастание ЧСС на 83% (рис. 1А).

Изучение превентивных хронотропных эффектов препаратов при их локальном введении в симпатоактивирующий центр ВЛПМ с его последующей ЭС показало, что пропранолол, верапамил, амиодарон лимитировали нарастание ЧСС на 91, 73, 71% соответственно (рис. 2А). В условиях ХС максимальная противоаритмическая активность выявлена у амиодарона и верапамила (86 и 78% соответственно), а минимальная - у пропранолола - 36% (рис. 2А). Низкая эффективность пропранолола в условиях ХС глутаматом (при значительной в условиях ЭС) может быть связана с особенностями его механизма действия. Согласно данным Okuda et al. [7], центральные эффекты пропранолола обусловлены его способностью ингибировать синтез эндогенного глутамата в симпатоактивирующих нейронах ВЛПМ, что может являться причиной его недостаточной активности при введении экзогенного глутамата.

p

Рис.1. Превентивные (А) и купирующие (Б) эффекты амиодарона (а), верапамила (в) и пропранолола (п) при их внутривенном введении в условиях электрической (ЭС) и химической (ХС) стимуляции симпатоактивирующего центра. Здесь и на рис.2 по оси ординат - уменьшение ЧСС под влиянием препаратов, % по отношению к контролю (p<0,05)

Исследование купирующих эффектов антиаритмиков при в/в введении на фоне ЭС показало, что максимальным действием (100% и более) на первой минуте после введения обладали пропранолол и верапамил (рис. 1Б). При ХС наиболее выраженный купирующий эффект на первой минуте после введения отмечался у пропранолола (100%). Противоаритмическое действие амиодарона и верапамила было несколько слабее (83 и 83% соответственно) (рис. 1Б).

При локальном введении антиаритмиков на фоне ЭС эффективность амиодарона составила 71%, пропранолола - 37%, верапамила - 32% (рис. 2Б). На фоне ХС наиболее значимое купирующее действие (88%) оказывал амиодарон. Далее по мере убывания активности следовали пропранолол (48%) и верапамил (29%) (рис. 2Б).

p

Рис.2. Превентивные (А) и купирующие (Б) эффекты амиодарона (а), верапамила (в) и пропранолола (п) при их локальном введении в условиях электрической (ЭС) и химической (ХС) стимуляции симпатоактивирующего центра

В большинстве случаев купирование синусовой тахикардии исследуемыми антиаритмиками было связано с их способностью вызывать брадикардию, при этом, несмотря на сохраняющуюся реакцию сердца на последующую стимуляцию, частота сердечных сокращений не достигала исходных величин.

Изучение влияния препаратов на содержание нейроактивных аминокислот в области ВЛПМ кошек показало, что пропранолол и амиодарон увеличивали содержание аспартата на 55% и 51% соответственно. При этом пропранолол практически не влиял на содержание глутамата, а амиодарон снижал его концентрацию на 37% по отношению к контрольным величинам. Верапамил снижал содержание возбуждающих аминокислот - аспартата и глутамата - на 45 и 50% соответственно (рис. 3А).

p

Рис. 3. Влияние амиодарона (а), верапамила (в) и пропранолола (п) на содержание активирующих (А) и тормозных (Б) нейроаминокислот в вентролатеральной области продолговатого мозга; к - контроль (p<0.05)

Все исследуемые антиаритмики усиливали выработку тормозных нейроаминокислот в области симпатоактивирующего центра ВЛПМ. Пропранолол больше влиял на ГАМК, повышая ее содержание на 107%, а амиодарон - на глицин, увеличивая его концентрацию на 188%. Верапамил значительно увеличивал содержание обеих тормозных аминокислот: ГАМК - на 150% и глицина - на 187% (рис. 3Б). При этом во всех случаях имело место смещение соотношения между возбуждающими и тормозными аминокислотами в сторону последних.

Выводы

Установлено, что пропранолол, амиодарон и верапамил обладают (в той или иной степени) способностью оказывать депримирующее влияние на центральные механизмы симпатической регуляции сердечного ритма, действуя на симпатоактивирующий центр и/или изменяя соотношение возбуждающих и тормозных аминокислот в области ВЛПМ. При этом более выраженное действие в отношении симпатоактивирующего центра выявлено у пропранолола и амиодарона, тогда как эффекты верапамила в большей степени связаны с подавлением выработки возбуждающих и увеличением содержания тормозных нейроаминокислот в области ВЛПМ. Различия в интенсивности действия препаратов при внутривенном и локальном введении могут быть обусловлены тем, что при внутривенном введении полностью сохраняются периферические эффекты препаратов, тогда как при локальном имеет место исключительно их влияние на симпатоактивирующие нейроны.

Список литературы

  1. Галенко-Ярошевский П.А., Шейх-Заде Ю.Р., Каде А. Х. и др. Сравнительная противоаритмическая активность некоторых антиаритмиков и нейротропных препаратов при аритмиях центрального и периферического генеза // Бюл. экспер. биол. - 2001. - Приложение 2. - С. 85-88.
  2. Каде А.Х., Туровая А.Ю., Галенко-Ярошевский П.А. Экспериментальное моделирование центральной тахиаритмии путем стимуляции симпатоактивирующих нейронов вентролатерального отдела продолговатого мозга у кошек // Бюл. экспер. биол. - 2001. - Приложение 2. - С. 153-157.
  3. Кушаковский М.С. Аритмии сердца (причины, механизмы, электрокардиографическая и электрофизиологическая диагностика, клиника и лечение): Руководство для врачей. - СПб., 1992.
  4. Туровая А.Ю., Каде А.Х., Галенко-Ярошевский П.А. и др. Влияние некоторых антиаритмиков на центральные механизмы симпатической регуляции сердечного ритма у кошек // Бюл. экспер. биол. - 2001. - Приложение 2. - С. 89-93.
  5. Туровая А.Ю., Галенко-Ярошевский П.А., Каде А.Х. и др. Состояние симпатико-адреналовой системы и соотношения нейроактивных аминокислот в продолговатом мозге крыс под влиянием неселективных В- адреноблокаторов // Бюл. экспер. биол. - 2005. - Т. 139, № 6. - С. 632-634.
  6. Туровая А.Ю., Уваров А.В., Кигурадзе М.И. и др. Влияние верапамила и амидарона на состояние симпатико-адреналовой системы и соотношение возбуждающих и тормозных аминокислот в продолговатом мозге крыс // Бюл. экспер. биол. - 2005. - Т.139, №5. - С. 525-527.
  7. Okuda N., Kohara K., Mikami H. et al. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 1999. - N26 (3). - P. 220-224.
  8. Vaughan-Williams E.M., Dennis P.D., Garnham C. // Cardiovasc. Res. - 1986. - Vol. 20. - P. 528-535.

Библиографическая ссылка

А.Х. Каде, А.Ю. Туровая, П.А. Галенко-Ярошевский, А.В. Уваров, Е.А. Губарева, Е.И. Романова ВЛИЯНИЕ ПРОПРАНОЛОЛА, АМИОДАРОНА И ВЕРАПАМИЛА НА НАРУШЕНИЯ СЕРДЕЧНОГО РИТМА ЦЕНТРАЛЬНОГО ГЕНЕЗА // Фундаментальные исследования. – 2010. – № 1. – С. 51-56;
URL: http://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?id=1612 (дата обращения: 28.02.2020).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074